Läkemedelsbehandling och kardiovaskulär risk – uppdatering 2021

Carl Turesson 2020-10-26

Sammanfattning
– Tillgängliga data talar inte för någon ökad risk för hjärtsvikt eller eller någon ökad totalmortalitet i samband med abataceptbehandling.
– Begränsade data från observationsstudier av patienter med RA som behandlats med abatacept indikerar att risken för kardiovaskulär sjukdom är likvärdig med den vid
behandling med TNF-hämmare, eller något lägre.

Bakgrund
Abatacept är ett humant fusionsprotein (CTLA4-Ig) som modifierar kostimulering vid antigenpresentation och därmed hämmar T-cellsaktivering. Abatacept (OrenciaÒ) är
registrerat 2007 (med ändrad indikation 2010) ”för behandling av måttlig till svår aktiv RA hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande läkemedel (DMARDs), inklusive metotrexat eller en TNF-alfa hämmare”, samt sedan 2017 för behandling av aktiv psoriasisartrit (PsA) hos vuxna patienter när svaret på tidigare DMARD-behandling inklusive MTX har varit otillräckligt och för vilka ytterligare systemisk behandling för psoriatiska hudskador inte krävs”. Abatacept är registrerat för såväl intravenös som subkutan behandling. En randomiserad, placebokontrollerad studie har visat att behandling med abatacept har effekt hos patienter med RA och inadekvat respons på TNF-hämmare (1). Preparatet rekommenderas av Svensk Reumatologisk Förening (SRF) i denna situation som ett alternativ till rituximab eller tocilizumab (utan inbördes rangordning). Det finns också dokumentation som stöder användning hos patienter med RA och otillräcklig
effekt av metotrexat (2). I samma studie har man också påvisat en effekt på röntgenologisk leddestruktion (3). Tillägg av abatacept eller tocilizumab till metotrexatbehandling är alternativ till TNF-hämmare i SRFs riktlinjer. SRF rekommenderar att abatacept (eller tocilizumab, utan inbördes rangordning, eller rituximab) används som första biologiska läkemedel hos patienter med absoluta eller relativa kontraindikationer för TNF-hämmare, framför allt patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA grad III-IV), demyeliniserande nervsjukdom eller överlappssyndrom med drag av SLE. Till skillnad från TNF-hämmare och rituximab anger FASS inte någon kontraindikation eller varning/försiktighet för abatacept vid hjärtsvikt. Studier av behandling med abatacept vid PsA har visat effekt på perifer ledsjukdom, men inte
någon säkerställd effekt på psoriasis (4, 5). I SRFs riktlinjer rekommenderas abatacept som ett alternativ för behandling av perifer ledsjukdom hos patienter med PsA som haft otillräcklig effekt av flera TNF-hämmare, eller en TNF-hämmare och en IL-17 hämmare eller tofacitinib.
Förutom RA och PsA är abatacept i nuläget registrerat för behandling av polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (då med intravenös behandling). Därutöver finns studier (6, 7) och begränsad klinisk erfarenhet av off-labelbehandling vid bland annat SLE.

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Det finns experimentella data och begränsade humandata som är förenliga med att abatacept skulle kunna ha en positiv effekt på blodtrycksreglering och insulinresitens (8-10). I en observationsstudie fann man likartade lipidprofiler i en grupp RA patienter som behandlades med abatacept eller rituximab jämfört med dem som behandlades med TNF-hämmare, medan de som behandlades med tocilizumab hade högre värden för totalkolesterol och triglycerider (11). Utöver ovanstående saknas det uppgifter från kliniska studier om effekten av abatacept på blodtryck, lipider och metabola förändringar som övervikt, insulinresistens och diabetes.

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Säkerhetsaspekter vid behandling med abatacept vid RA har utvärderats i ett flertal publikationer. I en systematisk översikt som innefattar uppgifter om hjärtsjukdom
inkluderades 5 randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade studier (12). Studierna omfattade 6 eller 12 månader och gällde patienter med etablerad RA (medelduration 10 år) och medel/högaktiv sjukdom med otillräcklig effekt av metotrexat eller andra icke-biologiska eller biologiska DMARDs. Sammanlagt ingick 2 944 patienter (1995 abataceptbehandlade under dubbelblind, 2 668 under både dubbelblind och öppen fas).
I denna sammanställning fann man inte någon ökad risk för insjuknande i hjärtsvikt (0.2 % för abatacept vs 0.5% för placebo) eller för total mortalitet (0.5 % för abatacept vs 0.7% för placebo) hos patienter som behandlats med abatacept. Det saknades data om andra kardiovaskulära utfallsmått.
I en senare sammanställning av patienter i kliniska prövningar av intravenös abataceptbehandling (n=3173 i dubbelblind fas, median uppföljning 11.7 månader) fann man
en total mortalitet på 0.5 per 100 person-år jämfört med 0.8/100 person-år i placebogruppen, och 0.6/100 person-år vid långtidsuppföljningen (n=4149, median  uppföljning 31.7 månader)
(13). I en motsvarande sammanställning av data om subkutan behandling med abatacept rapporterades mortalitet på samma nivå (14).
I en systematisk översikt av observationsstudier med jämförelser av kardiovaskulär risk hos patienter med RA fann man i metaanalys att risken för allvarliga kardiovaskulära händelser (major cardiovascular events, MACE), var högre hos patienter som behandlades med konventionella syntetiska DMARD preparat (conventional synthetic DMARDs, csDMARDs) jämfört med biologiska DMARDs, men det fanns inga signifikanta skillnader mellan abatacept och TNF-hämmare eller tocilizumab (15). I en senare publicerad, poolad analys baserad på de amerikanska försäkringsdatabaserna MediCare och MarketScan fann man dock en signifikant lägre risk för kardiovaskulära händelser under behandling med abatacept jämfört med TNF-hämmare (hazard ratio (HR) 0.79; 95 % konfidensintervall (KI) 0.67-0.92)(16). Analyserna stratifierades för tidigare kardiovaskulär sjukdom, och patienterna matchades för ett ”propensity score” baserat på ett stort antal variabler, innefattande demografi, komorbiditeter, sjukvårdskonsumtion och annan medicinering. Man hade dock inte möjlighet att justera eller stratifiera för sjukdomsaktivitet.
Subgruppsanalyser av patienter med tidigare kardiovaskulär sjukdom (16) eller känd diabetesdiagnos (17) visade också en lägre kardiovaskulär risk för abataceptbehandlade RA patienter jämfört med dem som fått behandling med TNF-hämmare. En annan stor amerikansk observationsstudie (FORWARD) visade lägre risk för kardiovaskulära händelser jämfört med patienter som enbart behandlats med csDMARDs under behandling med TNF-hämmare (HR 0.82; 95% KI 0.72-0.94) såväl som under
behandling med abatacept (HR 0.50; 95% KI 0.30-0.83) (18). Dessa analyser justerades för ålder, kön, sjukdomsduration, socioekonomiskt status, kardiovaskulära riskfaktorer, komorbiditeter, HAQ, BMI och annan aktuell och tidigare behandling).
Det saknas observationsstudier som specifikt utvärderat risken för kardiovaskulär morbiditet
och mortalitet hos patienter som behandlats med abatacept vid PsA.

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation

De begränsade data från studierna av SLE (se ovan) indikerar inte någon specifikt ökad kardiovaskulär risk eller ogynnsam effekt på kardiovaskulära riskfaktorer i dessa
patientpopulationer. I övrigt saknas data.

Elisabet Svenungsson 2020-10-25

Sammanfattning

• AM är varken indikerat eller kontraindikerat vid kardiovaskulär sjukdom
• Avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer har många studier rapporterat
  gynnsamma effekter på blodfetter av AM. Det verkar gälla alla lipoproteinfraktioner.
  Den gynnsamma effekten på blodfetter vid SLE omfattar även patienter som
  behandlas med steroider.
• Avseende sammantagen effekt på kardiovaskulär risk har flera studier rapporterat
  minskad mortalitet hos SLE patienter som behandlas med AM. I några av dessa har
  man försökt korrigera för att AM ofta ges till patienter med lindrigare sjukdom
• Flera studier, men inte alla, har rapporterat minskad trombosrisk hos SLE patienter
  som behandlas med AM. Det går inte att uttala sig om detta gäller både arteriell och
  venös trombos.
• Det finns stöd för att behandla SLE patienter med AM för att minska den
  kardiovaskulära risken. Det går inte att dra några säkra slutsatser för andra diagnoser
• I första hand bör man använda HCQ, som har mindre biverkningar än CQ.

Bakgrund
Antimalariamedicinerna (AM) klorokinfosfat (CQ) och hydroxyklorokin (HCQ) är läkemedel som ursprungligen tagits fram för behandling av malaria. Dessa preparat har dessutom, åtminstone sedan 1950-talet, använts som behandling vid reumatiska sjukdomar fr.a. vid reumatoid artrit (RA) och systemisk lupus erythematosus (SLE). För närvarande har HCQ indikationerna: RA, SLE, samt polymorft ljusutslag. CQ har dessutom indikationen behandling och profylax vid malaria.

Båda preparaten tas peroralt och ca 75 % av den tagna dosen absorberas. Preparaten har lång halveringstid och ackumuleras fr.a. i melaninrik vävnad som hud och retina, men även i muskler. Antimalariapreparaten är lipofila och passerar lätt genom membraner. De ansamlas i intracellulära lysosomer där bl.a. peptider bryts ner för att senare presenteras för T-celler. Antimalariapreparaten höjer pH i lysosomerna, vilket bl.a. orsakar en hämning av sura
proteaser så att de blir mindre effektiva när de bryter ner proteiner.

Antimalariapreparat kan vidare hämma Toll like receptorer (TLR) 9, 8, 7 och 3 som också är lokaliserade till lysosomerna. En hämning av TLR leder till minskad  inflammation. En annan effekt av antimalariapreparaten är hämning av produktionen av proinflammatoriska cytokiner som TNF-a, IL-1 och IL-6. En mekanism som kan bidra till detta är hämning av NADPH oxidas, som är viktigt för proinflammatorisk signalering, i bl.a. monocyter och makrofager. Ytterligare en möjlig mekanism bakom AM antitrombotiska effekter har föreslagits av Rand et al. som visat att HCQ kan förhindra komplex av fosfolipidantikroppar och b2glykoprotein-1 att binda till fosfolipidytor(1).

Biverkningarna av AM är oftast lindriga. Vanligast är biverkningar från mag-tarmkanalen. Hudbiverkningar med utslag och pigmenteringar förekommer också. Ovanligare är synpåverkan som kan vara av två typer, dels en tidig övergående biverkan med fokuseringssvårigheter, dels en sen, mycket ovanlig, men fruktad biverkan som uppkommer pga. inlagring av preparaten i retina och skador till följd av detta. Ögonundersökning ska därför göras i samband med behandlingsstart och årligen efter 5 års behandling. En annan ovanlig biverkan, som uppmärksammats mer de senaste åren, är påverkan på myokardiet. Långvarig användning av AM kan i mycket sällsynta fall leda till inlagring i cardiomyocyterna och orsaka arytmier (detekteras ofta som förlängd QT tid och i allvarliga fall som Torzade de pointes) eller cardiomyopati. En meta-analys av 47 fall samt 8 fall från Toronto publicerades nyligen(3, 4). HCQ är något mindre effektivt än CQ vid behandling av reumatiska sjukdomar, men HCQ har
mindre biverkningar än CQ (5).

HCQ har på senare år fått en utbredd användning vid RA ofta i kombination med andra ”disease modifying anti-rheumatic drugs” (DMARD) som sulfasalazin och metotrexat, s.k. trippelbehandling. Vid SLE har preparaten länge använts vid fr.a. hud och led engagemang, men på senare år har AM fått en betydligt större användning och de rekommenderas nu till alla SLE patienter som ”allmän sjukdomsdämpare”. Nivån av HCQ har på senare år diskuterats både avseende effekt och biverkningar. På Uppsala Akademiska sjukhus kan man nu beställa koncentrationsbestämningar via denna blankett: https://www.akademiska.se/contentassets/252890d3a9634ae5832b0b83c3638e54/remiss_kkf_64692.pdf

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom
Ett antal studier har rapporterat att AM preparaten har en skyddande effekt mot kardiovaskulär sjukdom Denna effekt är främst studerad vid SLE, men det finns även några studier vid RA. Flera studier har rapporterat ökad överlevnad hos SLE patienter som tar AM preparat. Dessutom har ett stort antal studier undersökt AM preparatens effekter på lipider, och några på trombosbenägenhet och aterosklerosutveckling. Utmärkta sammanställning av dessa effekter har publicerats av Ruiz-Irastorza och Lee S-J(2, 6). Därutöver har flera rapporter om gynnsamma effekter på blodsocker och insulinresistens rapporterats samt några rapporter om sänkt blodtryck.

Lipider
Ett flertal studier har analyserat AM effekt på lipider hos SLE patienter, sammanställda av Ruis-Irastorza(2). I flertalet studier sågs en signifikant, men oftast måttlig sänkning av lipidnivåerna hos patienter som stod på AM behandling. Tre studier undersökte speciellt effekten av AM på steroidbehandlade patienter och alla fann en signifikant reduktion av blodfetterna. Rempenault et al (7) sammanställde en meta-analys av 16 studier som utvärderade effekten av hydroxyklorokin vid RA. Gynnsamma effekter har noterats på alla lipoproteinfraktionerna, dvs. sänkningar sågs för totalkolesterol, low density lipoproteins (LDL) och triglycerider (TG) medan high density lipoproteins (HDL) kolesterolvärdena höjdes under behandling med AM. Tabell 1 sammanfattar de viktigaste av studierna på AM och lipider.

Blodtryck
En stor studie på RA patienter (N= 21 216) som påbörjade DMARD behandling visades att de som fick HCQ sänkte både sitt systoliska och diastoliska blodtryck(23).
Metabolt syndrom och insulinresistens Cung et al undersökte riskfaktorer för metabolt syndrom vid SLE. I denna studie ingick 30 patienter med SLE och metabolt syndrom samt 72 patienter med SLE utan metabolt syndrom. HCQ användningen skilde sig inte mellan grupperna(24). Penn et al rapporterade att faste glukos var lägre hos SLE patienter (48 % av 149) och RA patienter (18 % av 177) som behandlades med HCQ. SLE patienterna som behandlades med HCQ var dessutom mindre insulinresistenta än övriga SLE patienter(25). I en kinesisk tvärsnittsstudie av SLE patienter var HCQ behandling betydligt ovanligare hos patienter som diagnosticerades med metabolt
syndrom (26). I en meta-analys rapporterade Rempenault et al (7) minskad frekvens av diabetes hos RA patienter som behandlades med HCQ.

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Mortalitet
AMs effekt på överlevnad vid SLE har studerats i flera studier och visat en ökad överlevnad hos SLE patienter som behandlats med AM(26-30). I några av studierna har man försökt kompensera med ett s.k. ”propensity score” för det faktum att patienter som behandlats med 11 AM ofta har en lindrigare sjukdom. AM behandling kvarstod dock efter denna korrigering som en skyddande faktor mot mortalitet.

Trombosbenägenhet och kardiovaskulära event

Vid SLE har ett flera studier utvärderat AM behandlings påverkan på risken att insjukna i trombos. Även dessa studier har också sammanställts av Ruis Irastorza och Lee S-J(2, 6). Man har oftast analyserat den kombinerade effekten på risken att insjukna med någon trombos, dvs. antingen venös eller arteriell. Resultaten är något spretiga vilket kan bero på att definitionerna på outcome/trombos skiljer sig liksom vilken behandling som utvärderas (”treated ever” vs ”treated prior to event ”etc.). I fyra studier, som alla studerade effekten av AM behandling innan det kardiovaskulära eventet, sågs en skyddande effekt av AM behandling. Det är emellertid inte möjligt att säga om effekten gäller för både arteriella och venösa tromboser. I en retrospektiv studie utvärderade Sharma et al 1266 incidenta RA patienter, varav 547 hade behandlats med HCQ. Under 13 års observation var risken att insjukna i arteriella event ca 70% lägre hos de som behandlats med HCQ (31).

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom eller i normalbefolkningen

Två äldre studier har visat att HCQ minskar risken för djup ventrombos/lungemboli post operativt i normalbefolkningen(32, 33). Wasko et al genomförde en randomiserad dubbel blind studie av vuxna icke diabetiker (HCQ gruppen N=17, kontrollgruppen N=15) som hade minst en risk faktor för insulin resistens. Resultaten visade att både funktionen hos betacellerna och insulinkänsligheten förbättrades hos gruppen som behandlades med HCQ(34).

Tabell 2. Studier på antimalariapreparat och trombosbenägenhet

Carl Turesson 2020-10-26

Sammanfattning
– På kort sikt förefaller det inte finnas någon ökad risk för kardiovaskulär sjukdom vid behandling med apremilast. Begränsade data från långtidsuppföljning av patienter
med psoriasis indikerar inte någon ökad risk för kardiovaskulära händelser under apremilastbehandling.
– Apremilast förefaller inte på kort sikt ge någon ökad risk för hypertoni eller hyperkolesterolemi. Tillgängliga data är begränsade och långtidsuppföljning av
påverkan på kardiovaskulära riskfaktorer saknas.

Bakgrund
Apremilast (en fosfodiesteras 4 hämmare) är registrerad ”ensamt eller i kombination med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs)” ”för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna patienter som har visat otillräckligt svar eller som har varit intoleranta mot tidigare DMARD-behandling”. Därutöver är preparatet registrerat för behandling av psoriasis.

Apremilast har i fyra randomiserade, placebokontrollerade studier visats ha en måttlig effekt vid psoriasisartrit, såväl hos patienter med som utan tidigare behandling med TNF-hämmare (1-4). Direkta jämförelser saknas, men vid indirekt jämförelse av olika studier är andelen med klinisk respons mindre än vid behandling med TNF-hämmare. Studier av påverkan på progress av röntgenförändringar saknas. I Svensk Reumatologisk Förenings riktlinjer förbehandling av psoriasisartrit rekommenderas att behandling med apremilast övervägs i andra hand hos patienter med väldefinierad sjukdomoch hög inflammatorisk aktivitet som ett alternativ för behandling av perifer ledsjukdom hos patienter med PsA som haft otillräcklig effekt av flera TNF-hämmare, eller en TNF-hämmare och en IL-17 hämmare eller tofacitinib.

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Publikationerna från de kliniska prövningarna innefattar uppföljning fram till 1 år efter behandlingsstart. I en av studierna rapporterades förekomst av hypertoni som en totalt sett vanlig händelse (> 5 % i någon behandlingsgrupp), men utan skillnad mellan patienter som behandlades med apremilast (2.5-3.1 % fram till 24 veckor, 4.3-5.6 % fram till 52 veckor) eller placebo (4.4 % fram till 24 veckor)(2). Övriga studier innehåller inte uppgifter om påverkan på blodtryck. Det saknas uppgifter om effekter på lipider, glukostolerans och fetma.

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Det saknas uppgifter om allvarliga kardiovaskulära händelser i publikationerna från de kliniska prövningarna. Generellt är antalet allvarliga händelser lågt och mortaliteten låg i dessa studier. Långtidsdata från observationsstudier saknas. En nyligen publicerad systematisk översikt av studier av farmakoterapi mot psoriasisartrit identifierade inte några säkerhetssignaler som indikerade ökad kardiovaskulär risk vid behandling med apremilast (5).

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation

Apremilast har utvärderats för behandling av psoriasis i två randomiserade,
placebokontrollerade studier (6, 7). I en av dessa rapporterades 2 hjärtinfarkter vid
uppföljning upp till 1 år (incidens 0.4/100 person-år)(6). Incidensen under den
placebokontrollerade perioden (fram till 16 veckor efter behandlingsstart) var 0.2/100 personår
bland apremilastbehandlade jämfört med 0 i placebogruppen. I samma studie var förhöjt
total-kolesterol vanligare i placebogruppen (7.9 vs 1.3/100 person-år). Vid
långtidsuppföljning, innefattande patienter som följts i 3 år, var incidensen av större
kardiovaskulära händelser 0.5/100 person-år (8).

Eva Renberg 2016-10-05. Uppdaterad av Helena Tydén 2020-10-12

Sammanfattning

– Azatioprin är varken indikerat eller kontraindikerat vid kardiovaskulär sjukdom – Avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer finns studier där azatioprin framstår
som riskfaktor för hjärtkärlsjukdom, vilket i väntan på mer data snarare får tolkas som uttryck för svårare eller otillräckligt kontrollerad sjukdom.
– Avseende sammantagen effekt på kardiovaskulär risk talar erfarenhet hittills för att den antiinflammatoriska effekten av azatioprin motverkar ateroskleros och
kardiovaskulär sjuklighet.

Bakgrund

Azatioprin har använts i många år inom transplantationsmedicin för att förhindra organavstötning och vid inflammatorisk reumatisk sjukdom samt inflammatorisk tarmsjukdom.
Det finns god erfarenhet av immundämpande effekt vid inflammatorisk reumatisk sjukdom med förhållandevis låg toxicitet. Ett observandum är risk för svår  benmärgsdepression vid låg enzymaktivitet av TPMT. Azatioprin metaboliseras i levern och bryts ned till 6-merkaptopurin (6-MP) och två nitroimidazolderivat. 6-MP metaboliseras sedan till 6-thioinosinsyra som omvandlas till 6-thioguaninnukleotider (6-TGN). 6-thioinosinsyra och 6-TG är de aktiva metaboliterna av azatioprin och antas ge preparatet dess immunsuppressiva och cytotoxiska effekt.

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

I en nyligen genomförd prospektiv observationsstudie, följde man SLE patienter med sjukdomsaktivitet som påbörjade ny behandling mot SLE skov under 12 veckor för att se om behandlingen påverkade prediktorer för aterosklersoutveckling. Patienterna minskade SELENA-SLEDAI score, men man såg ingen förbättring av HDL funktion hos de patienter som behandlades med azatioprin(1).

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

I en retrospektiv case-control studie jämfördes 53 SLE-patienter med kranskärlssjukdom med 96 hjärtfriska SLE patienter. Det förelåg högre exposition för azatioprin i gruppen med hjärtsjukdom(2). I en annan studie av SLE-patienter framstod azatioprin som gränssignifikant riskfaktor för perifer kärlskada(3). Man har även funnit överrepresentation av kardiovaskulära händelser hos SLE-patienter exponerade för azatioprin i en stor tvärsnittsstuie med 3380 SLE patienter och 269 karidovaskulära händelser(4). I alla dessa tre studier kan dock associationen mellan allvarlig SLE sjukdom (glomerulonefrit, neurologiskt engagemang, vaskulit) och azatioprinbehandling, delvis förklara associationen mellan exposition för azatioprin och kardiovaskulär sjukdom. I en prospektiv kohortstudie, där man mätte intima media tjocklek i carotiderna hos SLE patienter, fann man en association mellan subklinisk ateroskleros och azatioprin behandling i univariat, men inte multivariat analys. Glomerulonefrit vid baseline predikterade för subklinisk ateroskleros vid carotisundersökning och azatioprinbehandling förekommer i stor utsträckning vid remissionsbevarande behandling av glomerulonefrit. Associationen kan således ha hängt samman med patienternas njurengagemang, snarare än azatioprinbehandling(5).

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulationen

I en grupp kvinnor med ulcerös kolit såg de som behandlades med kombination av aminosalicylat och azatioprin ut att vara bättre skyddade mot ateroskleros och kardiovaskulära händelser än de behandlade enbart med aminosalicylat(6). En studie av en grupp individer med inflammatorisk tarmsjukdom talade för ökad kärlstelhet
av inflammation och att denna motverkades av immundämpande behandling som azatioprin(7). I en djurmodell har 6-Merkaptopurin, den aktiva metaboliten i azatioprine hämmat aterosklerosutveckling, genom påverkan på monocyter och makrofager(8).

Aleksandra Antovic 2020-11-28

Sammanfattning

– Mycket få eller inga studier finns publicerade avseende Belimumab och
kardiovaskulär risk hos människa
– Studier på djurmodell kan indikera en viss minskad skadlig effekt av hjärtinfarkt

Bakgrund

Belimumab (Benlysta®) är en human IgG1λ monoklonal antikropp specifik för lösligt humant BLyS-protein (B Lymphocyte Stimulator, även benämnt BAFF och TNFSF13B). Belimumab blockerar bindningen av lösligt BLyS, en B-cellsöverlevnadsfaktor, till dess receptorer på Bceller. Belimumab binder inte B-celler direkt utan genom att binda BLyS hämmar överlevnaden av B-celler, inklusive autoreaktiva B-celler, och minskar differentieringen av B-celler till immunglobulinproducerande plasmaceller.
Indikation för behandling med belimumab är aktiv, autoantikroppspositiv Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) hos vuxna patienter med hög grad av sjukdomsaktivitet (t.ex. positivt anti-dsDNA och lågt komplement) trots standardterapi. Effekten av belimumab utvärderades i 2 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade
studier av 1 684 patienter aktiv SLE-sjukdom definierad som en SELENA SLEDAI-poäng (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) på ≥6 och positiva testresultat för anti-nukleär antikropp (ANA) (ANA-titer ≥1:80 och/eller ett positivt antidsDNA [≥30 enheter/ml]) vid screening (1,2). Patienterna stod på en stabil SLEbehandlingsregim bestående av (enbart eller i kombination): kortikosteroider,
antimalariamedel, NSAID-preparat eller andra immunosuppressiva medel. Patienter som hade svår aktiv lupus nefrit och patienter som hade svår aktiv lupus i centrala nervsystemet (CNS) exkluderades. I båda studierna utvärderades SLE Responder Index – SRI (förbättring av SLEsjukdomsaktiviteten utan försämring i något organsystem eller av patientens totala tillstånd) vid 52 veckor. Signifikant förbättring i SRI påvisades jämfört med standard behandling (placebo) (1,2).
Belimumab administreras som intravenös infusion. Den rekommenderade dosregimen är 10 mg/kg dag 0, 14 och 28 samt med 4-veckorsintervall därefter. Avbrytande av behandlingen ska övervägas om det inte förekommer någon förbättring av sjukdomen efter 6 månaders behandling. I kliniska studier drabbades cirka 0,9 % av patienterna av allvarliga infusions- och överkänslighetsreaktioner, bland annat anafylaktisk reaktion, bradykardi, hypotoni, angioödem och dyspné. Patienter har rapporterats utveckla symtom på akut överkänslighet flera timmar efter det att infusionen har administrerats. Effekt och säkerhet för belimumab hos äldre har inte fastställts. Uppgifter om patienter >65 år är begränsade till <1,6 % av den studerade populationen. Därför rekommenderas inte användning av belimumab till äldre patienter, såvida inte fördelarna förväntas uppväga riskerna. Inga data finns tillgängliga om säkerheten och effekten av Benlysta hos barn och ungdomar (yngre än 18 år). Belimumab har studerats hos ett begränsat antal SLE-patienter med nedsatt njurfunktion. Baserat på tillgänglig information behövs ingen dosjustering till patienter med lindrigt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. Belimumab kan öka den potentiella risken för att utveckla infektioner, inklusive opportunistiska infektioner. Patienter som erhåller någon behandling för kronisk infektion ska inte påbörja terapi med belimumab. Risken med användning av belimumab till patienter med aktiv eller latent tuberkulos är inte känd. Belimumab, kan öka risken för malignitet.

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Studier saknas. I djurmodel behandling med anti-CD20 eller anti-BAFF antikropp, minskar
infarkt-storlek och förbättrar hjärt- ”remodeling” (3). Man kan spekulera att patienter som
behandlas med rituximab eller belimumab kan också ha protektiv effekt av dessa
behandlingar vid hjärtinfarkt.

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Studier saknas.

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation

Ej relevant

Dan Henrohn
Uppdaterad av Marie Holmqvist 2020-11-18

Sammanfattning
– Anakinra är varken indikerat eller kontraindicerat vid kardiovaskulär sjukdom
– Det finns inga studier som studerat anakinras effekt på kardiovaskulära riskfaktorer
vid inflammatorisk reumatisk sjukdom.
– Det finns visst stöd för att anakinra kan förbättra endotelfunktion och
vänsterkammarfunktion hos patienter med RA.
– Det saknas studier som studerat anakinras effekt på sammantagen kardiovaskulär risk
vid inflammatorisk reumatisk sjukdom.

Bakgrund

Anakinra (Kineret) är indicerad i kombination med metotrexat för behandling av symtom hos vuxna med reumatoid artrit (RA) som svarar otillräckligt på behandling med enbart metotrexat, vid kryopyrinassocierade periodiska syndrom och vid systemisk juvenil idiopatisk artrit. Det används även off-label mot flertalet febersjukdomar (1).
Anakinra neutraliserar den biologiska aktiviteten hos interleukin-1α (IL-1α) och interleukin-1β (IL-1β) genom att kompetitivt hämma deras bindning till interleukin-1-receptorer av typ I (IL-1RI). Interleukin-1 (IL-1) är en essentiell proinflammatorisk cytokin som medierar många cellulära responser, inklusive de som har betydelse vid synovial inflammation. Patienter med RA har IL-1 i plasma och synovialvätska och ett samband mellan IL-1-halten i plasma och sjukdomens aktivitet finns beskrivet. Anakinra hämmar de reaktioner som IL-1 givit upphov till in vitro, inklusive induktionen av synovialcellernas, fibroblasternas och kondrocyternas produktion av kväveoxid och prostaglandin E2 och/eller kollagenas [1]. Anakinras kliniska effekt och säkerhet vid behandling mot RA hos vuxna har sammanfattats i en översiktartikel från 2009 som omfattar fem randomiserade, placebo-kontrollerade kliniska prövningar med totalt 2846 patienter, varav 2065 randomiserats till anakinra-behandling (2). Poolade data som redovisas i denna systematiska översikt visar på signifikant förbättring i antalet patienter som uppnår ACR 20 (38% anakinra vs 23% placebo), ACR 50 (18% anakinra vs 7% placebo), ACR70 (7% anakinra vs 2% placebo) vid behandling med anakinra 50-150 mg dagligen jämfört med placebo efter 24 veckors behandling.  Signifikant skillnad till fördel för anakinra jämfört med placebo påvisades även i HAQ, VAS smärta, Larsen röntgen poäng, och SR. Även säkerhetsdata har varit betryggande; ingen statistisk skillnad mellan anakinra-behandlade och placebo-behandlade patienter har påvisas vad gäller antalet patienter som behövt tas ur studierna i förtid (withdrawals), mortalitet, adverse events eller infektioner (där dock en procentuell ökning av samtliga infektion noterades vid anakinra-behandling jfrt placebo, 1,8% vs 0.6%). Däremot så förelåg det en skillnad i lokala injektionsreaktioner mellan de två grupperna, med en signifikant ökad förekomst av injektionsreaktioner hos de anakinra-behandlade (71%) jämfört med placebo-behandlade (28%). Sammanfattningsvis skriver författarna till denna systematiska översikt, att anakinra är ett relativt säkert biologiskt läkemedel med måttlig klinisk effekt vid RA, men att fler studier behövs för att utvärdera säkerhet och effekt speciellt i jämförelse med andra  terapier och att säkerhetsdata efter långtidsbehandling med anakinra behöver utvärderas. Något utanför denna sammanställnings syfte kan även nämnas att en randomiserad prövning där kombinationsbehandling anakinra+ metotrexat jämfördes med monoterapi metotrexat hos patienter som nyligen insjuknat i RA har presenterats. Den visade ingen fördel av kombinationsbehandling med anakinra hos patienter med aktiv nydebuterad sjukdom (3).

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Det saknas i dagsläget studier av anakinras effekt på traditionella kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom. I en dubbelblindad, crossover-studie med placebokontroller, studerades anakinras effekt på nitroxidativ stress, endotelfunktion och vänsterkammarfunktion vid baseline och tre timmar efter behandling hos tidigare hjärtfriska patienter med RA (4). I studien noterades att anakinra efter tre timmar reducerade den nitrooxidativa stressen, samt att IL-6 och endotelin-1 (ET-1) nivåerna sjönk mer än hos patienterna som erhållit placebo. Förändringen i biomarkörer var associerade med parallell förbättring i såväl endotelfunktion som vänsterkammarfunktion. Patienterna med RA erbjöds sedan att icke-randomiserat fortsätta med anakinra (150 mg subkutant dagligen) i 30 dagar, och jämfördes med en annan grupp av RA patienter (med jämförbar ålder, könsfördelning och DAS-värde) som erbjöds att öka sin dagliga dos av prednisolon med 5 mg. Studien visade att
patienterna som behandlades med anakinra efter 30 dagars behandling hade en större förbättring i de uppmätta biomarkörerna (IL-6, CRP, ET-1), endotelfunktion och västerkammarfunktion jämfört med patienterna som ökade sin prednisolon-dos. I samma underliggande population gick man sedan vidare och studerade myokarddeformering, ett mått på hjärtats kontraktionsförmåga, jämfört med normalbefolkningen, och noterade att denna var försämrad hos patienterna med RA vid baseline, trots bevarad ejektionsfraktion och utan tecken till hjärtsvikt (5). Hälften av patienterna med RA fick därefter trettio dagars behandling med anakinra och hälften fick öka sin prednisolondos med 5 mg dagligen, något som
resulterade i förbättrad kontraktilitet i hos de patienter som erhållit anakinra. Samma grupp
har därtill utvärderat ovanstående funktionsmått efter anakinra hos patienter med RA och
känd koronarsjukdom jfrt patienter med RA utan koronarsjukdom (6). I denna dubbelblindade,
crossover-, singeldos-studie randomiserades 80 patienter med RA (varav 60 stycken
med känd kranskärlssjukdom och 20 st utan kranskärlssjukdom) till behandling (singeldos)
med anakinra eller placebo. Vid baseline och 3 timmar efter behandling studerades
flödesmedierad dilatationsförmåga, koronarflödesreserv, ejektionsfraktion, arteriell
compliance och resistens, samt vänsterkammarfunktion. Behandling med placebo gav inga
förändringar i någon av de studerade variablerna. Efter behandling med anakinra noterades en
signifikant skillnad i respons avseende ovan nämnda variabler, där patienterna med RA och
känd kranskärlssjukdom svarade signifikant bättre på behandlingen än patienterna med RA
utan kranskärlssjukdom.

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

En observationsstudie av IL-1 blockad och dess effekt på kardiovaskulära utfall vid RA har
publicerats (7). Punktestimatet antydde en viss skyddande effekt, men antalet events var lågt
(4 bland de exponerade), precisionen följaktligen låg och fynden icke-signifikanta.
Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan
sjukdom och i normalpopulation.

Intresset för att studera IL-1 antagonism i kardiovaskulära sammanhang har sin bakgrund i de
data som finns beträffande IL-1. Förhöjda halter av IL-1 leder till sekretion av kemokiner och
andra cytokiner (ex IL-6), ökad uttryck av adhesionsmolekyler, aktivering av endotel- och
glattmuskelcells-proliferation, makrofagaktivering och ökad vaskulär permeabilitet- en rad
biologiska händelser som man idag vet gynnar arteriosklerosutveckling och
plaquedestabilisering (8). Betydelsen av IL-1 för uppkomsten av hjärtsvikt har
uppmärksammats då IL-1 verkar gynna progressionen av hjärtsvikt, något som tillskrivs IL-1s
negativa inotropa effekt och negativa påverkan på remodellering (9).

Det framträder alltmer data som visar att balansen mellan IL-1 agonister och antagonister
spelar en viktig roll vid en rad kardiovaskulära tillstånd och cirkulerande halter av IL-1 är
associerat med förekomst av traditionella kardiovaskulära riskfaktorer som diabetes mellitus
(DM), hypertension, rökning och dyslipidemi (8,10). Effekten av anakinra på glukoskontroll
hos patienter med DM typ 2 har studerats i en kontrollerad dubbelblindad randomiserad
klinisk prövning där man fann att anakinra signifikant förbättrade patienternas sockervärden
och beta-cellernas sekretoriska förmåga, samt sänkte halterna av IL-6 och CRP, markörer för
systemisk inflammation (11).

I en liten randomiserad dubbelblind, placebo-kontrollerad studie på tio patienter med SThöjningsinfarkt
har man påvisat att anakinra-administrering i dosen 100 mg/dag i 14 dagar
hade gynnsam effekt på remodelleringen efter hjärtinfarkt i jämförelse med placebo 10-14
veckor efter infarkten (12). Samma forskargrupp följde dock upp dessa fynd med data baserat
på en större kohort (n=30) och den tidigare påvisade positiva effekten på
vänsterkammarfunktionen kunde inte upprepas (13). När författarna poolade data från dessa
två studier visades sammantaget en viss minskad risk för utveckling av hjärtsvikt som följd av
hjärtinfarkten i gruppen som fick behandling med anakinra jämfört med placebo efter ca 28
månader. Man kunde dock inte se någon effekt på det kombinerade utfallsmåttet som
inkluderade död, reinfarkt, instabil angina eller stroke (14). Ytterligare kliniska data på
anakinra vid icke-ST-höjningsinfarkt kommer från en randomiserad, dubbelblindad,
multicenter fas-II studie som jämfört 14 dagars behandling med anakinra med placebo (15).
Denna studie visade att behandling med anakinra signifikant sänkte CRP och IL-6 nivåerna i
blod upp till 14 dagar efter behandling inletts. Hur detta översätts till risk för faktiska
kardiovaskulära händelser är okänt.
Det finns även kliniska data från patienter med redan manifest diagnostiserad hjärtsvikt med
bevarad ejektionsfraktion och förhöjt CRP (16). Totalt 12 patienter inkluderades till den
randomiserade, dubbel-blinda och placebokontrollerade studien, i vilken patienterna erhöll 14
dagars behandling med anakinra (100 mg dagligen) och 14 dagar med placebo. Jämfört med
placebo resulterade behandling med anakinra i reduktion av CRP nivåer och förbättrat resultat
avseende aerob ansträngningskapacitet. En uppföljningsstudie med högre power har initierats
och patientinklusionen avslutats men än har inga data presenterats (17). När det gäller
manifest hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion noterades i en dubbel-blindad, randomiserad
studie där 60 patienter med ejektionsfraktion <50% randomiserades till behandling med
anakinra i 14 dagar, 12 veckor eller placebo. Ingen skillnad i aerob ansträngningskapacitet
noterades efter 14 dagar med anakinra jämfört med placebo, men väl efter 12 veckor med
aktiv behandling (18).

Något utanför syftet med denna text kan även nämnas att en viktig studie av en annan IL-1-
hämmare, canakinumab, publicerats nyligen (19). Där noterades signifikant lägre incidens av
icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke och hjärtkärldöd hos patienter som behandlades
med 150 mg canakinumab än hos de som erhöll placebo, 3.86 vs 4.50 händelser per 100
personår, en effekt författarna tillskriver preparatets inflammationsdämpande effekt.
Anakinra har visats förbättra prognosen efter akut stroke. I en randomiserad dubbel-blindad
placebo kontrollerad fas-II-studie inkluderande patienter som insjuknat i akut stroke, kunde
man visa att de patienter med kortikal infarkt som fick anakinra inom 6 timmar efter det akuta

insjuknandet hade bättre kliniskt utfall efter 3 månader jämfört med placebo (20). Vidare i
samma studie såg man att patienter som fick anakinra hade lägre nivåer av vita blodkroppar
(neutrofila, och total LPK), CRP och IL-6 jämfört med placebogruppen, markörer som när de
är förhöjda är kända prediktorer för dåligt utfall vid stroke.

Helena Forsblad d’Elia 2020-10-27

Sammanfattning

• Behandling med tocilizumab eller sarilumab vid RA ökar serum nivåer av lipider.
• Behandling med tocilizumab eller sarilumab minskar systemisk inflammation.
• Behandling med tocilizumab eller sarilumab vid RA har inte varit associerat med signifikant fler kardiovaskulära events jämfört med kontroller i randomiserade
kontrollerade prövningar vid RA.
• Studier talar för liknande risk för kardiovaskulära events vid behandling med tozilizumab som vid behandling med andra bDMARDs vid RA.
• Tocilizumabs eller sarilumabs påverkan på risk för kardiovaskulär sjukdom är inte klarlagd vid långtids behandling.

Bakgrund

Det finns numer två registrerade IL-6-hämmare att tillgå. Tocilizumab (RoActemra®) är registrerat för behandling av reumatoid artrit (RA), systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA), polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA), kimerisk antigenreceptor (CAR) T-cellsinducerat cytokinfrisättningssyndrom (cytokinerelease syndrome, CRS) samt för behandling av jättecellsarterit (Giant Cell Arteritis, GCA). Tocilizumab registrerades i Europa år 2009 och var sedan tidigare registrerat i Japan. Tocilizumab har också påvisat effekt vid Castlemans sjukdom som också utgör en godkänd indikation för preparatet i Japan. Sarilumab (Kevzara®) godkändes 2017 och har RA som indikation. Erfarenhet och dokumentation av behandling med tocilizumab är således mer omfattande. IL-6 är en pro-inflammatorisk cytokin som produceras av flera olika celltyper inklusive Toch B-celler, monocyter och fibroblaster. IL-6 har betydelse för olika processer såsom Tcellsaktivering, induktion av immunoglobulin-sekretion, induktion av syntes av hepatiska akutfasproteiner och stimulering av hematopoes. Vad gäller försiktighet med preparaten anges t.ex. i FASS att patienter med RA har ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar och att riskfaktorer (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi) bör hanteras enligt gällande riktlinjer [1].

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

I kontrollerade prövningarna av tocilizumab och sarilumab vid RA har förhöjningar av lipidparametrar såsom totalt kolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol och/eller HDLkolesterol rapporterats som vanligt förekommande [2-8]. I kontrollerade prövningarna under 6 månader rapporterades att ungefär 1/4 av patienterna som behandlades med tocilizumab fick kvarstående förhöjningar av totalt kolesterol ≥ 6,2 mmol/l och 15 % fick kvarstående förhöjning av LDL till ≥ 4,1 mmol/l. Mönstret och incidensen av förhöjningar av lipidparametrar kvarstod oförändrad i långtidsuppföljningar i jämförelse med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna. Förhöjningar av lipidparametrar svarade på behandling med lipidsänkande läkemedel. Hos majoriteten av patienterna sågs ingen ökning i aterogent index. I FASS rekommenderas för båda preparaten att lipidparametrar kontrolleras efter fyra till åtta veckors behandling och att patienter bör omhändertas enligt lokala riktlinjer för behandling av hyperlipidemi [1]. I en post-hoc analys av en RCT som jämförde tocilizumab med adalimumab erhölls olika effekter på lipider och lipoprotein av preparaten.

LDL och HLD ökade mer av tocilizumab jämfört med adalimumab medan HDL-SAA och sPLA2 IIA och Lp(a) minskade mer av tocilizumab jämfört med adalimumab [9]. Vilken betydelse som effekten av tocilizumab har på lipider vad det gäller kardiovaskulära utfall över tid vid RA är ännu ofullständigt klarlagt [10]. Kliniska studier med tocilizumab och sarilumab vid RA har påvisat snabb nedgång av inflammatoriska markörer såsom CRP [2-8]. Vad nedgången av inflammatoriska parametrar som behandling med dessa IL-6-hämmare resulterar i har för betydelse för kardiovaskulär sjukdom över tid vid RA behöver också
studeras mer.

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

I studier som legat till grund för registreringen av preparatet vid RA finns inte angivet någon signifikant ökad risk för hjärt- kärlsjukdom [2-8]. Dessa RCT är relativt kortvariga, och studiepopulationerna är selekterade. I en sammanställning av data från flera fas III studier och förlängningsstudier och en farmakologisk studie konkluderades att säkerhetsprofilen vid längre tids exponering för tocilizumab (medel behandlingstid 2.4 år) var konsistent med profilen i fas III studier (behandlingstid upp till 1 år) [11]. I en rapport om säkerheten av tocilizumab fann man liknande förekomst av kardiovaskulära utfall efter godkännandet av preparatet som observerats i de kliniska prövningarna [12]. I en stor retrospektiv kohort studie där utfall av kranskärlssjukdom jämfördes mellan olika biologiska preparat fann man inte hållpunkter för att behandling med tocilizumab skulle vara associerad med en högre risk. Emellertid var inte kliniska data såsom sjukdomsaktivitet och svårighetgrad i sjukdomen
inkluderade i analyserna [13]. I en post-hoc analys studerades riskfaktorer för major adverse cardiovascular events (MACE), definierat som hjärtinfarkt, stroke eller död orsakat av kardiovaskulär sjukdom, hos patienter med RA som behandlades med tocilizumab, medeluppföljningstid på 3.7 år. I multivariat analys fann man att högre ålder, känd hjärtsjukdom, högre DAS28 och aterogent index vid baseline var oberoende riskfaktorer för framtida MACE medan förändringar av lipidparametrar under första halvåret inte var associerade med MACE [14]. I en nyligen publicerad artikel som bygger på information från två databaser, Medicare och MarketScan, studerades risken för MACE i en kohort bestående av drygt 88000 patienter med RA som initierat bDMARDs efter 1 jan 2010. Risken för MACE var inte högre vid behandling med tocilizumab jämfört med behandling med olika TNF-hämmare, däribland etanercept, och med abatacept och rituximab [15]. I en annan multidatabas kohort studie jämfördes drygt 6000 RA patienter som startade behandling med tocilizumab med ca 145000 RA patienter som startade med abatacept. Risken för ett sammansatt utfallsmått bestående av hjärtinfarkt och stroke var jämförbar mellan de båda behandlingsgrupperna [16]. I en nyligen publicerad systematisk litteratur översikt utgående ifrån observationsstudier, RCTs och förlängningsstudier av RCTs jämfördes insjuknandet i MACE mellan olika preparat. Man fann inte att risken för MACE skiljde sig mellan behandling med bDMARDS (inluderande tocilizumab) och csDMARDs eller mellan olika bDMARDs (inluderande tocilizumab) [17].

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation

Inflammation har stor betydelse för kranskärlssjukdom och andra manifestationer av arterioskleros. Immunologiska mekanismer interagerar med metabola riskfaktorer i initiering, underhållande och orsakande av akuta koronara händelser. Den inflammatoriska processen i de arteriosklerotiska blodkärlen kan resultera i förhöjda nivåer av pro-inflammatoriska cytokiner och akutfasreaktanter. Nivån av CRP och IL-6 är förhöjda vid instabil angina pectoris och vid hjärtinfarkt och höga nivåer predikterar sämre prognos. Ett lätt förhöjt CRP och andra markörer för inflammation, är associerat med ökad risk för kranskärlssjukdom [18]. IL-6 stimulerar hepatocyterna att producera akutfasproteiner inkluderande CRP. I en studie mättes IL-6 nivån i serum vid flera tillfällen över tid och man fann då att förhöjd IL-6 nivå var en riskfaktor, i samma storleksordning som andra etablerade riskfaktorer, för kranskärlssjukdom [19]. Genetiska data talar också för att IL-6R signalering tycks ha en kausal roll i utvecklingen av kranskärlssjukdom [20]. I en nyligen publicerad RCT av patienter som haft icke-ST-höjningsinfarkt resulterade en engångsinfusion av tocilizumab, inför koronarangiografi, i en signifikant minskning av högsensitivt CRP och troponin T, mätt som arean under kurvan (AUC), jämfört med placebo. Studien var inte tillräckligt stor för att kunna jämföra kliniska utfall [21]. Det är inte klarlagt om behandling som sänker IL-6 påverkar hjärtkärlsjukligheten.

Dag Leonard 2020-10-28

Bakgrund

Det finns idag två registrerade IL17A-hämmare Sekukinumab (Cosentyx) och Ixekizumab (Taltz). Båda läkemedlen är monoklonala antikroppar som binder till och neutraliserar interleukin-17A genom att hämma dess interaktion med IL-17 receptorn 1. Sekukinumab och Ixekizumab har i Sverige indikation för behandling av psoriasisartrit, ankyloserande spondylit, icke-radiografisk spondylartrit och psoriasis.

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

I fas III studien FUTURE5 inkluderande 996 patienter, som antingen fick behandling med sekukinumab eller placebo, fick 2,4% i behandlingsgruppen och 0,6% i placebogruppen hyperkolesterolemi. Vidare fick 2,7% i behandlingsgruppen och 3,0% i placebogruppen hypertoni 2. En metaanalys inkluderande tre fas III studier visade ingen påverkan på lipidvärden eller blodtryck efter 60 veckors behandling med Ixekizumab jämfört med placebo3.

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

I fas III studien FUTURE 1 inkluderande 606 personer med psoriasisartrit fick patienterna antingen sekukinumab eller placebo 4. I gruppen som fick sekukinumab fick 4 patienter stroke (0,6 per 100 patientår) och 2 patienter fick hjärtinfarkt (0,3 per 100 patientår). Ingen patient i placebogruppen fick stroke eller hjärtinfarkt.

2015 publicerades resultat från fas III studien FUTURE 2 inkluderande 397 patienter med psoriasisartrit 5. Patienterna randomiserades till behandling med sekukinumab eller placebo. I den grupp som fick sekukinumab drabbades en patient av hjärtinfarkt medan ingen i placebogruppen fick hjärtinfarkt. Ingen patient fick stroke under studietiden.

2017 publicerades 3-årsuppföljningen av fas III studien FUTURE 1 med sekukinumab vid psoriasisartrit (n=460) 6. Resultatet visade förekomst av kardiovaskulära händelser på samma nivå som i FUTURE 1 studien med Exposure-adjusted incidence rates på 0,3 och 0,8 för sekukinumab 150 mg respektive 75 mg.

I fas III studien FUTURE 5 inkluderande 996 patienter med psoriasisartrit som randomiserades till behandling med sekukinumab eller placebo drabbades ingen patient av
kardiovaskulär händelse 2.

Studierna MEASURE 1 (n=371) och MEASURE 2 (n=219) studerade effekten av sekukinumab jämfört med placebo vid ankyloserande spondylit 7. I MEASURE 1 drabbades
en patient som fick sekukinumab av hjärtinfarkt och en patient fick stroke. Ingen i placebogruppen drabbades av någon kardiovaskulär händelse. I MEASURE 2 drabbades en patient som fick sekukinumab av en fatal hjärtinfarkt. Sammantaget i båda studierna var förekomsten av kardiovaskulära händelser 0,4 per 100 patientår 7.

Treårsuppföljningen av studien MEASURE 1 med sekukinumab vid ankyloserande spondylit inkluderande 274 patienter visade att 0,7 patienter per 100 patientår drabbades av en kardiovaskulär händelse8.

Genovese at al. studerade biverkningar och säkerhetsdata för Ixekizumab i en metaanalys inkluderande 21 studier med totalt 8228 patienter9. Under 20896 patientår observerades 85 kardiovaskulära händelser (MACE), vilket motsvarar en incidens om 0,1 – 0,3 händelser per 100 patientår. Frekvensen av kardiovaskulära händelser var jämt fördelad över tid.

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation

En metaanalys av 7 studier med anti-IL17A (sekukinumab och ixekizumab), vid psoriasis
visade inte någon ökad risk för kardiovaskulära händelser (2549 patienter behandlade med
anti-IL17, 2 kardiovaskulära händelser)10.

Sammanfattning

– Behandling med Sekukinumab eller Ixekizumab är varken indikerat eller kontraindicerat vid kardiovaskulär sjukdom.
– Avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer förefaller IL17A-hämmare inte på kort sikt ge någon ökad risk för hypertoni eller hyperkolesterolemi. Tillgängliga data
är begränsade och långtidsuppföljning av påverkan på kardiovaskulära riskfaktorer saknas.
– Avseende sammantagen effekt på kardiovaskulär risk visar publicerade studier att behandling med IL17A-hämmare inte medför ökad risk att drabbas av kardiovaskulär
sjukdom

Jan Bjersing 2020-10-27

Bakgrund

Baricitinib, tofacitinib samt upadacitinib inhiberar intracellulära januskinaser (JAK) med selektiv hämning av JAK1 och JAK2, av JAK1 och JAK3 respektive primärt hämning av JAK1. Baricitinib, tofacitinib och upadacitinib tas alla oralt i tablettform. De är lågmolekylära läkemedel (<400 g/mol, dvs något lägre molekylvikt än metotrexate och sulfasalazin) och en heterocyklisk kemisk struktur. Inhibition av JAK leder bland annat till minskad fosforylering och aktivering av STAT-proteiner vilka är viktiga i genreglering av cytokiner och tillväxtfaktorer i immunceller. Baricitinib, tofacitinib och upadacitinib är godkända av European Medicines Agency (EMA; 2017, 2017 samt 2019) för behanding av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna med otillräcklig respons på eller intolerans mot ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs). De kan ges i monoterapi eller i kombination med metotrexat.

Baricitinib

Baricitinibs säkerhetsprofil utvärderades i en sammanställning [1] av åtta fas III/II/Ib studier [2-7] samt en långsiktig extensionsstudie (RA-BEYOND) [1]. Totalt ingick 3492 patienter som erhöll baricitinib. En dosresponsbedömning ingick som baserades på fyra studier med 2 mg och 4 mg inklusive extensionstudien. Inga skillnader sågs i mortalitet, eller i allvarliga händelser som ledde till avslutad behandling, malignitet eller större allvarliga kardiovaskulära händelser. Djup ventrombos/lungembolism rapporterades med 4 mg men inte med placebo, incidensratio (IR) för baricitinib mot placebo var 0,5/100 patientår, IR var inte dosberoende och skiljde sig inte från publicerad IR för RA

En sammanställning med det specifika syftet att jämföra risker för allvarliga händelser mellan baricitinib 2 mg och 4 mg vid reumatoid artrit [8], omfattade fyra studier[3, 4, 6, 7, 9] och totalt 959 deltagare inkluderades i analysen. Vid 12 veckor sågs ingen signifikant skillnad mellan 2 mg och 4 mg baricitinib för allvarliga händelser (relativ risk RR 1,33; 95% konfidensintervall CI 0,63-2,78; p = 0,46), för att avbryta behandlingen pga biverkningar (RR 1,19; 95% CI 0,61-2,34; p = 0,60) eller för allvarliga kardiella händelser (RR 2,95; 95% CI 0,12-71,91; p = 0,51). Vid 24 veckor var dock summan av allvarliga händelser signifikant högre vid baricitinib 4 mg jämfört med 2 mg (RR 1,84; 95% CI 1,02-3,30; p = 0,04). Däremot sågs ingen signifikant skillnad mellan doserna avseende allvarlig kardiell händelse, malignitet
eller allvarlig infektion vid 24 veckor. Det totala antalet rapporterade biverkningar skiljde sig inte mellan doserna.

I en poolad analys av data från tre fas II (JADA, JADC och JADN) och fyra fas III studier (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD och RA-BEACON) samt en förlängningsstudie (RABEYOND), visades att baricitinib var associerad med ökad LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglycerid nivåer, men kvoten av LDL/HDL-kolesterol ändrades däremot inte [10].

Tofactinib

I en metaanalys[11] poolades data om kardiovaskulära händelser vid 5 mg och 10 mg tofacitinib poolades från sex olika fas 3 studier (24 månader)[12-17] och två open-label
extensionsstudier (60 månader)[18] hos RA patienter med otillräcklig respons på DMARDs. Totalt ingick 4271 patienter i fas 3 studierna och 4827 patienter rekryterades från fas 2 och fas 3 studier till extensionsstudier. Blodtrycket förblev stabilt över tid i studierna. Antalet rapporterade hypertensions-relaterade kardiovaskulär händelse i var låga i fas 3 studierna (0–3 månader: 2,8%; 3–6 månader: 1,4%; >6 månader: 2,8%). Lipidnivåerna ökade i dessa studier i allmänhet efter 1-3 månader och stabiliserades sedan. Patienter med allvarliga kardiovaskulära händelser eller rapporterad hjärtsvikt var 23 (0,58) respektive 9 (0,23) i fas 3 studierna, och 32 (0,37) respektive 8 (0,09) i extensionsstudierna. I denna metaanalys var incidenskvoterna jämförbara med placebo (fas 3) och ökade inte över tid (extensionsstudier). I en annan tidig meta-analys[19] med syftet att jämföra risker för allvarliga händelser mellan tofacitinib 5 mg och 10 mg vid behandling av autoimmun sjukdom, inkluderades åtta
randomiserade kontrollerade studier med uppföljning i 3 månader och ≥ 6 månader studier[12-14, 17, 20-23]. Liksom i föregående meta-analys sågs då inga signifikanta
skillnader i risk för allvarliga kardiella händelser.

Emellertid har europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) i november 2020 publicerat en rekommendation om att tofacitinib skall användas med försiktighet till patienter med riskfaktorer för venös tromboembolisk sjukdom (VTE). Detta baseras på en ännu inte publicerad säkerhetsstudie på RA-patienter över 50 år med minst en kardiovaskulär riskfaktor, där tofactitinib förknippades med ökad risk för VTE jämfört med patienter behandlade med anti-TNF [24]. Mortalitetstal orsakade av kardiella händelser var ca 2 gånger större vid 10 mg tofacitinib som vid behandling med TNF-hämmare. Dessa fynd skiljer sig från tidigare rapporterade data från en registerbaserad studie, genomförd i USA, som inte kunde påvisa någon signifikant ökad incidens för VTE med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare [25].

Således behövs mer data avseende risker för VTE vid behandling med JAK-hämmare. Risken för VTE (inklusive djup ventrombos och lungembolism) och arteriell tromboembolism är ökad vid reumatoid artrit och psoriasartrit [24]. Tofacitinib, baricitinib och upadatacinib] har numera i FASS-texten en uppmaning om försiktighet hos patienter med riskfaktorer för VTE utöver RA (hög ålder, tidigare VTE, ärftlig koagulationsstörning, malignitet, immobilisering).

I en systematisk litteraturöversikt utvärderades effekten på kardiovaskulära riskfaktorer och utfall vid behandling med biologiska läkemedel samt tofacitinib hos reumatiker[26]. Data om RA patienter som behandlades med tofacitinib erhölls från nio randomiserade kontrollerade studier. [13-15, 17, 27-31] och två  konferenssammanfattningar (abstracts). De flesta studierna rapporterade signifikanta ökningar i totalkolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider samt en signifikant minskning av CRP. Inga förändringar sågs i aterogent index eller blodtryck.

De förhöjda nivåerna av LDL-kolesterol och triglycerider som ses vid behandling med tofacitinib kunde snabbt och signifikant reduceras med atorvastatin[27]. Betydelsen av de ökade lipidnivåerna vid behandling med JAK-hämmare är dock oklar. Enligt Charles-Schoeman tyder kliniska data på att tofacitinib reducerar den ökade kolesterolesterkatabolism som orsakas av kronisk inflammation och därmed ökar serumnivåerna [30]. LDL/HDL kvot förblir stabil vid behandling med JAK-inhibitorer (Robert Harrington et al. J Inflamm Res. 2020; 13: 519–531.) Djurexperimentella data indikerar vidare att JAK-hämmare kan ha en gynnsam effekt på exporten av intracellulärt kolesterol vid kronisk inflammation vilket skulle innebära högre lipidnivåer i cirkulationen men lägre lipidnivåer i vävnad[32]. I en liten kohortstudie med 46 patienter studerades effekten av tofacitinib (12 mg/dag i 54 veckor) på intimatjocklek i karotider hos patienter med reumatoid artrit[33]. I gruppen som helhet var
intima-media oförändrad efter 54 veckors behandling. Patienterna som tillhörde den översta kvartilen avseende intimatjocklek (n=12) bedömdes ha ateroskleros (intima-media>1,1 mm).

Bland dessa 12 patienter sågs en signifikant minskning i intima-media tjocklek. Vidare rapporteras för hela gruppen en signifikant förbättring i fysiologiskt index för kärlstyvhet (cardio-ankle vascular index).

Upadacitinib

Eftersom upadacitinib nyligen godkänts för användning vid reumatoid artrit så är observationstiden kort för reguljär klinisk användning och mindre säkerhetsdata är
tillgängliga för upadacitinib jämfört med tofacitinib och baricitinib. En metanalys visade en icke signifikant riskökning för ökade kardiovaskulära händelser med updacitinib men ingen signal för ökad kardiovaskulär uppfångades för tofacitinib och baraicitinib [34]. Dessa resultat bedömdes som svårtolkade på grund av det begränsade dataunderlaget. I en annan metaanalys som inkluderade upadatacinib vid reumatoid artrit påvisades ingen riskökning för VTE vid behandling med upactininb i 12 veckor [35]. Delvis analyserades samma studier som iföregående metaanalys (3 studier, n=2461) och även här var dataunderlaget begränsat.

Sammanfattning

En ännu inte publicerad säkerhetsstudie har förknippat tofacitinib med ökad risk för venös tromboembolism jämfört med TNF-hämmare. Dessa fynd skiljer sig från tidigare
registerbaserade data i USA där man ej sett en sådan riskökning. Försiktighet tillråds hos patienter med förhöjd risk för venös tromboembolisk sjukdom inför insättning av behandling och EMA rekommenderar nu att tofacitinib hos patienter >65 år enbart används ”när det inte finns alternativa behandlingar”.

Marika Kvarnström 2020-11-29
CIKLOSPORIN

Bakgrund

Ciklosporin utvecklades som läkemedel för att förhindra avstötning efter organtransplantationer. Registrerade läkemedel för oral administrering av ciklosporin är
Sandimmun Neoral® och genereiskt Ciklosporin. IKERVIS® är ögondroppar och Sandimmun® infusionsvätska [1]. Reumatologiska indikationer i FASS för per oral administrering är endogen uveit (Behçets uveit), nefrotiskt syndrom orsakad av glomerulär sjukdom och svår aktiv reumatoid artrit [1].
Off label andvändandet av ciklosporin är t.ex Adult Still, refraktär myosit, vaskuliter och vid pediatriska reumatologiska sjukdomar [2]. Okulär administrering vid svåra sicca symtom vid primärt Sjögrens syndrom är [3].Enligt Svensk Reumatologisk Förening (SRF)s befintliga (2020) behandlingsrekommendationer kan ciklosporin övervägas som alternativ behandling

• för patienter med RA
  1. i kombination med metotrexat och lågdos kortison (ett av flera alternativ) vid måttlig sjukdomsaktivitet om effekten av methottrexate i monoterapi med
  lågdos kortison är otillräcklig och få eller inga ogynnsamma prognostiska faktorer föreligger
• samt för patienter med SLE
  2. vid membranös nefrit (ISN/RPS klass V) i kombination med steroider (ett av flera alternativ)
  3. och kan i särskilda fall även ha en plats i behandlingsarsenalen vid icke-renal SLE vid organmanifestationer i leder, hud och vid cytopenier, kan användas under
  graviditet [4].

Andra icke reumatologisk registrerade indikationer är behandling/prevention av transplantatavstötning efter organtransplantation, allogenbenmärgs- och
stamcellstransplantation, graft-versus-host disease (GVHD), steroidberoende nefrotiskt syndrom med olika geneser, psoriasis och atopisk dermatit. IKERVIS® är registrerad för behandling av svår keratit [1]. Ciklosporin är en calcineurininhibitor som verkar genom påverkan på lymfocyter, T-celler. Detta sker genom att produktionen och frisättningen av cytokiner, inklusive interleukin 2 hämmas och vilande lymfocyter i cellcykeln tycks blockeras. T-cellsberoende effekter påverkas. Flertal faktorer skall beaktas för att minimera risk för negativ påverkan för behandlade patienter. Kända vanliga och viktiga biverkningar är hypertoni, hyperlipidemi, hyperuricemi, cytopenier, njurfunktionspåverkan och hirsuitism. För kontroll av olika riskfaktorer som t.ex blodtryck finns guidelines beroende på patientkategori. SRF rekommenderar att
kontrollprover ska utförsa och blodtrycket bör kontrolleras minst 2 gånger innan behandlingsstart och fortsatt tre gånger ca 1 gång per månad initialt och sedan vid återbesök
[4]. Vid hypertoni bör lämplig antihypertensiv behandling insättas, obs ej diltiazem eller
verapamil.

Interaktioner mellan ciklosporin och andra läkemedel är vanliga kan ge allvarliga
biverkningar. KONTROLL AV MÖJLIGA INTERAKTION BÖR GÖRAS INNAN START
[1].

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Kim et al 2001[5] viade att blotrycket steg vid tillägg av ciklosporin A till methotrexate vid RA behandling, Kvien et al[6] visade 2002 blodtrycksstegringar vid behandling med ciklosporin A jämfört med parenteralt guld och Sazliyana et al och Shaharir et al visade högre förekomst av hypertoni vid lupus nefrit hos patienter behandlade med cikosporin A [7, 8]. Flera mindre äldre studier från 1990 talet finns som designades för att studera ciklosporins effekt där information finns om antalet personer som utvecklade hypertoni. Mikulis et al [9] 2005 visade i registerstudie från Storbritanniens register från ”general practitioners” vilket inkluderade 1,7 miljoner  patienter/patientbesök under aktuell tidsperiod, att giktpatienter behandlades med ciklosporin i 0,5% av fallen i jämförelse med 0,1% i kontrollgrupp med arthros.
Mindre atheoskleos i form av lägre tjocklek av intima media från bl a karotis (Carotid Initima Media Thicknes CIMT) hos patienter behandlade med cikosporin A rapporterade Kisiel et al vid RA [10], Sazliyana et al vid SLE nefrit [7] och Shaharir et al [11]visade tendens till signifikans (p=0.05)för subgrupp i samma kohort av patienter i remission, sänkt CIMT vid högre kumulativ dos av ciklosporin A.

Tabell över studier av ciklosporins kardiovaskulära riskfaktoreffekter

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk
reumatisk sjukdom
Solomon et al visade på ökad kardiovaskulär risk vid behandling med ciklosporin i
monoterapi och i kombination med glukokortikoider hos patienter med RA (OR 1.8)[12].
Reicher et al visade i registerstudie från det tyska psoriasisregistret där 20% uppgavs ha
artriter, att det inte förelåg någon signifikant skillnad i incidens mellan olika
behandlingsgruppen med läkemdel med indikationen psoriasis beträffande såväl allvarliga
som andra kardiovaskulära händelser[13]. Det saknas dock uppgift om andelen patienter med
psoriasisartrit i de olika behandlingsgrupperna.

Tabell över studierav ciklosporins kardiovaskulära effekter

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation

Ökad arterioskleros, viktuppgång, njurfunktionspåverkan, dyslipidemioch hypertoni har
konstaterats i studier av patienter som genomgått transplantationer ffa njurtransplantationer
som behandlats med ciklosporinA.. Referenserna är utvalda som exempel[14-21]. Med tanke
på substansens användningsområden och indikationer är studier begränsade för sjukdomar i
normalbefolkningen. Vid plaque psoriasis med lågdosbehandling ciklosporin har ökade
lipidnivåer konstaterats[22], dock ej efter njurtransplantation i en nyligen publicerad studie
från 2015 [23]. Förklaring ej känd men möjlig skillnad kan vara ändrade livsstilsfaktorer och
modern medicinering efter njurtransplanation jämfört med tidigare. De senaste åren har
publicerats ett flertal studier som ej refereras här pga att analyser gjort på små subgrupper
avseende effekt av cikosporin på riskfaktorer med variernade resultat hos patienter som
genomgått ffa njurtransplanation och enstaka vid lever- och lungtransplantation.

Sammanfattning

• Kunskap avseende ciklosporins effekter inklusive påverkan på kardiovaskulära
  riskfaktorer och kardiovaskulär risk har baserats till övervägande del på studier på
  patienter som genomgått transplantation
• Studier på transplanterade patienter visar tydlig negativ effekt av läkemedlet på flera
  kardiovaskulära riskfaktorer:
  o Hypertoni
  o Hyperlipidemi
  o Hyperglykemi
  o hyperurikemi
  o Interaktion av läkemedel med positiv kardiovaskulär effekt t.ex statiner
• Ciklosporin är inte första linjens behandlingsalternativ vid reumatisk sjukdom.
  Noggranna kontroller av riskfaktorer bör genomföras för att minimera patientens
  kardiovaskulära risk om behandling sker

TAKROLIMUS

Bakgrund

Registrerade reumatologiska indikationer för takrolimus saknas.
Enligt Svensk Reumatologisk Förening (SRF)s befintliga (2020)
behandlingsrekommendationer kan takrolimus övervägas som alternativ behandling (de flesta
övriga behandlingsalternativ är mer dokumenterade)

• för patienter med SLE
  4. vid membranös nefrit (ISN/RPS klass V) i kombination med steroider (ett av
  flera alternativ) [24]
  5. och kan i särskilda fall även ha en plats i behandlingsarsenalen vid icke-renal
  SLE (utan specifik definiering) [4]

Registrerade indikationer för oral och intravenös beredning är behandling/prevention av
transplantatavstötning efter organtransplantation och för kutan beredning är eksem/atopisk
dermatit. Många läkemedel finns registrerade i FASS [1].
Takrolimus är en calcineurininhibitor som verkar genom påverkan på lymfocyter, T-celler.
Detta sker genom att produktionen och frisättningen av flertal cytokiner hämmas på gennivå
när bindning skett intracellulärt mellan takrolimus, ett annat protein i komlpex till kalcineurin.
T-cellsberoende effekter påverkas [25].
Kända vanliga och viktiga biverkningar är hypertoni, cytopenier och njurfunktionspåverkan.
Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk
reumatisk sjukdom
Ökad risk för patienter med Typ 2 Diabetes att utveckla gikt var associerat till takrolimus och
ciklosporin [26]
Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk
reumatisk sjukdom
Saknas
Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan
sjukdom och i normalpopulation
Senaste årens artiklar och studier är inriktade på jämförelse och vid byte mellan ciklosporin
och takrolimus i populationer som oftast genomgått olika transplantationer. De
kardovaskulära riskfaktorerna är hypertoni, hyperlipidemi och försämrad glukosmetabolism
[27-29].

Sammanfattning

• Kunskap avseende takrolimus effekter inklusive påverkan på kardiovaskulära
  riskfaktorer och kardiovaskulär risk har baserats till övervägande del på studier på
  patienter som genomgått transplantation
• Studier på transplanterade patienter visar tydlig negativ effekt av läkemedlet på flera
  kardiovaskulära riskfaktorer:
  o Hypertoni
  o Hyperlipidemi
  o Hyperglykemi
  o hyperurikemi
• Takrolimus är inte första linjens behandlingsalternativ vid reumatisk sjukdom.
  Noggranna kontroller av riskfaktorer bör genomföras för att minimera patientens
  kardiovaskulära risk om behandling sker

Marika Kvarnström 2020-11-16

Bakgrund; användningsområde, effekter, risker etc

Registrerade läkemedel med tabletter leflunomid är Arava® och generiskt leflunomid.
Indikation i FASS är aktiv Reumatoid Artrit (RA) och aktiv Psoriasisartrit (PsA)(1).
Enligt Svensk Reumatologisk Förening (SRF)s befintliga (2020)
behandlingsrekommendationer, kan leflunomid

• användas för patienter med RA
  1. i kombination med metotrexat och lågdos kortison (ett av flera alternativ) vid måttlig sjukdomsaktivitet om effekten av methottrexate i monoterapi med lågdos
  kortison är otillräcklig och få eller inga ogynnsamma prognostiska faktorer föreligger
  2. vid intolerans för metotrexat i kombination med lågdos kortison vid måttlig sjukdomsaktivitet då få eller inga ogynnsamma prognostiska faktorer föreligger och
  3. övervägas med flera andra alternativ vid intolerans för metotrexat i kombination med lågdos kortison vid måttlig sjukdomsaktivitet med flera ogynnsamma
  prognostiska faktorer och vid hög sjukdomsaktivitet
• samt för patienter med PsA med polyartikulär och oligartikulär sjukdom med negativa prognostiska faktorer (2).

Kontraindikationer är överkänslighet, allvarliga infektioner, nedsatt lever och njurfunktion, försämrad benmärgsfunktion, immundefekter samt i samband med graviditet och amning. Leflunomid är en prodrug och den aktiva metaboliten hämmar enzymet dihydrooratdehydrogenas (DHODH) och utövar antiproliferativ aktivitet via påverkan på pyrimidinmetabolismen och lymfocyterna(3). Halveringstiden är lång vilket är en faktor som bör värderas, särskilt för patienter med riskfaktorer för biverkningar och möjlig framtida graviditetsplanering(1).
Vid behandling av RA sågs i fas3 studier innan registrering att är effekten ungefärligt jämförbar med Salazopyrin och sämre eller jämförbar medMethotrexate.
Interaktioner mellan leflunomid och andra läkemedel kan ge allvarliga reaktioner och denna risk bör kontrolleras innan behandlingsstart för att undvika att patienters samtidiga medicinering är olämplig. Kända biverkningar är hepatotoxiska reaktioner, benmärgspåverkan, ökad infektionskänslighet, hudreaktioner och hypertoni. Lätt ökat
blodtryck är vanligt (>1/100). Blodtrycket bör kontrolleras innan behandlingsstart och fortsatta regelbundna kontroller under pågående behandling rekommenderas av SRF(2). Vid hypertoni kan lämplig antihypertensiv behandling insättas. Vid sökning i databasen PubMed hittas få artiklar. Studierna som artiklarna baseras på är inte
specifikt designade för att studera leflunomid som enskild variabel utan som del i multivariabla studier..

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk
reumatisk sjukdom

Hypertoni är en känd biverkan(1) och detta bekräftas av t.ex Kellner 2010 (4) i en öppen
prospektiv studie av 342 patienter med tidig Reumatoid Arthrit (RA) där 1,8 % utvecklade
hypertoni under 24 veckors behandling och Baker 2018 (5) visade i en databasstudie av drygt
20 tusen patienter med registrerad RA diagnos att blodtrycket ökade liksom incidensen av
hypertoni i gruppen leflunomidbehandlade jämfört med patienter som fått metotrexate(hazard
ratio, 1.53 [1.21–1.91]; P < 0.001).
Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk
reumatisk sjukdom
Varierande resultat redovisas i olika studier. Inverkan av behandlingseffekt med minskad
sjukdomsaktivitet hos patienterna är svår att jämföra mellan studierna.
Ingen signifikant ökad risk visade Wolfe 2008(6) för hjärtinfarkt.
Viss ökad risk för kardivaskulär sjukdom visade Seralis et al 2011(7) och ökad risk för
kardiovaskulära events jämfört med metotrexate i monoterapi med eller utan glukokortikoider
visade Solomon et al 2006(8).
Minskad risk visade Suissa et al(9) för Akut Hjärtinfarkt som krävde inneliggande
sjukhusvård och i QUEST-RA study visade Naranjo et al minskad risk för flera DMARD
inklusive leflunomid och biologiska läkemedel över tid

Tabell över studier av leflunomids kardiovaskulära effekter

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan
sjukdom och i normalpopulation

Saknas vid sökning i PubMed Databas.

Sammanfattning behandling med leflunomid/Arava®

• Kardiovaskulära riskfaktorn hypertoni är en vanlig och känd biverkan som skall
  kontrolleras innan och under behandling
• Samlade studier på området är få och ger ingen entydlig bild beträffande kardivaskulär
  morbiditet
• Studier av kardiovaskulär mortalitet saknas

Solveig Wållberg-Jonsson
Uppdatering Anna Södergren 2020-10-11

Bakgrund

Metotrexat framställdes första gången 1948 (i form av aminopterin) och användes då uteslutande för behandling av leukemi. Det gavs 1951 första gången till artritpatienter men först under sent 70-tal kom en mera seriös behandling av reumatoid artrit (RA) med metotrexat i låg veckodos igång. Medlet godkändes av FDA för RA-behandling först 1988 [1]!
Metotrexat introducerades empiriskt för behandling av RA utan speciell förståelse för verkningsmekanismen. Numera känner man till åtskilliga molekylära verkningsmekanismer hos preparatet [1, 2]. Metotrexat är en folatanalog som ursprungligen designades för att hämma dihydrofolatreduktas. Reducerat folat är av betydelse för syntes av puriner, pyrimidiner, polyaminer, transmetylering av fosfolipider och proteiner. Idén vid cancerbehandling med metotrexat är att åstadkomma hämmad cellsyntes via att svälta ut cellerna på precursorer för nukleinsyror och proteiner. Vid artritbehandling var tanken att åstadkomma lymfocythämning som dock är en kortvarig effekt. Det har det visats att Tcellsantalet (CD3, CD4) snarast ökar vid lågdosbehandling.

Mekanismen bakom metotrexats effekt är fortfarande ofullständigt känd. Flera studier talar för att metotrexat som konverteras till mtx-polyglutamas retineras intracellulärt och där hämmar 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotid (AICAR)-transformylas. Detta ger ansamling av AICAR intracellulärt vilket, via steg som inte är helt klarlagda, ökar frisättningen av extracellulärt adenosin, vilket förefaller vara kritiskt för funktionen hos metotrexat [3, 4]. Adenosin leder till ockupation av adenosinreceptorer på stimulerade inflammationsceller vilket ger en rad effekter: hämning av reaktiva syremetaboliter, hämning av adhesion till och skada på endotelceller, hämmad syntes/frisättning av leukotrien B4 (LTB4) och hämmad produktion av TNF-a. Vidare hämmas lymfocyternas proliferation till mitogener. Via adenosinreceptorer på monocyter/makrofager hämmas även produktion av TNFa, IL-6, IL-8 medan IL-1ra-transkription stimuleras och sekretionen av IL-10 ökar. På endotelceller minskar uttrycket av IL-6, IL-8 och E-selektin. Metotrexat orsakar även hämning av kollagenas. Å andra sidan är adenosin orsak till oönskade effekter av metotrexat
som ökad nodulering hos vissa patienter. Adenosin minskar även renalt blodflöde och bidrar till det övergående minskade njurclearence som ofta observeras vid metotrexat-behandling.

Andra tänkbara effekter av metotrexat är hämning av transmetyleringsreaktioner. Metylering är nödvändig för produktion av polyaminer som vid metabolisering av monocyter ger ackumulering av toxiska produkter som NH3, H2O2 som i sin tur kan åstadkomma lymfocytskada och hämmad produktion av IL-2, som behövs för proliferation av T-celler hos RA-patienter.

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Några studier finns som värderat effekten av metotrexat på traditionella riskfaktorer i första hand vid RA:

Hypertoni

Panoulas et al [5] fann i en fall-kontrollstudie omfattande 400 patienter, varav 225 med metotrexat-behandling och 175 utan, ingen signifikant skillnad på förekomst av hypertension. På senare år finns dock indikationer på en blodtryckssänkande effekt av metotrexat. När 56 patienter med RA och metotrexatbehandling jämfördes med 30 patienter med RA men behandling med annan DMARD hade den metotrexatbehandlade gruppen signifikant lägre systoliskt så väl som diastoliskt blodtryck [6] [7].

Lipider

Tre kohortstudier har utvärderat effekten av metotrexat på lipidstatus. Park et al [8] fann ingen effekt av 1 års metotrexat-behandling på lipidprofil hos 27 patienter med tidig RA, sjukdomsduration i medeltal 27 månader. I motsats till detta fann Georgiadis et al [9] hos 58 patienter med nydiagnostiserad RA signifikant förbättring av lipidprofilen under 1 års metotrexat-behandling. Dessa patienter behandlades dock även med prednisolon. Förbättringen korrelerade till sjukdomsaktivitet, mätt som SR och CRP. I en mycket liten pilotstudie [10] (n=14+8) behandlades patienter med metotrexat eller andra DMARDs och/eller dietintervention i 3 månader. Ingen signifikant skillnad i förändring av lipidprofil sågs i detta lilla material. Däremot var CRP-reduktionen större i MTX-gruppen.

Insulinresistens

I studien av Dessein et al [10] utvärderades även insulinresistens. Ingen signifikant skillnad sågs mellan metotrexat-användare och övriga under 3 månader vare sig på insulinresistens eller vikt. I en metanalays tittades på studier där patienter med RA behandlats med metotrexat och studien rapporterade data på diabetes mellitus typ II (DMII) [11]. Meta-analysen inkluderade 16 publikationer där det sammantaget ses en viss skyddande effekt av metotrexat avseende insjuknande i DMII. Kliniska studier avseende metotrexats effekter på traditionella kardiovaskulära riskfaktorer är således få och i de flesta fall små och motsägelsefulla och tillåter inga säkra slutsatser.

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Kardiovaskulär mortalitet

I den enda studien som visar skadlig effekt av metotrexat-behandling fann Landewe et al [12] en signifikant riskökning för kardiovaskulär död med 3,4 gånger hos metotrexat-behandlade RA-patienter. Vid de statistiska beräkningarna förefaller man inte ha tagit hänsyn till inflammatorisk aktivitet hos patienterna vilket gör confounding by indication sannolik. Materialet var också insamlat vid en tid då folatsupplementering vid metotrexat-behandling inte var legio.
I motsats till detta fann Choi och medarbetare [13] en statistik signifikant riskreduktion på 70 % för kardiovaskulär (KV) död i en 6-årsuppföljning av patienter med RA. Denna stora kohortstudie talar således för en positiv effekt av metotrexat-behandling på kardiovaskulär mortalitet även om samlad litteratur inte är omfattande.

Kardiovaskulär morbiditet

I tre retrospektiva studier jämfördes effekten av metotrexat hos ”ever” mot ”never users”. I en nested case-control studie [14] hade metotrexat signifikant skyddande effekt på genomgången koronar, cerebral eller perifer kärlsjukdom. Även Prodanovich [15] fann en signifikant skyddande effekt på KVS av metotrexat i lågdos i en mycket stor databaskohort omfattande veteraner med RA, en kohort som därmed omfattade 90 % män!

Solomon och medarbetare [16] fann hos patienter som föreskrivits metotrexat inom 90 dagar före sjukhusvård för KV event ingen signifikant skillnad avseende skydd eller risk jämfört med patienter som föreskrivits biologiska medel.

Hochberg et al [17] jämförde patienter ur en försäkringsdatabas som använt metotrexat året före RA-diagnos med de som inte gjort det. De fann hos metotrexat-användarna 35 % minskad risk att utveckla KV sjukdom med ganska vid definition. I den stora multinationella tvärsnittsstudien QUEST-RA [18] minskade risken för alla kardiovaskulära händelser, för myokardinfarkt (MI) och även för stroke signifikant med antalet år av metotrexatförbrukning.

Resultat från CORRONA-studien [19] omfattande 10156 patienter med medianuppföljningstid 22,9 månader där dock ingen signifikant effekt sågs på samlad KV sjuklighet eller död.

Suissa et al [20] fann i sin case-control studie inom en försäkringskohort likartade, men ickesignifikanta fynd avseende sjukhusvård för MI. I en mindre case-control studie fann man ingen signifikant skillnad mellan grupperna avseende kardiologverifierad första event av MI/angina pectoris [21]. Wolfe och Michaud [22] fann i en databas (National Data Bank) omfattande nästan 18000 pat med RA 283 personer som utvecklade MI under en sjuårsperiod. De som använt metotrexat 6 mån före event uppvisade ett icke signifikant OR på 0,7 vs icke användare. I samma material, men omfattande de 269 pat som utvecklade stroke, var OR att få stroke 0,77 hos metotrexat-användarna men inte heller denna skillnad var statistiskt signifikant [23].

I en studie inriktad på att titta på behandlingen av äldre patienter (samtliga över 65 år) med nydiagnostiserad RA sågs att de som haft behandling med metotrexat de senaste 12 månaderna hade en lägre risk för KV sjukdom jämfört med dem som inte fått metotrexat under denna tid [24]. Studien visade också att de som fått metotrexat inom ett år efter diagnos hade lägre risk för KV sjukdom jämfört med dem som fått vänta längre på denna behandling.

Ozen et al har sammanställt data från en stor amerikansk databas kallad FORWARD [25]. I denna sågs en dosberoende riskreduktion för patienter med RA behandlade med metotrexat, där doser på mer än 15mg/vecka gav en större riskreduktion än lägre doser. Även lägre doser gav dock en riskreduktion jämfört med de som inte alls använt metotrexat.

Bernatsky [26] fann i en case-kontrollstudie signifikant minskad sannolikhet för att metotrexat-behandlade patienter skulle ha varit sjukhusvårdade för hjärtsvikt. I en retrospektiv studie [27] som jämförde patienter med TNF-hämmande behandling med patienter med MTX var risken att ha sjukhusvårdats för hjärtsvikt signifikant högre i anti-TNF-gruppen. I en incidensstudie omfattande 795 pat med RA där 92 utvecklade hjärtsvikt fann Myasedova [28] halverad och statistiskt signifikant risk att insjukna i hjärtsvikt hos metotrexat-användare.

Fyra systematiska reviewer, som inkluderar flera av de här beskrivna studierna, har publicerats. Westlake sammanfattade i sin systematiska review från 2010 omfattande 18
observationella studier, att metotrexatanvändning är associerad till reducerad risk för kardivaskulära event [29]. Två reviewer omfattade även meta-analyser. I den ena, som utom nio studier på RA även innefattade en studie avseende polyartarit och en psoriasisstudie, befanns metotrexat minska risken för KV sjukdom med 21% och MI med 18% [30]. En metaanalys från 2015 omfattade 28 studier på patienter med RA och sex på psorias/psoriasisisartrit och analyserade flera former av antireumatisk behandling. Metotrexat reducerade risken för ”all cardiovascular events” (RR 0.72; 95% CI 0.57-0.91) och för myokardinfarkt (RR 0.81; CI 0.68-0.96). Liknande resultat sågs i en mer nyligt publicerad metaanalys som dock endast inkluderade sju studier [31].

Flertalet psoriasisstudier inkluderade inte psoriasisartrit och var för få för utvärdering av specifika terapier men konkluderade att begränsat evidens finns för att systemisk behandling är associerad med minskad kardiovaskulär risk [32, 33].

Flertalet studier ger alltså stöd även för minskad kardiovaskulär morbiditet vid behandling med metotrexat.

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation

En stor randomiserad dubbel-blind studie, CIRT, som undersökt sekundärprevention av metotrexat efter kardiovaskulärt aterosklerotiskt event [34]. Denna studie avbröts i förtid men gav en medianuppföljningstid på 2,3 år där ingen skyddande effekt avseende nytt event vid behandling med metotrexat jämfört med placebo kunde ses (HR: 0.96, 95% KI: 0.79-1.16). Vid denna studie inkluderades samtliga patienter utan krav på inflammatorisk aktivitet vid inklusion, och studien visade inte heller någon sänkning avseende inflammatoriska variabler i denna population. I en annan studie administrerades intravenöst metotrexat i dosen 0,05mg/kg eller placebo direkt före och sex timmar efter Perkutan Koronar Intervention (PCI) vid SThöjningsinfarkt [35]. Ingen skillnad i infarktstorlek, mätt med enzymutsläpp, kunde ses mellan grupperna.

Ytterst få studier behandlar metotrexats kardiovaskulära effekter vid andra sjukdomar.

I den stora veterandatabasen undersökte Prodanovich et al [15] även en psoriasiskohort och fann samma fynd som för RA, d.v.s. signifikant skyddande effekt. Lågdos föreföll vara effektivare än högdos varvid medianförbrukningen utgjorde gräns mellan subgrupperna. Tillägg av folat minskade risken ytterligare. I fallrapporter har metotrexat rapporterats orsaka reumatisk perikardit [36] samt purulent perikardit [37] och förmaksflimmer [38] (metotrexat i kombination med etanercept i båda de senare fallen) hos patienter med eller utan reumatisk grundsjukdom.

Mindre än 50 % av metotrexat är proteinbundet vilket ger minimal interaktion med flertalet samtidigt administrerade kardioprotektiva farmaka som statiner, aspirin, betablockare och RAS-hämmare.

Sammanfattning

Samlade studier på området, inklusive systematiska reviewer/ metanalyser, talar för att methotrexat kan minska risken för såväl kardiovaskulär mortalitet som kardiovaskulär morbiditet vid inflammatorisk reumatisk sjukdom, mest välstuderat vid RA.

Studier avseende metotrexats effekt på individuella kardiovaskulära riskfaktorer är få och små och tillåter inga säkra slutsatser.

En stor studie på normalbefolkning avseende sekundärprevention visade ingen effekt avseende behandling med metotrexat efter aterosklerotiskt event

Anna Vikerfors
Uppdaterad Helena Tydén 2020-10-12

Bakgrund

Mykofenolat mofetil (MMF) är ett immunosuppressivt medel som använts under många år för att förebygga avstötningsreaktioner hos transplantations-patienter, men som de senaste åren också använts för behandling av olika reumatologiska sjukdomar. MMF används som induktionsbehandling vid SLE nefrit(1) och är förstahandsbehandling vid membranös SLE nefrit(2). MMF är etablerad för behandling av systemisk skleros(3-5) och myosit(6), samt ANCA-associerad vaskulit(7). Kort efter intag metaboliseras MMF till mykofenolsyra (MPA) som är en reversibel hämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas. Detta är ett enzym som ingår i syntes av puriner, vilka i sin tur är nödvändiga för lymfocyt-proliferation. MMF hämmar både B och T-lymfocyter: det undertrycker såväl antikropps-bildning som generering av cytotoxiska T-celler. MMF
hämmar även adhesions-molekyler och leder på detta sätt till nedsatt förmåga hos lymfocyter att binda till endotel(8). Teoretiskt sett finns många potentiellt anti-aterogena egenskaper hos MMF(9). MMF har visat sig kunna förebygga/minska arteroskleros-förekomst i djurmodeller(10-12). Aktuell indikation i produktinformationen för MMF är ”profylax mot akut transplantationsavstötning efter njur-, hjärt- eller levertransplantation i kombination med ciklosporin eller kortikosteroider ” Den användning som sker av detta preparat inom vår specialitet ligger således utanför den godkända indikationen(13).

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Kiani et al undersökte huruvida MMF kan dämpa ateroskleros-utvecklingen mätt som intimamedia-tjocklek i carotis (IMT) och kalk i koronar-kärl (CAC) hos patienter med SLE. 187 SLE patienter följdes upp under två års tid, varav 25 individer (12,5%) behandlades med MMF. Minskning av ateroskleros-utveckling hos MMF behandlade patienter kunde inte påvisas(14). Större studier med längre uppföljningstid behövs för att kunna avgöra om MMF kan påverka aterosklerosutveckling vid SLE.
Leuven et al fann att MMF gav minskad ateroskleros i en mus-modell där djuren hade en accelererad åderförkalkning på SLE-basis(15). Mössen som behandlades med MMF hade en minskning av CD4+ T cells infiltrat i aterosklerotiska kärlområden, en minskning av aktiverade CD4+ T celler och lägre T cells sekretion av interleukin 10.
Sedan många år har man i studier fått belägg för att det adaptiva immunförsvaret är involverat i patogenesen vid hypertension. Dysfunktionella B lymfocyter och förekomst av autoantikroppar har visat sig vara associerat med förhöjt blodtryck. MMF behandling minskar både antalet B lymfocyter och därmed förekomst av autoantikroppar. I en nyligen genomför studie fann man selektiv minskning av CD45R+ B celler och efterföljande minskad autoantikroppsproduktion, samt lägre medelartärtryck i en musmodell för SLE efter behandling med MMF. Denna studie indikerar att MMF skulle kunna bidra till minskad hypertension vid SLE genom hämning av B celler och autoantikroppsproduktion(16).
I en review artikel dras slutsatsen att MMF, baserat på grundforskningsdata och data från transplanterade patienter (vg se nedan) skulle kunna vara kardiovaskulärt fördelaktigt för SLE patienter(17). I en prospektiv observationsstudie följdes SLE patienter med sjukdomsskov som påbörjade ny SLE behandling under 12 veckor. MMF behandling var associerat med förbättrad HDL funktion efter 12 veckor. Dessutom såg man i logistisk regressionsmodell att MMF, till skillnad från Azatioprin och  Hydroxiklorokin, var signifikant associerat med förbättring av PREDICTs kardiovaskulära riskprofil(18). PREDICTs kardiovaskulära risk score (Predictors of Risk for Elevated Flares, Damage Progression, and Increased Cardiovascular disease in PATients with SLE), är en kardiovaskulär riskpanel som bla innehåller proinflammatoriskt
HDL. En förhöjd PREDICT score är associerat med förhöjd ateroskleros risk vid SLE(19).

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

I IMPROVE studien, en öppen, randomiserad, kontrollerad studie, jämförde man MMF och azatioprin som recidivförebyggande behandling vid ANCA associerad vaskulit. I studien fann man ingen skillnad i kardiovaskulära händelser mellan patienter behandlade med MMF jämfört med azatioprin(20).

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation

MMF verkar i allmänhet inte ha inte någon negativ inverkan på vare sig blodtryck, blodlipidprofil, blodsocker eller det kardiovaskulära systemet som helhet hos transplanterade patienter(21-28). Det kan dock noteras att såväl hyperglykemi som hyperlipidemi, hyperkolestrolemi, viktökning och påverkat blodtryck (både hyper och hypotension) finns rapporterade som biverkningar med en frekvens på ³1/100 hos patienter som behandlats med detta läkemedel enligt produktinformationen(13) och att MMF i två observationella studier på levertransplanterade var associerat med post-transplantations diabetes (29) respektive kardiovaskulära events(30). I en annan studie såg man hos levertransplanterade patienter att behandling med MMF och tacrolimus var associerat med lägre kardiovaskulär sjukdomsrisk jämfört med patienter som behandlades med standardbehandling, dvs tacrolimus och steroider(31). Resultaten är således motsägelsefulla. När det gäller transplantations-patienter har en del jämförande studier med andra preparat genomförts. Det förefaller inte vara någon skillnad avseende kardiovaskulära händelser hos transplantations-patienter som behandlas med Calcineurin-inhibitorer (CNIs) jämfört med patienter som behandlas med Cellcept (11). MMF-behandling var dock associerat med lägre risk för kardiovaskulär dödlighet hos njurtransplanterade diabetes-patienter jämfört med Azatioprin-behandling i en studie(32).

Sammanfattning

– Mykofenolat mofetil är varken indikerat eller kontraindikerat vid kardiovaskulär sjukdom
– Det finns begränsad data avseende sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom och MMF behandling.
– Av mekanistiska studier/djurstudier samt studier avseende kardiovaskulär risk/riskfaktorer hos transplanterade patienter kan man dra slutsatsen MMF sannolikt inte har
någon tydligt negativ inverkan på risken för kardiovaskulär sjukdom men även denna typ av data är begränsad och delvis motsägelsefull.

Anna Södergren 2020-11-12

Bakgrund

Icke-steroida anti-inflammatoiska läkemedel (NSAID) är en stor grupp läkemedel med det gemensamma att de hämmar cyklooxygenasenzymerna (cox 1 och 2) mer eller mindre specifikt. Hämningen av cox 2 ger en hämning av prostagladinsyntesen och därmed minskade inflammationssymtom, medan hämning av cox 1 snarare bidrar till påverkan på magtarmslemhinna samt trombocytfunktion. På senare år har en grupp preparat utvecklats med en specificitet för hämning av cox 2, sk coxiber.

Såväl NSAID-preparat samt coxiber används i stor utsträckning som smärtstillning hos patienter med reumatologisk sjukdom. Hos dessa har de mycket god effekt på smärta och stelhet. Att denna typ av läkemedel kan vara sammankopplad med en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom (KVS) uppmärksammades i samband med att rofecoxib (Vioxx) fick dras in pga denna riskökning (1). Sedan dess har detta område uppmärksammats i ökande utsträckning. Samtliga i Sverige nu godkända coxiber samt diklofenak har kontraindikationen kronisk hjärtsvikt (NYHA II-IV) samt etablerad ischemisk hjärtsjukdom, perifer kärlsjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom (2). Dessutom har övriga i Sverige godkända NSAIDpreparat kontraindikationen svår hjärtsvikt (NYHA IV) (2). Mekanismen för den ökade risken för KVS debatteras, men skulle kunna förklaras med att det orsakas en obalans mellan den cox-1-beroende tromboxansyntesen i trombocyter och den cox-2-beroende prostacyklinsyntesen i endotelet (3). Vidare torde en blodtrycksökning, genom påverkan av prostaglandiner vilket ger en minsking av njurgenomblödning och glomerulär filtrationshastighet, ge en ökad risk för KVS på sikt (4).

Olika NSAID-preparat har något olika verkningsmekanism och därmed också olika biverkningsprofil både avseende KV risk och andra biverkningar. Naproxen, vilken i flera
studier snarast anses ha en skyddande KV effekt (se nedan), inhiberar bildningen av tromboxan och inhiberar även aggregationen av blodplättar. Man kan därför hypotisera en liknande effekt av naproxen som av acetylsalicylsyra vid KVS. Noteras bör dock att vissa NSAID-preparat och coxiber snarast motverkar acetylsalicylsyrans skyddande effekt vid ökad KVrisk (5, 6). Denna interaktion är störst för mer cox 1-specifika preparat och en studie finner också att interaktionen är signifikant för naproxen och ibuprofen men inte för etoricoxib och meloxicam (6). Det finns dock indikationer på att denna interaktion kan sakna praktiskt betydelse hos patienter med RA (7). Flertalet NSAID, inklusive naproxen, och coxiber ger en protrombotisk obalans i prsotaglandin-tromboxan-syemtemet vilken kvarstår mellan doserna. Naproxen har dock så lång halveringstid att substansens skyddande effekt kvarstår mellan doserna, men vid lägre doser än maxdos blir även naproxen protrombotiskt (5).

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

NSAID kan ge ökad ödemtendens, och baserat på kunskap från studier på normalpopulation ska även patienter med inflammatorisk reumatisk sjukdom och högt blodtryck monitoreras noggrant vid förskrivning av NSAID-preparat (8). En studie visar också en större utsättningsfrekvens pga hypertoni hos artritpatienter som behandlas med högdos etoricoxib jämför med diklofenak, men ingen skillnad i lågdosgrupperna (9). Det bör också tas i beaktande att NSAID förbättrar rörligheten hos patienter med reumatisk sjukdom vilken kan motverka den negativa effekt dessa läkemedel kan ha på vissa KV riskfaktorer.

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

En direkt jämförande studie av rofecoxib 50mg/dag med naproxen 500mgX2/dag hos patienter med reumatoid artrit (RA) visade en klart reducerad risk för hjärtinfarkt inom naproxengruppen jämfört med rofecoxibgruppen (1). I vidare subanalyser av dessa resultat var skillnaden endast signifikant hos patienter med en redan hög KV risk. I MEDAL-studien följdes över 17000 individer med artritsjukdom i vardera gruppen under nästan 1 års tid. Här jämfördes eterocoxib 60 eller 90mg/dag med diklofenak 50mgx3/dag eller 75mgx2/dag (9). Man fann inte någon skillnad avseende KV event mellan grupperna. Liknande resultat har vistats i flera jämförande studier där celecoxib jämfördes med andra NSAID hos patienter med RA. I två studier gjordes direkta jämförelser mellan grupperna där ingen skillnad i KVS kunde ses mellan behandlingsgrupperna efter justering (10, 11). När risken för stroke undersöktes sågs en riskökning hos patienter med RA behandlade med icke-selektiva NSAID,
däremot sågs inte denna riskökning för dem som behandlats med celexoib (12).

En annan studie inkluderande 923 patienter med nydiagnostiserad artritsjukdom vilka följdes under ca 10 år. Sjuttio procent av dessa behandlades med någon NSAID vid något tillfälle under studietiden, det vanligaste NSAID-preparatet var diklofenak. Denna studie visar snarast en lägre risk för död pga KVS hos patienter som någonsin varit behandlade med NSAID jämfört med patienter som aldrig använt NSAID (13). De fann dock ingen relation mellan behandlingstiden för NSAID och riskreduktionen för KVS. En brittisk registerstudie fann att patienter med RA eller SLE under behandling med NSAID inte hade någon ökad risk för hjärtinfarkt jämfört med patienter utan de diagnoserna och utan NSAID (14). De fann dock att de patienter med RA eller SLE som nyligen avslutat NSAID-behandling hade en klart ökad risk för hjärtinfarkt jämfört med patienter utan de diagnoserna och utan NSAID. Vidare fann en brittisk studie baserad på journaluppgifter hos patienter med RA inte någon ökad risk för KVS hos patienter behandlade med NSAID jämfört med dem utan NSAID (15). Om patienter med naproxen uteslöts ökade riskestimatet något men var fortsatt inte signifikant. Ytterligare en registerbaserad studie från Danmark visar på en ökad risk för KVS hos patienter med RA exponerade för någon NSAID, men denna risk var i absoluta tal mindre än för matchade kontroller utan RA där individer exponerade för NSAID hade en 51% ökad risk för KVS jämfört med icke-exponerade (16). Av de olika NSAID-preparaten undersökta visade endast diklofenak och rofecoxib en signifikant ökad risk för KVS hos patienter med RA, för exponerade jämför med oexponerade. Endast ibuprofen visade på en dosberoende ökad risk inom RA-gruppen. En taiwanesisk retrospektiv kohortstudie jämförde topikala NSAID med per oral NSAID hos 46 017 patienter med RA (17). De fann att patienter med topikala NSAID hade signifikant lägre risk för KVS än patienter med per orala NSAID.

En meta-analys avseende ett flertal läkemedels risk för KVS vid RA visar på att, i de inkluderade studierna, står rofecoxib i stort sett helt för den ökade risken för KVS som kunde ses för NSAID-behandling (18). Författarna påpekade dock att antalet inkluderade studier som studerande andra NSAID eller coxiber än rofecoxib är mycket få för denna patientgrupp. En annan meta-analys konkluderar att samtliga analyserade NSAID-preparat, inklusive coxiber, är likvärdiga avseende risk för KVS hos patienter med RA (19).

Avseende patienter med ankyloserande spondylit (AS) eller spondartirter (SpA) visar en svensk registerbaserad kohortstudie ingen signifikant skillnad i risk, efter justering för riskfaktorer, för aterosklerotiska event hos patienter exponerade för ingen NSAID, etoricoxib eller celecoxib jämfört med exponering för oselektiva NSAID (20). Inte heller fanns någon statistisk signifikant skillnad i risk för aterosklerotiska event när de olika NSAID-preparaten (ibuprofen, indometacin, ketoprofen, naproxen) jämfördes mot diklofenak. Liknade resultat ses i en registerbaserad studie från Taiwan, där risken för KVS inte var signifikant skild för patienter med AS behandlade med NSAID jämfört med patienter med AS men utan NSAID (21). I denna studie sågs en trend att en längre, och regelbunden, behandling snarast ger en minskad risk för KVS hos patienter med AS.

En cochranegenomgång från 2013 visar på avsaknaden av ordentliga jämförande studier mellan olika NSAID hos patienter med reumatologisk sjukdom och en ökad risk för KVS (22). De rekommenderar att vara försiktig vid förskrivning av NSAID preparat till patienter med ≥2 KV riskfaktorer men konstaterar att detta råd baseras på studier på normalbefolkning. I EULARs rekommendationer om KVS sägs som en av de tio rekommendationerna att ”effekten av NSAID-preparat och coxiber på den kardiovaskulära risken är inte väl undersökt och behöver studeras vidare, ändå ska vi vara försiktiga vid förskrivning av dessa särskilt för patienter med KVS eller flera KV riskfaktorer” (23) (förf. översättning).

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation

Flera observationella studier har analyserat den kardiovaskulära risken för NSAID-preparat. Mest studerat är diklofenak, ibuprofen och naproxen. En dansk studie analyserade data ifrån 1 028 437 friska individer, vilka hämtade ut recept på läkemedel men inte hade varit på sjukhus under 5 år (24). En signifikant ökad risk för död eller hjärtinfarkt noterades hos individer som fått diklofenak, men inte för ibuprofen eller naproxen. Liknande resultat ses även i en färsk studie avseende registerdata från samma land (25). Även en kanadensisk observationell studie på 48 566 patienter med hjärtsjukdom anger att risken för hjärtinfarkt, stroke eller död jämfört med icke-användare är ökad för diklofenak, men inte för ibuprofen eller naproxen (26). Däremot visar en kohortstudie ifrån Tennessee på 610 001 personer utan allvarlig sjukdom
ingen skillnad i kardiovaskulära händelser mellan diklofenak, ibuprofen och naproxen (27). En studie visar till och med på en skyddande effekt av naproxen där patienter behandlade med naproxen under en längre tid hade en minskad risk för hjärtinfarkt jämfört med patienter behandlade med andra NSAID (OR 0.64 95%KI[0.48;0.86]) (28). En populationsbaserad matchad fall-kontrollstudie från Finland drog slutsatsen att alla NSAID ger en liten ökad risk för hjärtinfarkt (29). De fann att pågående behandling med de olika NSAID gav snarlik riskökning för hjärtinfarkt (OR för de olika NSAID: indometacin: 1.7, ibuprofen 1.59, diklofenak 1.48, naproxen 1.33, pirocixam: 1.43, ketoprofen: 1.26, nabumeton: 1.24 [icke signifikant], meloxicam: 1.46, etoricoxib: 2.11, celecoxib: 1.23 [icke signifikant]). En registerstudie från Taiwan fann att det är skillnad mellan olika NSAID avseende risken för KVS, med högst risk för intravenösa NSAID-preparat (30). De fann en riskökning för insjuknande i hjärtinfarkt för celecoxib, ketorolak, ibuprofen, diklofenak och indometacin, men inte för naproxen, ketoprofen eller meloxicam. En registerbaserad fall-kontroll studie fann dock att en ökning i KVS inte kommer den första månaden av NSAID-behandling utan snarare efter några månaders användning (31). De visade också att naproxen hade minst ökning av KVS medans diklofenak hade störst sådan ökning. En annan brittisk registerbaserad studie inkluderande 8700 fall med hjärtinfarkt och 34000 kontroller fann inte någon skillnad i risken för KVS för de olika NSAID-preparaten (14). Jämfört med patienter som aldrig använt NSAID var risken för förstagångs event av hjärtinfarkt hos patienter som någonsin behandlats med NSAID lika. Däremot fann de en signifikant ökad risk för hjärtinfarkt de närmast 59 dagarna efter avslutad NSAID-behandling (dag 1-29: OR 1.52 95%KI [1.33:1.74], dag 30-59 : OR 1.44 95%KI [1.21;1.70]). Denna riskökning var också störst för dem med längsta behandlingstiden.

Avseende coxiber har antalet studier jämförande coxiber och NSAID-preparat exploderat efter Vioxx-skandalen. En direkt jämförande studie avseende celecoxoib 400mgx2/dag jämfört med ibuprofen 800mgx3/dag respektive diklofenak 75mgx2/dag visade ingen signifikant skillnaden avseende KV-event mellan celecoxib och något av de två NSAIDpreparaten (32). PRECISION-studien jämförde sammantaget KVS utfall för celecoxib jämfört med ibuprofen och naproxen hos 24 081 inkluderande individer med RA eller artros (33). De fann ingen signifikant skillnad mellan preparaten. I en subanalys av samma material gav dock ibuprofen en ökad risk för hypertoni jämfört med celexoib (34). Någon sådan effekt sågs inte för naproxen. I en europeisk studie sågs inte heller där någon skillnad i frekvens av KVS hos patienter behandlade med celecoxib jämfört med traditionella NSAID-preparat (35). Avseende en annan coxib, lumiracoxib vilken numer är avregistrerad i stora delar av världen pga hepatotixicitet, fanns inte heller någon skillnad i KV event mellan artrospatienter behandlade med coxiben respektive naproxen eller ibuprofen (36). I en stor studie, där syftet var att undersöka den skyddande effekten vid kolonpolyper, fann man en ökad frekvens KVS hos patienter behandlade med celecoxoib. Jämfört med placebobehandlade patienter hade patienter behandlade med celecoxoib 200mgx2/dag i 2-3 år ett HR 2.3 och de behandlade med celecoxoib 400mgx2/dag ett HR 3.4 för KVS (37). Den studien avbröts i förtid pga den ökade risken för KVS. En dansk registerstudie visade på en ökad risk för sjukhusvård pga hjärtinfarkt för de patienter som nyligen använt celexoib eller oselektiva NSAID (38).

En metaanalys av Kearney från 2006 drar slutsatsen att naproxen medförde en lägre risk för hjärtinfarkt jämfört med coxiber, medan risken för diklofenak och ibuprofen inte skiljde sig ifrån coxiberna (39). I en metaanalys av Trelle från 2011 analyseras risken för hjärtinfarkt utifrån samtliga då publicerade randomiserade studier på NSAID-preparat (31 studier på 116 429 patienter) (40). Diklofenakdosen var 150 mg/dygn i de inkluderade studierna, ibuprofendosen var 2 400 mg och naproxendosen varierade mellan 440 mg och 1 000 mg/dygn. Ingen ökad risk för hjärtinfarkt i jämförelse mot placebo noterades för diklofenak, ibuprofen eller naproxen. Däremot var risken för kardiovaskulär död signifikant högre för diklofenak jämfört med placebo. Ingen signifikant ökad risk för kardiovaskulär död noterades för ibuprofen eller naproxen. Även risken för stroke var signifikant högre för diklofenak än för placebo. Ingen signifikant ökad risk för stroke noterades för ibuprofen eller naproxen. Liknande resultat ses i en nyligen publicerad metanalys där en signifikant ökad risk för såväl KVS som KV död sågs för coxiber och diklofenak, en trend sågs för ibuprofen men ingen ökad risk sågs för vare sig KVS eller KV död för naproxen (41).

En systematisk översikt av observationella studier anger att risken för hjärtinfarkt utifrån de inkluderade fall-kontrollstudierna är ökad för diklofenak, men inte för ibuprofen, naproxen eller celexoib (42). I de kohortstudier som ingick i denna SÖ noterades ingen ökad risk för hjärtinfarkt för diklofenak, ibuprofen eller naproxen. Även en annan systematisk översikt över fall-kontrollstudier noterade ingen skillnad avseende risken för hjärtinfarkt för diklofenak, ibuprofen eller naproxen (43). En genomgång av Europeiska läkemedelsverket (EMA) publicerad 2012 drar slutsatsen att alla NSAID ska användas i så låg dos som möjligt och under så kort period som möjligt (44). Vidare drar EMA slutsatsen att dikofenak verkar ha betydligt högre risk för KVS än naproxen och även högre än ibuprofen. Detta innebär att diklofenak, i likhet med  coxiberna, blir kontraindicerat hos patienter med etablerad KVS (45). Ytterligare en systematisk litteraturgenomgång publicerad 2016 visar på att bevisen för en ökad risk för KVS är övertygande avseende coxiber och diklofenak, medan naproxen kan anses vara relativ säkert i sammanhanget (46).

Sammanfattning

– Alla idag godkända coxiber samt diklofenak är i Sverige kontraindicerade hos patienter med kronisk hjärtsvikt samt vid etablerad kardiovaskulär sjukdom. Dessutom har övriga i Sverige godkända NSAID-preparat kontraindikationen svår hjärtsvikt
– All behandling med NSAID-preparat eller coxiber ska ske med så låg dos som möjligt under kortast möjliga tid och patientens behov av symtomlindring och svar på
behandlingen ska utvärderas regelbundet
– Avseende effekt på kardiovaskuära riskfaktorer finns studier som konkluderar att alla NSAID-preparat och coxiber bör förskrivas med försiktighet till patienter med en ökad kardiovaskulär risk (t.ex. stark hereditet, hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus eller rökning), men inga direkta studier på de olika riskfaktorerna
– Avseende sammantagen effekt på kardiovaskulär risk är samtliga NSAID-preparat och coxiber är behäftade med en mer eller mindre ökad risk för kardiovaskulär sjukdom
vid studier på normalbefolkning. Vad gäller patienter med reumatologiska sjukdomar finns ännu otillräckliga data, men det finns inga belägg för att dagens
förskrivningsmönster är skadligt utifrån ett kardiovaskulärt perspektiv
– Den ökade kardiovaskulära risken med NSAID-preparat och coxiber kvarstår flera veckor efter avslutad behandling hos patienter med reumatisk sjukdom
– Hos patienter behandlade med acetylsalicylsyra pga ökad kardiovaskulär risk bör eventuella interaktioner beaktas noga. Flertalet NSAID-preparat, mest studerat för
naproxen och ibuprofen, kan minska acetylsalicylsyrans skyddande effekt
– Samtliga ovanstående ökade riskprofiler är måttliga för den enskilda patienten och varje patient måste därför bedömas individuellt

Carl Turesson 2020-10-26

Bakgrund

Rituximab (en kimär monoklonal antikropp mot CD20 antigen på B-lymfocyter) är registrerad för behandling ”i kombination med metotrexat av vuxna patienter med svår aktiv RA som har haft ett otillräckligt svar eller är intoleranta mot andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel inklusive behandling med en eller flera TNF-hämmare”, samt ”för induktion av remission hos vuxna patienter med svår aktiv granulomatos med polyangit (Wegeners) (GPA) och mikroskopisk polyangit (MPA)”. Utöver dessa reumatologiska indikationer är preparatet registrerat för behandling av non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi. En randomiserad, placebokontrollerad studie har visat att behandling med ribtuximab har effekt hos patienter med RA och inadekvat respons på TNF-hämmare (1). Preparatet rekommenderas av Svensk Reumatologisk Förening (SRF) i denna situation som ett alternativ till abatacept eller tocilizumab (utan inbördes rangordning). Enligt SRFs riktlinjer kan behandling med rituximab som första biologiska läkemedel även övervägas hos vissa patienter med absoluta eller relativa kontraindikationer för TNF-hämmare, till exempel patienter med måttlig hjärtsvikt (NYHA grad III), demyeliniserande nervsjukdom eller överlappssyndrom med drag av SLE.

Det finns långvarig erfarenhet av rituximab från behandling av B-cellslymfom. Effekten av rituximab är bäst dokumenterad hos reumatoid faktor positiva RA patienter (2). Data tyder på att effekten av rituximab på gruppnivå är bättre hos RF och/eller anti-CCP antikroppspositiva RA patienter än hos antikroppsnegativa (3). För ytterligare detaljer om behandlingsöverväganden vid RA, inklusive dosering och återbehandling – se SRFs riklinjer för läkemedelsbehandling vid RA. Vid ANCA-positiv systemisk vaskulit finns resultat som talar för att rituximab har en effekt som är likvärdig med cyklofosfamid (4, 5).
Avseende behandling av SLE har två dubbelblinda, placebokontrollerad studier inte visat någon effekt på de primära eller sekundära effektmåtten (6, 7). Det finns dock omfattande erfarenhet, och även observationella data (8), som talar för god effekt av rituximab hos vissa patienter med terapirefraktär SLE nefrit, och rituximab rekommenderas i denna situtation i SRFs riktlinjer för behandling av SLE.

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Det saknas systematiska studier av effekter på blodtryck, glukostolerans och fetma. Flera mindre studier har undersökt effekten på lipider. I en observationsstudie fann man likartade lipidprofiler i en grupp RA patienter som behandlades med rituximab eller abatacept jämfört med dem som behandlades med TNF-hämmare, medan de som behandlades med tocilizumab hade högre värden för totalkolesterol och triglycerider (9). Flera studier indikerar stegring av framför allt HDL-kolesterol och apo-A1 vid behandling med rituximab (10-13), vilket skulle kunna ha anti-aterogena effekter (14)

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Det vetenskapliga underlaget när det gäller kardiovaskulär risk för patienter som behandlas med rituximab mot RA är begränsat. I en systematisk översikt konstaterade man att antalet kardiovaskulära händelser inte är ökat hos rituximabbehandlade patienter jämfört med placebo i randomiserade kliniska studier (15). I sammanställning av samtliga tillgängliga data från kliniska prövningar av rituximab vid RA innefattades 3595 patienter som erhållit i medeltal 4 behandlingsomgångar med rituximab och följts upp i upp till 11 år (16). Incidensen av hjärtinfarkt hos dessa patienter var 0.39/100 person-år, vilket ligger i paritet med eller något under tidigare publicerade data från en jämförelsekohort utan biologisk behandling i det brittiska RA-registret (17).
En nyligen publicerad, stor amerikansk observationsstudie (FORWARD) visade inte någon signifikant skillnad i risken för kardiovaskulära händelser hos patienter med RA som erhållit behandling med rituximab jämfört med dem som behandlats med konventionella syntetiska DMARDs (18).

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation

Det finns fallrapporter om patienter med hematologiska maligniteter och känd hjärtsvikt (19), känt akut koronart syndrom (20) eller kända riskfaktorer för  kranskärlssjukdom (20) som insjuknat med allvarliga kardiovaskulära händelser i samband med behandlingsstart av rituximab. Akut cytokinfrisättningssyndrom, orsakat av omfattande B-cellssönderfall hos tumörpatienter, har föreslagits som en bakomliggande mekanism (19). Detta har lett till att rituximab enligt FASS har svår hjärtsvikt (NYHA grad IV) och annan allvarlig, okontrollerad hjärtsjukdom, som kontraindikation. FASS rekommenderar en noggrann uppföljning av patienter med RA och känd hjärtsjukdom som behandlas med rituximab.

Övrigt

Experimentella studier talar för att statinbehandling kan leda till förändringar i cellmembranens lipidinnehåll som leder till ett sämre svar på anti-CD20 behandling (21). En
holländsk registerstudie rapporterade ett sämre utfall av rituximabbehandling för RA patienter som stod på statinbehandling efter 6 månader, men inte efter 3 månader, jämfört med dem som inte stod på statiner (22). I en sammanställning av data från kliniska prövningar med rituximab vid RA fann man dock inte något sämre kliniskt utfall hos patienter med samtidig statinbehandling (23). Studier av patienter med diffust, storcelligt B-cellslymfom har totalt sett inte visat någon sämre effekt av rituximab hos patienter med pågående statinbehandling (24), men studie talar för en negativ effekt i subgruppen utan germinalcenter (25).

Sammanfattning

– Rituximab är kontraindicerat vid svår hjärtsvikt och annan okontrollerad hjärtsjukdom.Noggrann uppföljning rekommenderas vid behandling av patienter med känd
hjärtsjukdom.
– I kliniska prövningar, där patienter med hjärtsjukdom enligt ovan exkluderats, finns inte några data som indikerar ökad risk för kardiovaskulära händelser vid behandling
med rituximab. Begränsade data från observationsstudier visar inte någon skillnad i kardiovaskulär risk jämfört med konventionella syntetiska DMARD-preparat.
– Rituximab förefaller ha en effekt på lipider som är snarlik den som ses vid behandling med TNF-hämmare.
– Det finns teoretiskt och experimentellt underlag för att statiner skulle kunna motverka effekten av rituximab, och begränsade kliniska data som stöder detta. Detta underlag är för begränsat för att leda till några specifika rekommendationer för patienter där såväl behandling med rituximab som med statiner är aktuell.

Anna Södergren 2020-10-12

Bakgrund

Sulfasalazin (Ssz) är godkänt för behandling av reumatoid artrit (RA) som ej fullt ut blivit kontrollerad med antiinflammatoriska medel (1) Dessutom har Ssz indikationerna Ulcerös colit, Mb Crohn samt pyoderma gangraenosum. Ssz doseras som tabletter och dosen vid RA är vanligen 1-3 gram per dag. Ssz används även som behandling av andra inflammatoriska reumatiska sjukdomar, framförallt ankyloserande spondylit (AS) och reaktiv artrit. Vid RA används Ssz ofta som kombinationsbehandling med i första hand methotrexat.

Efter per oralt intag spjälkas Ssz av tarmbakterierna i kolon till två huvudmetaboliter, sulfapyridin och mesalazin (1). Sulfapyridin absorberas snabbt, och metaboliseras därefter till inaktiv metabolit. Mesalazin absorberas i mindre grad där ca 75%, stannar i kolon och utsöndras med faeces. Trots detta anses Ssz huvudsakliga effekt medieras via en antiinflammatorisk verkan av mesalazin. En immunosuppressiv effekt är påvisad genom hämning av lymfocyt- och granulocytmetabolismen såväl som hämning av olika enzymsystem via alla tre metaboliterna (sulfasalazin, sulfapyridin, mesalazin). Möjligen kan också den bakteriostatiska aktiviteten av lokalt i kolon bildat sulfapyridin ha klinisk effekt, framförallt anses detta ha betydelse vid tarmsjukdomar.

Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Ett fåtal studier finns publicerade som studerar Ssz´s påverkan på olika kardiovaskulära riskfaktorer. I en studie där monoterapi med Ssz jämförs med en kombination av Ssz, methotrexat och prednisolon (COBRA) sågs en minskad risk för behandlad hypertoni i monoterapigruppen jämfört med kombinationsgruppen (p<0.05) (2). I en annan studie sågs inte heller någon effekt på blodtrycket under 48 veckor hos RA patienter behandlade med Ssz som monoterapi (3).

Homocystein är en aminosyra involverad i metabolismen av methionin till cystein och ansågs tidigare vara en riskfaktor för utvecklingen av ateroskleros, detta har dock inte kunnat verifieras på senare tid. Homocystein kvarstår ändå som en riskmarkör för kardiovaskulär sjukdom (KVS) men med oklar relevans. Hos patienter med AS har det påvisats en signifikant förhöjd nivå av homocystein hos AS patienter som behandlats med Ssz jämfört med patienter utan Ssz och friska kontroller (p<0.05) (4, 5). I en annan studie kunde däremot inte behandling med Ssz förklara hyperhomocysteinemi (dvs homocystein >15 μmol/L) hos patienter med AS (6).

Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom

Det finns ett fåtal tillgängliga case-control studier där sambandet mellan Ssz och KVS studeras. Solomon et al fann ingen skillnad i KVS mellan methotrexat-behandlade patienter med RA jämfört med patienter med RA som behandlats med icke-cytotoxiska läkemedel, inkl Ssz (7). I en annan studie hade patienter som behandlats med Ssz en icke signifikant riskreduktion för KVS jämför med patienter som aldrig behandlats med något sjukdomsmodifierande läkemedel (DMARD) (OR [95%KI] 0.42 [0.16-1.10]) (8). Efter justering för flertalet traditionella KV-riskfaktorer samt flera RA relaterade faktorer blev dock riskreduktionen signifikant (OR [95%KI] 0.37 [0.14-0.99]). I COBRA-studien sågs ingen skillnad i KVS mellan patienter med behandlats med endast Ssz och patienter som behandlats med kombinationsterapi (2).

I en multicenterstudie med registerdata hade patienter med RA som behandlats med Ssz en signifikant minskad risk att insjukna i KVS sammantaget (HR [95%KI] 0.91/år med Ssz behandling [0.87-0.96]) (9). Efter justering för traditionella KV riskfaktorer samt sjukdomsaktivitet sågs även en minskad risk att insjukna i hjärtinfarkt (HR [95%KI] 0.82/år [0.69-0.98]) samt stroke (HR [95%KI] 0.90/år [0.79-1.03]). En registerstudie från Taiwan inkluderade patienter med AS visar ingen skadlig effekt avseende KVS sammantaget (HR [95% CI] 0.78 [0.58–1.06]) (10). I denna studie sågs en lägre risk för KVS med de högsta doserna Ssz hos patienter med AS (HR [95% CI] 0.65 [0.43–0.998]), vilket inte sågs för patienter som förskrivits Ssz för andra diagnoser.

Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation

Det finns inga tillgängliga studier avseende KVS som primär utfallsvariabel vid övriga sjukdomar där Ssz har indikation. Däremot finns studier på surrogatmarkörer för KVS där en randomiserad dubbelblind studie inte fann någon effekt av sex veckors behandling med Ssz på endotelfunktionen hos patienter med koronarsjukdom (11). De konstaterade också att tolerabiliteten för preparatet var mycket låg inom denna patientgrupp.

Det diskuterats om Ssz kan vara en utlösande faktor till en perimyokardit hos patienter med Ulcerös colit, periodisk feber respekitve AS, detta har dock snarast ansetts som en överkänslighetsreaktion (12-16)

Ett flertal prekliniska studier där såväl påverkan av Ssz på adhesionsmolekyler som kemotaktiska egenskaper hos endotel och celler finns publicerade, dessa inriktar sig dock på att försöka förklara den antiinflammatoriska effekten av Ssz vid framförallt tarmsjukdomar. Då flera av dessa adhesionsmolekyler har visats vara involverade i aterosklerosprocessen kan dessa studier teoretiskt också ha betydelse för KVS vis Ssz behandling. Hos råttor med diabetes har det visats att Ssz inhiberar translokation av nukleär faktor-kB (NF-kB) och hindrar därmed den uppreglering av inducerbart kväveoxid syntas (iNOS), intracellulär adhesionsmolekyl 1 ( ICAM-1), vaskulär adhesionsmolekyl (VCAM) och cyclooxygenas 2 (COX-2) som sker hos obehandlade råttor med diabetes (17). En annan studie visade att den Ssz-medierade nedregelringen av NF-kB resulterade i minskning av makrofagproducerade proangiogenetiska faktorer (18). I samma studie sågs att celler exponerade för Ssz blev mer okänsliga för det proinflammatoriska cytokinet tumour necrosis factor (TNF). Den randomiserde dubbelblinda studien på patienter med koronarsjukdom visade även den att Ssz på kort sikt minskade aktiviteten av NF-kB men denna effekt avtog när behandlingen pågick under en längre tid än några dagar (11). Vidare har Kim et al visat att Ssz inhiberar den
proliferation av glatta muskelceller som normalt sker efter en kärlskada (19). En annan studie med celler från patienter med ulcerös colit kunde dock inte påvisa någon effekt av Ssz på cellmigration inducerad av ICAM-1 (20).

Sammanfattning

• Ett fåtal studier visar ingen eller en viss skyddande effekt av sulfasalazin avseende kardiovaskulär sjukdom
•  Sulfasalazin verkar inte påverka kardiovaskulära riskfaktorer negativt, men detta är inte väl studerat
• Inga studier finns som visar på en ökad kardiovaskulär sjuklighet med sulfasalazin
• Ett flertal prekliniska studier visar på en minskad endoteladhesion av sulfasalazin
• Svårighet att studera sulfasalazin ensamt då det oftast ges i kombinationsbehandling med andra DMARD

Lotta Ljung 2018-11-10
Bakgrund
Tumörnekrosfaktorn, tumour necrosis factor (TNF) är ett cytokin med betydelsefulla
proinflammatoriska effekter i patogenesen vid RA, såsom reglering av andra
proinflammatoriska cytokiner (ex. IL-1, IL-6), uppreglering av uttrycket av
adhesionsmolekyler, stimulering av frisläppande av metalloproteinaser och stimulering av
osteoklastaktivitet. TNF-inhibitorer (TNFi), riktade mot TNF eller TNF-receptorn, har
framtagits i syfte att blockera TNFs proinflammatoriska effekter.
För närvarande finns fem TNFi på den svenska marknaden: adalimumab, certolizumab pegol,
etanercept, infliximab och golimumab. Etanercept, infliximab och adalimumab har funnits
längst på marknaden och för dessa preparat finns också biosimilarer. Bland de biverkningar
som ses noteras reaktioner på injektionsstället, allergiska reaktioner och konsekvenser av
TNF-hämningen såsom en ökad frekvens bakteriella och opportunistiska infektioner. Länge
befarades att TNF-hämning skulle leda till en ökad risk för maligniteter, men en förhöjd risk
har hittills endast påvisats för enstaka cancerformer och då av låg till måttlig grad [1-5]. TNFi
är kontraindicerade för behandling av patienter med måttlig eller svår hjärtsvikt (NYHA klass
III/IV) och ska användas med försiktighet vid lindrig hjärtsvikt (NYHA klass I/II).
TNF har flera roller också vid den aterosklerotiska processen och hämning av cytokinet skulle
därför vid RA hypotetiskt kunna motverka utveckling och konsekvenser av ischemisk
aterosklerotisk sjukdom (fig. 1), förutom den positiva effekt en minskad inflammatorisk
sjukdomsbörda skulle kunna ge. TNF utsöndras, förutom från makrofager och T-celler, också
från endotelceller, glatt muskelceller och från adipocyter och är en av de tänkbara länkarna
mellan obesitas och kardiovaskulär sjukdom (KVS). TNF i serum har regelmässigt påvisats
förhöjt hos personer med hög risk för recidiverande kardiovaskulära event och vid
viktnedgång ses en reduktion av nivåerna i serum. Man har också noterat en minskning av
serumnivåerna av TNF vid statinbehandling samt vid hypertoni eller T2DM, vid behandling
med candesartan eller rosiglitazone [6].

Figur 1. TNF-effekter och hypotetiska effekter av TNF-hämning vid kardiovaskulär sjukdom. [7]

Efter en hjärtinfarkt har TNF betydelse för fibrotisering och stabilisering av det infarcerade
området [8]. TNF-receptorerna 1 och 2 aktiveras vid olika TNF-koncentrationer och låga
79
TNF-koncentrationer skulle därför kunna vara kardioprotektiva, genom aktivering av TNFreceptor
2 [8]. TNF verkar också vara involverat i koagulationen genom att kontrollera
mekanismer för trombocytaktivering och uttryck av tissue factor [9], men i en aktuell
djurstudie har man istället observerat en minskad upplösning av venösa tromboser efter
administration av TNFi [10].
Det finns indikationer på att TNF-hämning kan ha positiv effekt på kolesterolefflux och
bildandet av skumceller [11, 12], samt på fruktos-inducerad hypertoni och hyperinsulinism i
försök på råtta [13].
Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid
inflammatorisk reumatisk sjukdom
Blodtryck
I en studie inkluderande 15 individer med RA eller psoriasisartrit (PsA) kunde ingen skillnad i
blodtrycksnivåer, mätt med ambulatorisk 24-timmarsmätare, noteras efter 3 månaders TNFhämmarbehandling
[14].
Lipider
Effekten av TNF-hämning på lipidnivåer har analyserats i ett stort antal studier (några av
dessa finns redovisade i Tabell 1), flertalet avseende infliximab och RA. I de flesta studier ser
man ökande nivåer av HDL och totalkolesterol på kort sikt, upp till 14 veckor [15-24]. En
förbättring av aterogent index (totalkolesterol/HDL) under upp till 24 veckor har presenterats
i vissa studier [15, 18, 22, 25-27]. Effekterna på längre sikt är oklara, men i de flesta fall ser
man en regress av eventuella positiva effekter på lipidprofilen och återgång till eller en
kvarstående ogynnsam lipidprofil [17-20, 22, 23, 28-33]. I en retrospektiv studie som
analyserat förändringar i lipider upp till 24 månader efter TNF-hämmarstart, inkluderande
patienter med RA, AS och PsA, observerades en tidig och kvarstående ökning av triglycerider
(TG) och totalkolesterol, men inga förändringar av LDL och HDL över tid [34]. Ytterligare en
mindre studie, omfattande patienter med RA (n=16) visade ingen skillnad av lipidprofilen
före behandlingsstart och efter 6 månaders behandling med etanercept [35]. I en studie med
patienter med AS (n=230) noterades ökning av LDL, HDL och total
kolesterolkoncentrationerna efter ett år [36]. Ökningen var tydligast för individer med förhöjt
CRP vid starten och som normaliserats under behandlingen. I en studie av 100 patienter med
RA noterades positiva effekter på HDL-kompositionen hos individer med god respons, men
inte hos icke-responders efter 4 månaders TNF-hämmarbehandling [26]. En analys av lipider i
två randomiserade studier av golimumab vid RA påvisade liknande förändringar av
lipidprofilen som noterats i observationella studier med ökning av totalkolesterol och LDL,
stabilt aterogent index och fördelaktiga förändringar av LDL-subfraktioner [37]. I en
randomiserad studie av etanercept/placebo i 12 veckor följt av etanercept i 12 veckor, vid
måttligt aktiv RA noterades dock inga signifikanta skillnader i lipider mellan behandlingsstart
och vecka 24 [38].
I några av studierna har man analyserat också ApoA1 [22, 36], HDL-partiklarnas komposition
[21, 26] eller antioxidativa förmåga [23] på lång eller medellång sikt. Fynden har varit
positiva ur ateroprotektiv synvinkel, med en ökning av normala och en minskning av
proinflammatoriska HDL-partiklar [39]. Huruvida det sammantaget finns en positiv eller
negativ effekt av anti-TNF på lipidprofilen vid RA kan därför inte sägas vara klarlagt.
80
Endast ett fåtal studier finns med enbart patienter med AS [21, 36, 40] och ingen studie
jämför effekten vid de olika diagnoserna. Eventuella skillnader mellan preparaten är inte
heller tillräckligt analyserade och vissa studier indikerar att det kan finnas skillnader (se tabell
1).
Vid en jämförelse mellan effekterna på lipidprofilen efter behandling med adalimumab och
IL-6-hämmaren tocilizumab observerades tydliga skillnader, med större ökning av LDL- och
HDL-koncentrationerna med tocilizumab än med adalimumab [41]. HDL-serum amyloid A
(HDL-SAA), sekretoriskt fosfolipas A2 IIA (sPLA2 IIA) och lipoprotein (a) (Lp(a)) minskade
med med tocilizumab.
Insulinresistens och metabola syndromet
Huruvida den insulinresistens som ofta påvisats vid reumatisk inflammatorisk sjukdom [42-
49] kan förbättras av TNF-hämning är oklart och studier har visat varierande resultat [20, 48-
56]. Insulinkänsligheten kan beräknas med formler utgående från insulin- och
glukoskoncentrationerna i plasma (vanligen QUICKI- och/eller HOMA-index) eller mätas
med hyperinsulinemisk-euglykemisk klampning.
I en meta-analys publicerad 2015 konkluderas att TNF-hämmarbehandling sannolikt
förbättrar insulinkänsligheten vid RA, men om detta också medför en lägre diabetesincidens
anses inte klarlagt [57]. Meta-analysen inkluderade åtta studier [20, 48, 49, 52-56].
En studie som analyserade insulinresistens (QUICKI- och HOMA-index) vid pågående
infliximab-behandling vid DMARD-refraktär sjukdom hos 27 patienter med RA, påvisade
minskad insulinresistens och sjunkande insulinnivåer omedelbart efter jämfört med
omedelbart före infusion av infliximab [50].
Hyperinsulinemisk-euglykemisk klampning användes i en studie innefattande 8 personer med
inflammatorisk sjukdom: 5 RA, 2 AS, 1 Mb Whipple. Patienterna följdes i 6 veckor och
hyperinsulinemisk-euglykemisk klamp utfördes före varje infliximabinfusion. 6 personer hade
en låg insulinkänslighet före behandlingsstart med infliximab. För 7 patienter förbättrades
insulinkänsligheten (normaliserad hos 3 individer) [51]. Hyperinsulinemisk-euglykemisk
klamp användes också för undersökning av 9 patienter med RA före och efter 8 veckors
behandling med adalimumab [48]. RA-patienterna hade tydlig insulinresistens (jämfört med 9
friska kontroller), vilket inte påverkades av anti-TNF-behandling, trots minskad systemisk
inflammation.
Behandling med infliximab i 14 veckor förbättrade insulinresistens beräknad med HOMA hos
19 patienter med aktiv RA, som följdes från behandlingsstart [20]. I en annan studie gjordes
motsvarande observation efter 12 veckor med behandling med adalimumab, infliximab eller
etanercept [52], samt i en annan efter 24 veckor med etanercept, adalimumab eller infliximab
[27].
I en längre studie med infliximabinfusion vid AS och RA (17 resp. 28 patienter) kunde ingen
förbättring av insulinresistens påvisas, kalkylerad med HOMA eller QUICKI, efter 6
månaders behandling. I kvartilen patienter med initialt högst insulinresistens påvisades dock
en signifikant förbättring [49]. Ytterligare en studie över 6 månader med individer med RA
hade liknande fynd, med förbättring endast hos normalviktiga individer med hög
insulinresistens [53]. Studier omfattande uppföljningstid av TNF-hämmarbehandling 6-12
månader har visat både förbättrad [55, 56], och oförändrad beräknad insulinresistens vid RA
[54].
81
I en 2 års uppföljning av en kohort (n=210) med patienter med PsA noterades positiva
effekter på komponenter i metabola syndromet hos de som behandlats med adalimumab eller
etanercept [58]. Motsvarande effekter sågs inte hos de som fått enbart MTX.
I en randomiserad studie av etanercept/placebo i 12 veckor följt av etanercept i 12 v vid
måttligt aktiv RA noterades inga förändringar av metabola riskfaktorer mellan start och 24
veckor inkluderande fasteglukos, fasteinsulin, HbA1C eller lipider [38].
Andra metabola effekter
Adiponektin är ett adipokin med antiinflammatoriska, antidiabetogena och antiaterogena
egenskaper analyserade i populationen. Låga värden uppmäts hos individer med t.ex.
insulinresistens och hög risk för KVS [59]. Om motsvarande effekter finns hos personer med
RA är inte klarlagt och analyser av adiponektin och relationen till inflammation har varit
tvetydiga. Flera isotyper av adiponektin finns och man anser att high-molecular weight
(HMW) adiponektin är av störst protektivt värde [59]. Om detta (eller kvoten HMW
adiponektin/totalt adiponektin) analyserats framgår inte av alla studier.
Inga omedelbara effekter på adiponektin i serum av infliximabinfusion kunde ses i en studie
vid RA [60]. I en japansk studie med infliximabinfusion vid RA sågs en signifikant
minskning av adiponektin-nivåerna efter 2 och 6 veckor jämfört med före behandlingsstart
[61]. I samma studie var adiponektin-nivåerna positivt korrelerade med endotelberoende
vasodilatation och negativt korrelerade med DAS28.
Efter 1 års behandling med infliximab vid RA (n=97) noterades dock ökande HMW
adiponektin, oberoende av sjukdomsaktivitet, steroider, BMI och blodtryck [62].
En annan studie på patienter med RA (n=33) påvisade stigande adiponectin och sjunkande
resistin och leptin efter 24 veckors behandling med etanercept, adalimumab eller infliximab
[27].
Hos 26 patienter med tidig RA studerades effekter på kroppssammansättningen vid
monoterapi med etanercept jämfört med metotrexat (MTX) i monoterapi i 6 månader [63].
Inga skillnader mellan grupperna kunde noteras, men hos de patienter som hade en signifikant
viktuppgång, bestod den vunna kroppsmassan i större utsträckning av icke-fett (framför allt
muskulatur) i etanerceptgruppen jämfört med MTX-gruppen. Man konkluderar i studien
därför att anti-TNF-terapi skulle kunna ha positiva effekter avseende det anabola svaret vid
övernutrition.
En svensk prospektiv studie vid tidig RA visade en större ökning av fettmassan vid anti-TNFterapi
jämfört med konventionell DMARD i trippelterapi och likvärdig effekt på
sjukdomsaktiviteten [64]. Samma studie visar en ökning av både leptin och adiponektin i båda
behandlingsgrupperna.
I en kohort patienter med spondartrit som behandlades med TNFi (n=85, infliximab n=56,
etanercept n=29) ökade body mass index (BMI), midjemått och visceral fettväv mätt med
DXA efter 1 och 2 års behandling [65].
Betydelsen av adipokiner och andra metabolt och immunologiskt aktiva hormoner, såsom
ghrelin, för den kardiovaskulära risken vid inflammatorisk reumatisk sjukdom är ännu oklar.
Flera studier har genomförts för att se eventuella effekter av TNF-hämning på nivåerna.
Avseende leptin-nivåer påvisades inga effekter av infliximab direkt efter infusion [66] eller
efter 6 månaders behandling [67]. Ghrelin-nivåerna steg efter infliximabinfusion [60], medan
resistin uppmättes minska [68].
Subklinisk aterosklerosutveckling och endoteldysfunktion
82
Behandling med anti-TNF-preparat har i studier förbättrat den endotelberoende
vasodilatationen [25, 61, 69-72] (i de flesta studier hos patienter med RA) men avseende
variabler som anses avspegla mer strukturella aterosklerosförändringar finns studier som inte
påvisat några signifikanta skillnader [24, 40, 61, 71, 73-76], några som påvisat signifikant
förbättring [77-80] och en studie som påvisat försämring [81] (tabell 2). En studie med
patienter med AS (n=67) observerade ökad intimamedia-tjocklek (IMT) hos de som avbrutit
behandling med TNFi, men oförändrad IMT hos de som kvarstod på behandling (medeltid för
behandling 4,9 år), vilket var associerat till minskad sjukdomsaktivitet [82].
Positiva fynd avseende andra markörer för endotelaktivering och kärldysfunktion har
observerats i studier; En studie vid RA har påvisat en minskning av serumkoncentration av
nitrater omedelbart efter jämfört med före infliximabinfusion, vilket skulle kunna tala för en
hämning av inducerbart kväveoxidsyntetas (iNOS)[66]. Samma grupp har i en liknande
tidigare studie visat en kortsiktig reduktion av vissa adhesionsmolekyler (ICAM-3 och pselectin)
i samband med infliximabinfusion[83]. I en svensk studie (RA, n=11) påvisades ett
minskat uttryck av markörer för aktivering av endotelceller i muskulatur efter 3 månaders
behandling med adalimumab [84]. I en studie påvisades förbättrad elasticitet i aorta efter ett
års TNF-hämmarbehandling hos 13 patienter med RA [85], och i en studie (n RA=17)
observerades minskad inflammation i aorta bedömd med PET, vilket korrelerade med
minskad aorta-stelhet [86].
I en studie med patienter med RA (n=21) och spondartrit (n=19) observerades förlängd QTtid
bland de individer som behandlats med TNFi (etanercept eller infliximab) [87]. I en studie
med patienter med AS (n=21) som behandlades med infliximab noterades istället ett förkortat
QT-intervall efter 6 månaders behandling [88].
I en liten (n evaluerbara pat=28) substudie från POEET-studien randomiserades patienter med
ingen eller låg sjukdomsaktivitet på TNF-hämmarbehandling till att avsluta (n=22) eller
fortsätta (n=6)behandlingen och följdes därefter upp med undersökning av vasodilatorrespons
på acetylkolin eller natriumnitroprussid genom pletysmografi av underarmen (FBF=forearm
blood flow) [89]. Hos patienter som fick ett nytt skov efter att TNF-hämmarbehandlingen
avslutats (n=8) observerades ett försämrat vasodilatorsvar, medan patienter som fortsatt var
lågaktiva i sin RA (n=14) hade ett oförändrat svar. Resultaten talar för att effekten av TBFhämmarbehandling
på endotelfunktionen snarare beror på effekten på sjukdomsaktiviteten än
på någon specifik kärleffekt av TNF-hämningen.
I en studie omfattande patienter med psoriasis eller PsA (n=319) observerades en minskad
aterosklerosprogress (karotisplaque undersökt med ultraljud) associerad till TNFhämmarbehandling
hos män [90]. I en mindre uppföljningsstudie (n=34) analyserades
kärlinflammation med 18F-FDG-PET CT, och i dem studien noterades minskad
kärlinflammation vid TNF-hämmarbehandling hos både män och kvinnor.
I en liten studie tvärsnittsstudie undersöktes 14 patienter med AS som behandlats med TNFi i
2 år med ultraljud av karotis. Jämfört med 14 friska kontroller hade patienterna lägre IMT och
färre plaque [91].
En studie som använde kardiovaskulär magnet resonans (CMR, Cardiovascular magnetic
resonance) kunde påvisa en förbättrad kardiovaskulär funktion och minskad subklinisk
myokardinflammation efter start av TNFi hos patienter med RA (20), AS (7) och PsA (5)[92]
Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid
inflammatorisk reumatisk sjukdom
Reumatoid artrit
83
I data från det svenska SSATG (the South Swedish Arthritis Treatment Group) registret
analyserades risken för ett första kardiovaskulärt event i gruppen behandlad med anti-TNF
jämfört med en kohort behandlad med konventionell DMARD. Som event definierades
sjukhusinläggning p.g.a. kardiovaskulär sjukdom (ICD-9: 401-448, ICD-10 I 110-I 798) eller
motsvarande diagnoser från dödsorsaksregistret. I gruppen som exponerats för anti-TNFterapi
fanns 13 event (akut myokardinfarkt (AMI) n=6, cerebrovaskulär sjukdom n=4, övrigt
n=3) under 656 personår. I jämförelse-kohorten fanns 85 event (AMI n=33, cerebrovaskulär
sjukdom n=15, hjärtsvikt n=12, rupturerat aorta aneurysm n=2, annat n=23) under 2 056
personår. Den ålders- och könsjusterade incidenskvoten blev i materialet 14,0/1000 personår i
den exponerade gruppen och 35,4/1000 i den icke-exponerade. Justerat för ålder, kön och
funktionsnedsättning noterades en rate ratio för första kardiovaskulära event på 0,46 (95 % CI
0,25-0,85) i den anti-TNF-behandlade gruppen jämfört med den ej exponerade [93].
I en senare publicerad studie från motsvarade kohorter analyserades totalmortalitet och en
minskad risk för död sågs i den anti-TNF-behandlade gruppen, HR 0,65 (95 % CI 0,46 to
0,93) kontrollerat för ålder, kön, funktionsnedsättning och komorbiditet, jämfört med den ej
behandlade. Effekten var signifikant hos kvinnor, men ej hos män [94]. I denna studie
analyserades dock inte effekten på kardiovaskulär mortalitet, utan endast totalmortalitet.
I data från the British Society for Rheumatology Biologics Register analyserades 63 AMI från
kohorten av 8 670 anti-TNF-behandlade individer (utgörande 13 233 personår) och 17 AMI
från kohorten behandlade med andra DMARD (2 170 individer, utgörande 2 893 personår)
[95]. Efter justering för ålder, kön, sjukdomsaktivitet, BMI, sociala faktorer, tidigare
kardiovaskulär komorbiditet och läkemedel vid baseline sågs inga skillnader mellan
grupperna. För de anti-TNF-behandlade som hade respons (god eller måttlig EULARrespons)
på terapin noterades en justerad incidenskvot på 0.36 (0.19–0.69). Man tolkar detta
som att reduktionen av inflammation och inte anti-TNF-behandlingen i sig, är det väsentliga
för riskreduktionen [95]. En senare analys av data från the British Society for Rheumatology
Biologics Register är presenterad, avseende patienter inkluderade åren 2001-2009 och i denna
observerades en lägre risk för hjärtinfarkt associerad med TNFi, justerad HR 0.61 (95% CI
0.41 till 0.89) [96].
Betydelsen av respons analyserades också i en svensk ARTIS-studie med 6864 individer med
RA som startat sin första TNF-hämmarbehandling 2001-2012 med 47 akuta koronara
syndrom (instabil angina eller myokardinfarkt) analyserade utifrån graden av behandlingssvar
[97]. Individer med god respons hade en halverad risk för akut koronart syndrom jämfört med
icke-responders, HR 0.5 (0.2 till 1.4), 0.4 (0.2 till 0.9) and 0.5 (0.2 till 1.2), för tre varianter av
utvärderingsfönster. Individer med måttlig respons hade en risk jämförbar med den för ickeresponders,
vilken i jämförelse med risken för akut koronart syndrom i allmänpopulationen
var dubblerad. Vid god respons observerades ingen riskökning i jämförelse med populationen
[97].
I en nested fall-kontrollstudie från Pennsylvania analyserades data från individer med RAdiagnos
och minst ett förskrivet immunosuppressivt läkemedel från en försäkringsmedicinsk
databas. Fallen från kohorten utgjordes av dem som vårdats inneliggande för ett
kardiovaskulärt event (AMI eller stroke) och 10 matchade kontroller/fall togs fram. Kohorten
utgjordes av 3 501 patienter och av dessa hade 946 vårdats för ett event. Av 494 patienter med
biologisk monoterapi eller i kombination med annat DMARD hade 40 vårdats p.g.a.
kardiovaskulärt event. Bland de patienter som hade MTX i monoterapi (referens) fanns 84
fall. Ingen skillnad i risk kunde ses för dem som behandlats med biologiskt läkemedel jämfört
med MTX [98].
84
I en kanadensisk nested fall-kontrollstudie med liknande kohort som ovan användes
sjukhusvård p.g.a. AMI som event. Dock togs också personer med RA-diagnos som fått
förskrivet NSAID eller COX-2-hämmare, likväl som immunosuppressivt läkemedel med i
kohorten, alltså även patienter utan DMARD-behandling. Kohorten innefattade 107 908
individer och 558 fall. Justerad (för övriga läkemedel, tidigare KVS, diabetes och
lungsjukdom) RR för biologisk terapi jämfört med avsaknad av DMARD var i studien 1.30
(95 % CI 0.92–1.83). För MTX i monoterapi var motsvarande RR 0.81 (95 % CI 0.60–1.08).
[99].
En spansk kohortstudie publicerad 2007 jämförde två register-kohorter, med
(BIOBADASER) respektive utan (EMECAR) exposition för TNFi avseende morbiditet och
mortalitet i kardiovaskulär sjukdom, svåra infektioner samt cancer [100]. RR för
kardiovaskulär händelse var 5-7 i EMECAR jämfört med BIOBADASER. För kardiovaskulär
mortalitet var RR 0.58 (0.24-1.41) i BIOBADASER jämfört med EMECAR. Kohorterna var
dock små, med ett litet antal event och man konkluderar försiktigt att det inte finns några
tecken till ökad kardiovaskulär risk med anti-TNF-behandling.
I en kohortstudie inkluderande patienter med RA från Veterans Administration omfattande 20
811 individer (91 % män) och totalt 1460 event, sågs ingen signifikant association mellan
TNFi exposition och kardiovaskulärt event; HR 0.96 (0.89-1.04) [101] Stratifierade analyser
omfattande kön, tidigare hjärtsjukdom, diabetes mellitus, hypertoni, hyperlipidemi och
kronisk lungsjukdom påvisade inga signifikanta associationer. Däremot noterades en minskad
risk (HR 0.91; 0.84-1.05) hos patienter yngre än medianen, 63 år.
I en studie utgående från CORRONA-registret (USA) noterades en minskad HR 0.39 (0.19-
0.82) för icke-fatal hjärtinfarkt för anti-TNF-terapi jämfört med behandling med icke-MTX,
icke-biologiskt DMARD [102]. Också för sammanlagt utfall (stroke, TIA och AMI) noterades
en minskad risk, HR 0.35 (0.16-0.74). Studien omfattade drygt 17 000 personår och 26 AMI.
I en multinationell tvärsnittsstudie (QUEST-RA, n=4363) noterades en lägre risk för
kardiovaskulära event efter längre TNF-hämmarbehandling, HR 0.64 (0.49–0.83) efter
justering för ålder, kön, traditionella riskfaktorer och RA karakteristika (HAQ, DAS28, RF,
ex-RA) [103]. Låg penetrans av TNFi anges i diskussionen kunna ha påverkat resultatet.
I en nested fall-kontrollstudie som jämförde risk för myokardinfarkt vid anti-reumatisk terapi
för 255 RA patienter med myokardinfarkt (fall) och upp till 20 matchade kontroller per fall,
noterades ingen association mellan TNF-hämmarbehandling och risk för infarkt vid
konditionell logistisk regression; OR 1.1 (0.8–1.5) för TNF i monoterapi och 0.8 (0.5–1.3) i
kombination med MTX [104].
I en svensk kohortstudie innefattande patienter med tidig RA (n=6 000) omfattande 23 436
personår och totalt 198 incidenta akuta koronara syndrom (AMI eller instabil angina). Efter
justering för sjukdomsrelaterade och demografiska variabler sågs ingen signifikant association
mellan anti-TNF-behandling och utfallet; HR 0.80 (0.52-1.24) [105]. I en nested fallkontrollstudie
från samma register med 24 fall med tidig RA och akut koronart syndrom efter
anti-TNF-terapi och 81 matchade kontroller sågs ingen signifikant påverkan av EULARrespons
på risken för event [105].
Ytterligare en studie har utvärderat kardiovaskulär risk vid TNF-hämmarbehandling av tidig
RA, med användande av en försäkringsmedicinsk databas och kardiovaskulära event i en
nested fall-kontrolldesign med 279 fall och 3348 kontroller [106]. Inte heller i denna studie
observerades någon statistisk signifikant skillnad mellan individer på TNFi och icke-biologisk
DMARD (IRR 0.92, 95% CI 0.59–1.44).
85
I en amerikansk försäkringsdatabas inkluderades individer med RA som 1998-2007 hade
behandlats med MTX [107]. Individer som fick tillägg med en TNFi (n=11 587) jämfördes
med individer som fått tillägg med ett icke-biologiskt DMARD (n=8656) avseende
kardiovaskulära event (myokardinfarkt, stroke eller revaskularisering) inom 6 månader, vilket
resulterade i HR 0.71 (0.52-0.97) i en analys utifrån given terapi.
Svenska reumatologiregister användes i en ARTIS-studie som utvärderade risk för akut
koronart syndrom bland individer med RA och första TNF-hämmarbehandling 2001-2010,
individer med RA utan tidigare exponering för biologisk behandling respektive risken i
populationen [108]. TNF-hämmarbehandling var associerat med en lägre risk för akut
koronart syndrom jämfört med risken bland oexponerade patienter, HR 0.8 (0.7-0.95). Jämfört
med populationen var HR 2.0 (1.8-2.3) för bio-naiva patienter med RA och HR 1.6 (1.4-1.9)
för de TNFi-exponerade [108].
En retrospektiv kohort identifierad i en amerikansk journaldatabas 2001-2011 jämförde
incidensen av akuta koronara syndrom och/eller revaskularisering, respektive kardiovaskulära
event hos patienter med RA med TNFi, MTX eller icke-MTX, icke-biologisk behandling
[109]. TNF-hämmar behandling var associerad med en lägre incidens av koronarsjukdom
(n=46) IRR 0.46 (0.22–0.95). Däremot observerades ingen signifikant lägre risk för
kardiovaskulära event (n=82) IRR 0.75 (0.43–1.31) [109].
I en jämförelse mellan abatacept och TNFi i en försäkringsmedicinsk kohort, var behandling
med abatacept för RA associerat med en måttligt minskad risk för kardiovaskulärt event
jämfört med TNFi hos patienter med diabetes mellitus [110]. För patienter generellt var
skillnaden liten eller utan statistisk signifikans. Samma eller ett snarlikt populationsmaterial är
presenterat i en annan publikation, med en statistiskt signifikant skillnad till abatacepts fördel
också i den ursprungliga RA-gruppen, poolad HR 0.79 (0.64–0.98) [111].
I en nordamerikansk observationell studie som använde försäkringsdatabaser observerades
jämförbara risker för kardiovaskulära events vid behandling med tocilizumab jämfört med
risken vid behandling med bland annat etanercept, HR 1.10 (95% CI 0.80-1.51) och
adalimumab, HR 1.33 (95% CI 0.99-1.80). Behandling med infliximab var däremot associerat
med en signifikant högre risk, HR 1.61 (95% CI 1.22-2.12) [112].
I en australiensisk kohortstudie, omfattande RA, AS och PsA (och som inte specifikt
analyserat riskerna vid RA), observerades en måttligt minskad risk för kardiovaskulära event
associerat med pågående (men inte avslutad) TNF-hämmarbehandling, HR 0,85 (0,76–0,95)
[113].
En sammanfattning av publicerade studier avseende relativ risk för KV event och ischemisk
hjärtsjukdom vid anti-TNF-behandling vid RA finns i tabell 3.
Vid ekokardiografi-screening i en klinikbaserad RA-kohort (n=157) var hjärtsvikt, framförallt
diastolisk hjärtsvikt vanligt, men ingen association till någon specifik behandlingsregim
observerades [114].
I en kohortstudie med äldre patienter (>65 år) med RA analyserades risk för
sjukhusinläggning p.g.a. hjärtsvikt. I kohorten ingick 1 002 patienter med a-TNF-terapi och
5 593 patienter med metotrexat. Justerad HR för sjukhusinläggning för hjärtsvikt var 1.70 (95
% CI 1.07-2.69) för anti-TNF-behandlade jämfört med metotrexatbehandlade. Vid tidigare
känd hjärtsvikt var justerad HR för död 4.19 (95 % CI 1.48-11.89) och man konkluderar att
anti-TNF-terapi kan öka risken för sjukhusvård för och försämring av hjärtsvikt hos äldre med
RA [115]. I en tysk prospektiv registerkohort med RA-patienter (18-75 år), 2 757 anti-TNFbehandlade
och 1 491 behandlade med konventionell DMARD, analyserades risken för
incident hjärtsvikt under tre år. Högre DAS28 under uppföljningen ökade risken för hjärtsvikt;
86
HR 1.47 (95 % CI 1.07-2.02). En kvarstående, icke-signifikant riskökning relaterad till anti-
TNF-terapi kunde ses; justerad HR 1.66 (95 % CI 0.67-4.1). Detta balanserades dock av
effektiviteten och om endast baslinjekarakteristika togs hänsyn till minskade risken relaterad
till anti-TNF till 0.70 (95 % CI 0.27-1.84) [116]. I en amerikansk försäkringsdatabas
jämfördes individer som fått TNFi i tillägg till MTX (n=11 587) med individer som fått
tillägg med ett icke-biologiskt DMARD (n=8656) utan att någon association mellan TNFhämning
och risk för sjukhusinläggning för hjärtsvikt kunde observeras [117].
Värderingen av risken för hjärtsvikt eller försämring av hjärtsvikt vid TNFhämmarbehandling
är komplex. I en systematisk utvärdering konkluderas att lindrig till
måttlig (NYHA klass I-II) hjärtsvikt inte utgör kontraindikation för terapi med TNFi [118].
Vid allvarligare grad av hjärtsvikt ska TNFi undvikas eller endast användas i samråd med
kardiolog. Asymtomatisk myokard-dysfunktion utan manifest hjärtsvikt, observerad med
ekokardiografi eller förhöjt pro-BNP, föreföll snarare förbättras än försämras av terapi med
TNFi [118], och i en studie noterades minskad vänsterkammarmassa efter
etanerceptbehandling [119], men fler studier behövs.
I en meta-analys publicerad 2015 analyserades relativa risker för kardiovaskulära event: RR
0.70 (0.54 till 0.90), myokardinfarkt: RR 0.59 (0.36 till 0.97), hjärtsvikt: RR 0.75 (0.49 till
1.15), stroke: RR 0.57 (0.35 till 0.92) och allvarliga kardiovaskulära event (MACE): RR 0.30
(0.15 till 0.57), associerat till TNF-hämmarbehandling vid RA [120].
En annan meta-analys observerade en högre risk för MACE vid RA associerat till behandling
med TNFi än tocilizumab men likvärdig risk för TNFi och abatacept. Behandling med
csDMARD var associerat med en högre risk för både MACE och stroke än TNFi. Avseende
stroke sågs ingen skillnad i risk mellan olika bDMARD [121].
Psoriasisartrit
I en meta-analys jämfördes risken för kardiovaskulära event vid psoriasis/ PsA och TNFi med
risken vid fototerapi eller metotrexatbehandling i fem randomiserade studier [122]. I
jämförelse med risken vid metotrexatbehandling noterades en lägre risk vid TNFhämmarbehandling
för kardiovaskulära event överlag: RR, 0.67; 95 % CI, 0.52 till 0.88, och
för myokardinfarkt: RR, 0.65; 95 % CI, 0.48 till 0.89. Motsvarande resultat observerades
också i jämförelse med lokal- eller fototerapi [122].
Observationella studier som utvärderar association mellan TNFi och kardiovaskulär sjukdom
vid PsA är få. En studie påvisade en lägre risk för myokardinfarkt hos individer med psoriasis
och TNF-hämmarbehandling, men denna studie (liksom andra av samma författare avseende
psoriasis, se nedan) är behäftad med metodologiska tveksamheter som gör resultatet svårt att
värdera [123].
I en aktuell studie från British Society for Rheumatology Biologics Register noterades en nära
fördubblad risk för kardiovaskulär död hos patienter med PsA och tidigare eller pågående
TNF-hämmarbehandling i jämförelse med risken för kardiovaskulär död i befolkningen (SMR
1.89; 95% CI: 1.01, 3.24) [124], särskilt för död i koronar hjärtsjukdom (SMR 2.42; 95% CI:
1.11, 4.59). I denna studie finns ingen jämförelse med mortalitetsrisken hos bio-naiva PsApatienter,
så TNF-hämmarbehandlingens roll kunde inte utvärderas.
En amerikansk försäkringsdatabasstudie utvärderade risken för ett nytt kardiovaskulärt event
för patienter med RA, psoriasis eller PsA efter ett index event, och analyserade risken i
relation till vilken typ av DMARD patienterna använt (csDMARD, TNFi eller annan
bDMARD än TNFi) [125]. I denna studie observerades ingen association mellan typ av
DMARD och risken för ett nytt CV event.
87
Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid
annan sjukdom och i normalpopulation
En holländsk registerstudie har utvärderat risken för KV event efter anti-TNF behandling för
psoriasis (n event=10, antal person-år i registret 409) och man noterar jämförelsevis samma
incidens bland patienter som den rapporterade i populationen [126]. I en observationell studie
från Kanada (n event =13) var biologisk terapi (ustekinumab eller TNFi) inte signifikant
associerat med risk för AMI [127] och i en annan liten kanadensisk kohort observerades ingen
association med kardiovaskulära event [128]. I två studier utgående från PSOLAR studien,
med över 12 000 inkluderade individer med psoriasis, observerades ingen ökad risk för
kardiovaskulära event för individer med biologisk terapi jämfört med de som fått annan
immunmodulerande behandling [129, 130]. I två retrospektiva studier utgående från
försäkringsdatabaser (med samma försteförfattare) observerades en minskad risk för
kardiovaskulära händelser hos patienter med psoriasis behandlade med TNFi jämfört med
annan terapi, men studierna är behäftade med metodologiska brister (selektionsbias och i den
ena dessutom så kallad immortal time bias, vilket kan förklara de påvisade associationerna
[131, 132]. Ytterligare en studie, som påvisar en minskad risk för hjärtinfarkt associerad med
TNFi för psoriasis, är presenterad av en annan grupp, men förefaller ha samma metodologiska
problem [133].
Höga nivåer av TNF ses också hos patienter med hjärtsvikt och cytokiner anses kunna
påverka progressen av hjärtsvikt. Studier av etanercept och infliximab vid symtomgivande
hjärtsvikt påvisade dock inte några positiva effekter på kliniska symtom, sjukhusinläggningar
eller mortalitet [134, 135]. I gruppen som fick högre dos infliximab (10 mg/kg vid 0, 2 och 4
veckor) noterades en ökad mortalitet [134]. TNF-hämmarbehandling är därför kontraindicerad
vid svår eller obehandlad hjärtsvikt och vid lindrigare eller välbehandlad hjärtsvikt
rekommenderas uppföljning avseende ökande inkompensation [136]. Mekanismerna bakom
den ökade mortaliteten vid hjärtsvikt är inte klarlagda. I ett par studier inkluderande individer
med psoriasis utan manifest hjärtsvikt som startade biologisk terapi (huvudsakligen TNFi)
respektive TNFi observerades förbättring av systolisk och diastolisk myokardfunktion på
ekokardiografi [137, 138]. En förbättrad ejektionsfraktion noterades också i en studie med 12
månaders uppföljning av infliximab vid RA [139].
Variabler associerade med metabola syndromet har i enstaka studier visats kunna påverkas
positivt med anti-TNF:
I en studie randomiserades 56 personer med metabola syndromet till behandling med
etanercept 50 mg/v eller placebo i 4 veckor. CRP var primärt endpoint och sjönk i
etanerceptgruppen (−2.4±0.4 vs 0.5±0.7 mg/L, p<0,001) men ej i gruppen som fått placebo.
Även en reduktion av fibrinogen och en tendens till minskning av IL-6 noterades.
Adiponektin steg signifikant i den etanerceptbehandlade gruppen. Inga effekter på BMI,
midje-stuss-kvot, total kroppsfett, visceral fettväv eller insulinkänslighet kunde noteras. Total
kolesterol, triglycerider och LDL förblev oförändrade, men en tendens till minskning av HDL
sågs i etanerceptgruppen (−0.03±0.03 vs 0.05±0.03 mmol/L, p=0.06) jämfört med
placebogruppen [140].
I en senare publikation, avseende samma patientgrupp som ovan, analyserades adipokiner och
intramyocellulär lipidackumulation, vilket har funnits vara associerat med insulin resistans
[141]. I denna studie analyserades HMW (high molecular weight) formen av adiponektin,
vilken anses mediera insulinkänslighet och denna påverkades inte av etanercept. Följaktligen
var HMW adiponektin/totalt adiponektin lägre i den etanerceptbehandlade gruppen. Det fanns
88
en tendens till minskning av resistin, men leptin var oförändrat. Muskulärt fett i lårmuskel,
mätt med CT, ökade. Slutsatsen i studien blev att de möjliga positiva effekterna av TNFhämning
på insulinkänsligheten motverkades av de negativa effekterna på intramuskulärt fett
och adiponektinkvoten.

Sammanfattning

– TNFi är kontraindicerade för behandling av patienter med måttlig eller svår
hjärtsvikt (NYHA klass III/IV) och ska användas med försiktighet vid lindrig
hjärtsvikt (NYHA klass I/II).
– TNF-hämmarbehandling har positiva effekter på vissa kardiovaskulära
riskfaktorer, såsom endotelberoende vasodilatation, och möjligen också
insulinresistens vid RA. Effekten är sannolikt relaterad till terapisvar.
– TNF-hämning har i de flesta studier haft en ogynnsam eller neutral effekt på
lipidprofilen, med en möjlig positiv effekt på HDL-partiklarnas kärlskyddande
egenskaper.
– Gällande sammantagen effekt på kardiovaskulär risk gör skillnader i design mellan
de tillgängliga studierna t.ex. avseende patientpopulation och möjligheten att
justera för confounders, värderingen svår.
– TNF-hämmarbehandling kan vara associerat med en risk för försämring av
hjärtsvikt.
– Ingen studie har påvisat någon riskökning avseende akuta koronara syndrom eller
sammanlagda kardiovaskulära event vid TNF-hämning vid RA.
– I några studier har en lägre risk för koronarsjukdom observerats hos individer med
respons på terapin, vilket skulle kunna tala för att en eventuell positiv effekt av
TNFi på risken för koronarsjukdom medieras av effekten på sjukdomsaktivitet,
snarare än av effekter specifika för läkemedelsgruppen.
– Huruvida det finns skillnader i påverkan på kardiovaskulär risk för de olika
preparaten i anti-TNF-gruppen är inte utrett.
– Avseende effekten vid andra sjukdomar än RA är data otillräckliga.

Dag Leonard 2020-10-28
Bakgrund
Ustekinumab (Stelara) är indicerad som monoterapi eller i kombination med metotrexate för
behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna när svaret på tidigare sjukdomsmodifierande
läkemedel (DMARDs) varit otillräckligt. Ustekinumab har även indikation för behandling av
plackpsoriasis och crohns sjukdom. Vidare visade nyligen en fas II studie signifikant effekt
för ustekinumab jämfört med placebo vid behandling av SLE med hud eller ledengagemang 1.
Ustekinumab är en human monoklonal antikropp som binder till p40-proteinenheten hos
humant interleukin-12 (IL-12) och IL-23 och hämmar dessa cytokiner från att binda till IL-
12Rβ1-receptorn 2. IL-12 stimulerar NK-celler och driver differentiering av CD4-positiva
celler mot T-hjälpar 1 (Th1) fenotyp. IL-23 inducerar T-hjälpar 17 celler (Th17) 2.
Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk
reumatisk sjukdom
En mindre studie med ustekinumab (n=10) vid psoriasis visade att behandlingen reducerade
FDG upptaget i aorta vid PET/CT undersökning vilket skulle kunna tyda på en
inflammationshämmande effekt av läkemedlet på kärlväggen 3. En större dubbelblind
randomiserad placebokontrollerad fas IV studie pågår för att studera ustekinumabs effekt på
vaskulär inflammation vid psoriasis (NCT02187172).
Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk
reumatisk sjukdom.
Effekten av Ustekinumab vid psoriasisartrit har studerats i två fas III studier, PSUMMIT 1 4
och PSUMMIT 2 5.
PSUMMIT 1 inkluderade 615 patienter med aktiv psoriasisartrit som randomiserades till tre
grupper, en placebogrupp och två grupper med olika dos ustekinumab (45 och 90 mg). Efter
16 veckor fick patienterna i placebogruppen med mindre än 5% förbättring avseende lederna
aktiv behandling med 45 mg ustekinumab. Efter 24 veckor fick alla patienter i
placebogruppen 45 mg ustekinumab. Under de första 16 veckorna drabbades ingen patient av
någon kardiovaskulär händelse. Mellan vecka 16-24 drabbades en patient som fått 45 mg
ustekinumab av stroke. Denne patient hade sedan tidigare hypertoni och hyperlipidemi samt
hade tidigare haft stroke. Mellan vecka 24-52 drabbades två patienter som först fått placebo
och sedan 45 mg ustekinumab av hjärtinfarkt 4.
PSUMMIT 2 inkluderade 312 patienter med aktiv psoriasisartrit som sviktat på konventionell
DMARD eller biologisk behandling. Patienterna stratifierades beroende på pågående
behandling med methotrexate och vikt och randomiserades till placebo, 45 mg eller 90 mg
ustekinumab. Efter 16 veckor fick patienterna i placebogruppen som haft mindre än 5%
förbättring avseende lederna påbörja behandling med 45 mg ustekinumab och efter 24, 28
eller 40 veckor fick samtliga patienter i placebogruppen påbörja behandling med 45 mg
ustekinumab. Inga kardiovaskulära händelser inträffade under de första 16 veckorna. Under
de första 60 veckorna drabbades två patienter av hjärtinfarkt. En patient hade fått 45 mg och
108
en 90 mg ustekinumab. Båda patienterna hade tidigare behandlats med TNF-alfa-hämmare
och båda hade riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom 5.
I fas II studien med ustekinumab vid sle fick 60 patienter 90 mg ustekinumab subcutant var 8e
vecka och 42 patienter fick placebo. Efter 24 veckors behandling hade en patient i gruppen
som fått ustekinumab drabbats av en stroke medan ingen i placebogruppen fått stroke. Denna
patient hade kardiovaskulära riskfaktorer vid studiestart 1.
Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid annan sjukdom
och i normalbefolkningen
Två IL-12/23 inhibitorer, ustekinumab och briakinumab har studerats vid psoriasis. I en fas III
studie med briakinumab vid psoriasis drabbades 5 personer i gruppen som fick aktiv
behandling av kardiovaskulär händelse medan ingen i placebogruppen drabbades av
kardiovaskulär händelse 6. Detta resultat kan ha bidragit till att studierna av brikalinumab vid
psoriasis avbröts 20117. I en fas II studie med ustekinumab vid psoriasis drabbades 3 patienter
som fick aktiv behandling av kardiovaskulär händelse medan ingen i gruppen som fick
placebo drabbades av kardiovaskulär händelse 8.
Metaanalyser av förekomst av kardiovaskulära händelser i studier med ustekinumab och
briakinumab jämfört med placebo vid psoriasis har visat olika resultat 9 10 vilket kan bero på
att författarna använde olika statistiska metoder. Metaanalys av studier av enbart ustekinumab
jämfört med placebo har dock inte visat ökad förekomst av kardiovaskulära händelser 11 12.
En uppföljande metaanalys av 4 fas II och III studier efter upp till 4 års behandling med
ustekinumab (6791 patientår) vid psoriasis visade ingen ökad risk för kardiovaskulära
händelser 13. Langley et al publicerade 2015 en uppföljningsstudie avseende säkerhet för
ustekinumab vid medel till svår psoriasis 14. Efter 5 års behandling med ustekinumab (n=849)
kunde man inte se någon trend mot ökat insjuknande i kardiovaskulär sjukdom över tid.
Psoriasis longitudinal assessment and registry (PSOLAR) inkluderar bland annat 4364
patienter (12472 patientår) som behandlats med ustekinumab. Av dessa personer angav 34
procent att de har psoriasisartrit. Statistisk analys visade inte på ökad förekomst av
kardiovaskulära händelser för patienterna som behandlats med ustekinumab 15(10). Samma
resultat sågs i en uppföljande studie av PSOLAR från 2017 16.
Poizeau et al. studerade insjuknandet i kardiovaskulära event efter initiering av behandling
med ustekinumab17. Nationella Franska registerdata analyserades och 98 patienter som
drabbats av en kardiovaskulär händelse under behandling med ustekinumab identifierades. De
flesta patienterna i studien hade psoriasis. Andelen patienter som påbörjat behandling 0-6
månader respektive 6-12 månader innan den kardiovaskulära händelsen jämfördes. Patienter
med och utan två eller fler kardiovaskulära riskfaktorer jämfördes också.
Resultatet visar att patienter med hög kardiovaskulär risk hade ökad risk att drabbas av ett
kardiovaskulärt event under de första 6 månaderna (OR 4,17) medan risken för patienter med
låg kardiovaskulär inte var förhöjd. Resultatet skulle kunna tolkas som att man ska vara
försiktig med förskrivning av ustekinumab till patienter med hög kardiovaskulär risk. En
annan förklaring till resultatet skulle kunna vara att patienterna har ökad risk för
kardiovaskulära event under de första 6 månaderna då de under denna tid har hög
sjukdomsaktivitet.
109
Sammanfattning
– Ustekinumab är varken indikerat eller kontraindicerat vid kardiovaskulär sjukdom.
– Studie avseende ustekinumabs eventuella effekter på kardiovaskulära riskfaktorer
pågår.
– Avseende sammantagen effekt på kardiovaskulär risk visar en publicerad studie att
man ska vara försiktig med förskrivning av ustekinumab till patienter med flera
riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom.

1. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, et al. Abatacept
   for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J
   Med. 2005;353(11):1114-23.
2. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, et
   al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid
   arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;144(12):865-76.
3. Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, et al.
   Abatacept inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results
   from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis. 2008;67(8):1084-9.
4. Mease P, Genovese MC, Gladstein G, Kivitz AJ, Ritchlin C, Tak PP, et al. Abatacept
   in the treatment of patients with psoriatic arthritis: results of a six-month, multicenter,
   randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial. Arthritis Rheum.
   2011;63(4):939-48.
5. Mease PJ, Gottlieb AB, van der Heijde D. Efficacy and safety of abatacept, a T-cell
   modulator, in a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III study in
   psoriatic arthritis. 2017;76(9):1550-8.
6. Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R, Chalmers A, D’Cruz D, Wallace DJ, et al. The efficacy and safety of abatacept in patients with non-life-threatening
   manifestations of systemic lupus erythematosus: results of a twelve-month, multicenter, exploratory, phase IIb, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
   Arthritis Rheum. 2010;62(10):3077-87.
7. Furie R, Nicholls K, Cheng TT, Houssiau F, Burgos-Vargas R, Chen SL, et al. Efficacy and safety of abatacept in lupus nephritis: a twelve-month, randomized,
   double-blind study. Arthritis Rheumatol. 2014;66(2):379-89.
8. Vinh A, Chen W, Blinder Y, Weiss D, Taylor WR, Goronzy JJ, et al. Inhibition and genetic ablation of the B7/CD28 T-cell costimulation axis prevents experimental hypertension. Circulation. 2010;122(24):2529-37.
9. Fujii M, Inoguchi T, Batchuluun B, Sugiyama N, Kobayashi K, Sonoda N, et al. CTLA-4Ig immunotherapy of obesity-induced insulin resistance by manipulation of macrophage polarization in adipose tissues. Biochem Biophys Res Commun. 2013;438(1):103-9.
10. Ursini F, Russo E, Letizia Hribal M, Mauro D, Savarino F, Bruno C, et al. Abatacept improves whole-body insulin sensitivity in rheumatoid arthritis: an observational study. Medicine (Baltimore). 2015;94(21):e888.
11. Garcia-Gomez C, Martin-Martinez MA, Castaneda S, Sanchez-Alonso F, Uriarte-Ecenarro M, Gonzalez-Juanatey C, et al. Lipoprotein(a) concentrations in rheumatoid arthritis on biologic therapy: Results from the CARdiovascular in rheuMAtology study project. J Clin Lipidol. 2017;11(3):749-56.e3.
12. Sibilia J, Westhovens R. Safety of T-cell co-stimulation modulation with abatacept in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007;25(5 Suppl 6):S46-56.
13. Weinblatt ME, Moreland LW, Westhovens R, Cohen RB, Kelly SM, Khan N, et al. Safety of abatacept administered intravenously in treatment of rheumatoid arthritis: integrated analyses of up to 8 years of treatment from the abatacept clinical trial program. J Rheumatol. 2013;40(6):787-97.
14. Alten R, Kaine J, Keystone E, Nash P, Delaet I, Genovese MC. Long-term safety of subcutaneous abatacept in rheumatoid arthritis: integrated analysis of clinical trial  data representing more than four years of treatment. Arthritis Rheumatol. 2014;66(8):1987-97.
15. Singh S, Fumery M, Singh AG, Singh N. Comparative Risk of Cardiovascular Events With Biologic and Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. 2020;72(4):561-76.
16. Jin Y, Kang EH, Brill G, Desai RJ, Kim SC. Cardiovascular (CV) Risk after Initiation of Abatacept versus TNF Inhibitors in Rheumatoid Arthritis Patients with and without Baseline CV Disease. J Rheumatol. 2018;45(9):1240-8.
17. Kang EH, Jin Y, Brill G, Lewey J, Patorno E, Desai RJ, et al. Comparative Cardiovascular Risk of Abatacept and Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Patients With Rheumatoid Arthritis With and Without Diabetes Mellitus: A Multidatabase Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2018;7(3).
18. Ozen G, Pedro S, Michaud K. The risk of cardiovascular events associated with disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020.

1. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, Chen PP, Hathcock JJ, Taatjes DJ. Hydroxychloroquine directly reduces the binding of antiphospholipid antibody-beta2-
glycoprotein I complexes to phospholipid bilayers. Blood. 2008;112(5):1687-95.
2. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic
review. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):20-8.
3. Tselios K, Deeb M, Gladman DD, Harvey P, Akhtari S, Mak S, et al. Antimalarial-induced Cardiomyopathy in Systemic Lupus Erythematosus: As Rare as
Considered? J Rheumatol. 2019;46(4):391-6.
4. Tselios K, Deeb M, Gladman DD, Harvey P, Urowitz MB. Antimalarial-induced cardiomyopathy: a systematic review of the literature. Lupus. 2018;27(4):591-9.
5. Avina-Zubieta JA, Galindo-Rodriguez G, Newman S, Suarez-Almazor ME, Russell AS. Long-term effectiveness of antimalarial drugs in rheumatic diseases.
Ann Rheum Dis. 1998;57(10):582-7.
6. Lee SJ, Silverman E, Bargman JM. The role of antimalarial agents in the treatment of SLE and lupus nephritis. Nat Rev Nephrol. 2011;7(12):718-29.
7. Rempenault C, Combe B, Barnetche T, Gaujoux-Viala C, Lukas C, Morel J, et al. Metabolic and cardiovascular benefits of hydroxychloroquine in patients with rheumatoid
arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2018;77(1):98-103.
8. Wallace DJ. Does hydroxychloroquine sulfate prevent clot formation in systemic lupus erythematosus? Arthritis Rheum. 1987;30(12):1435-6.
9. Petri M, Lakatta C, Magder L, Goldman D. Effect of prednisone and hydroxychloroquine on coronary artery disease risk factors in systemic lupus erythematosus: a
longitudinal data analysis. Am J Med. 1994;96(3):254-9.
10. Munro R, Morrison E, McDonald AG, Hunter JA, Madhok R, Capell HA. Effect of disease modifying agents on the lipid profiles of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1997;56(6):374-7.
11. Rahman P, Gladman DD, Urowitz MB, Yuen K, Hallett D, Bruce IN. The cholesterol lowering effect of antimalarial drugs is enhanced in patients with lupus taking
corticosteroid drugs. J Rheumatol. 1999;26(2):325-30.
12. Tam LS, Gladman DD, Hallett DC, Rahman P, Urowitz MB. Effect of antimalarial agents on the fasting lipid profile in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol.
2000;27(9):2142-5.
13. Borba EF, Bonfa E. Longterm beneficial effect of chloroquine diphosphate on lipoprotein profile in lupus patients with and without steroid therapy. J Rheumatol.
2001;28(4):780-5.
14. Svenungsson E, Gunnarsson I, Fei GZ, Lundberg IE, Klareskog L, Frostegard J. Elevated triglycerides and low levels of high-density lipoprotein as markers of disease activity in association with up-regulation of the tumor necrosis factor alpha/tumor necrosis factor receptor system in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2003;48(9):2533-40.
15. Rho YH, Oeser A, Chung CP, Milne GL, Stein CM. Drugs Used in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Relationship between Current Use and Cardiovascular
Risk Factors. Arch Drug Inf. 2009;2(2):34-40.
16. Morris SJ, Wasko MC, Antohe JL, Sartorius JA, Lester Kirchner H, Dancea S, et al. Hydroxychloroquine use is associated with improvement in lipid profiles in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010.
17. Chong YB, Yap DY, Tang CS, Chan TM. Dyslipidaemia in patients with lupus nephritis. Nephrology (Carlton). 2011;16(5):511-7.
18. Solomon DH, Garg R, Lu B, Todd DJ, Mercer E, Norton T, et al. Effect of hydroxychloroquine on insulin sensitivity and lipid parameters in rheumatoid arthritis patients
without diabetes mellitus: a randomized, blinded crossover trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66(8):1246-51.
19. Kerr G, Aujero M, Richards J, Sayles H, Davis L, Cannon G, et al. Associations of hydroxychloroquine use with lipid profiles in rheumatoid arthritis: pharmacologic
implications. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66(11):1619-26.
20. Migkos MP, Markatseli TE, Iliou C, Voulgari PV, Drosos AA. Effect of hydroxychloroquine on the lipid profile of patients with Sjogren syndrome. J Rheumatol.
2014;41(5):902-8.
21. Charles-Schoeman C, Wang X, Lee YY, Shahbazian A, Navarro-Millan I, Yang S, et al. Association of Triple Therapy With Improvement in Cholesterol Profiles Over Two14 Year Followup in the Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):577-86.
22. Restrepo JF, Del Rincon I, Molina E, Battafarano DF, Escalante A. Use of Hydroxychloroquine Is Associated With Improved Lipid Profile in Rheumatoid Arthritis
Patients. J Clin Rheumatol. 2017;23(3):144-8.
23. Baker JF, Sauer B, Teng CC, George M, Cannon GW, Ibrahim S, et al. Initiation of Disease-Modifying Therapies in Rheumatoid Arthritis Is Associated With Changes in
Blood Pressure. J Clin Rheumatol. 2018;24(4):203-9.
24. Chung CP, Avalos I, Oeser A, Gebretsadik T, Shintani A, Raggi P, et al. High
prevalence of the metabolic syndrome in patients with systemic lupus erythematosus: association with disease characteristics and cardiovascular risk factors. Ann Rheum Dis. 2007;66(2):208-14.
25. Penn SK, Kao AH, Schott LL, Elliott JR, Toledo FG, Kuller L, et al. Hydroxychloroquine and glycemia in women with rheumatoid arthritis and systemic lupus
erythematosus. J Rheumatol.37(6):1136-42.
26. Alarcon GS, McGwin G, Bertoli AM, Fessler BJ, Calvo-Alen J, Bastian HM, et al. Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus
erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1168-72.
27. Jorge A, McCormick N, Lu N, Zheng Y, Esdaile J, De Vera M, et al. Hydroxychloroquine and Mortality Among Patients with Systemic Lupus Erythematosus in
the General Population. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020.
28. Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Pijoan JI, Garmendia M, Villar I, Martinez- Berriotxoa A, et al. Effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with
systemic lupus erythematosus. Lupus. 2006;15(9):577-83.
29. Shinjo SK, Bonfa E, Wojdyla D, Borba EF, Ramirez LA, Scherbarth HR, et al. Antimalarial treatment may have a time-dependent effect on lupus survival: data from a
multinational Latin American inception cohort. Arthritis Rheum.62(3):855-62.
30. Hsu CY, Lin YS, Cheng TT, Syu YJ, Lin MS, Lin HF, et al. Adherence to hydroxychloroquine improves long-term survival of patients with systemic lupus
erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2018;57(10):1743-51.
31. Sharma TS, Wasko MC, Tang X, Vedamurthy D, Yan X, Cote J, et al. Hydroxychloroquine Use Is Associated With Decreased Incident Cardiovascular Events in
Rheumatoid Arthritis Patients. J Am Heart Assoc. 2016;5(1).
32. Carter AE, Eban R. Prevention of postoperative deep venous thrombosis in legs by orally administered hydroxychloroquine sulphate. Br Med J. 1974;3(5923):94-5.
33. Johnson R, Charnley J. Hydroxychloroquine in prophylaxis of pulmonary embolism following hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 1979(144):174-7.
34. Wasko MC, McClure CK, Kelsey SF, Huber K, Orchard T, Toledo FG. Antidiabetogenic effects of hydroxychloroquine on insulin sensitivity and beta cell function: a
randomised trial. Diabetologia. 2015;58(10):2336-43.
35. Erkan D, Yazici Y, Peterson MG, Sammaritano L, Lockshin MD. A crosssectional
study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford). 2002;41(8):924-9.
36. Toloza SM, Uribe AG, McGwin G, Jr., Alarcon GS, Fessler BJ, Bastian HM, et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA). XXIII. Baseline
predictors of vascular events. Arthritis Rheum. 2004;50(12):3947-57.
37. Mok CC, Tang SS, To CH, Petri M. Incidence and risk factors of thromboembolism in systemic lupus erythematosus: a comparison of three ethnic groups.
Arthritis Rheum. 2005;52(9):2774-82.
38. Ho KT, Ahn CW, Alarcon GS, Baethge BA, Tan FK, Roseman J, et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic cohort (LUMINA): XXVIII. Factors predictive of
thrombotic events. Rheumatology (Oxford). 2005;44(10):1303-7.
39. de Leeuw K, Freire B, Smit AJ, Bootsma H, Kallenberg CG, Bijl M. Traditional and non-traditional risk factors contribute to the development of accelerated atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2006;15(10):675-82.
40. Gustafsson J, Gunnarsson I, Borjesson O, Pettersson S, Moller S, Fei GZ, et al. Predictors of the first cardiovascular event in patients with systemic lupus erythematosus – a prospective cohort study. Arthritis Res Ther. 2009;11(6):R186.
41. Jung H, Bobba R, Su J, Shariati-Sarabi Z, Gladman DD, Urowitz M, et al. The protective effect of antimalarial drugs on thrombovascular events in systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum.62(3):863-8.
42. Tektonidou MG, Laskari K, Panagiotakos DB, Moutsopoulos HM. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus
erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum. 2009;61(1):29-36.
43. Becker-Merok A, Nossent J. Prevalence, predictors and outcome of vascular damage in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2009;18(6):508-15.
44. Kaiser R, Cleveland CM, Criswell LA. Risk and protective factors for thrombosis in systemic lupus erythematosus: results from a large, multi-ethnic cohort. Annals
of the rheumatic diseases. 2009;68(2):238-41.

Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J, Gladman DD, et al. Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of
apremilast in patients with psoriatic arthritis. J Rheumatol. 2015;42(3):479-88.
2. Cutolo M, Myerson GE, Fleischmann RM, Liote F, Diaz-Gonzalez F, Van den Bosch F, et al. A Phase III, Randomized, Controlled Trial of Apremilast in Patients with
Psoriatic Arthritis: Results of the PALACE 2 Trial. J Rheumatol. 2016.
3. Edwards CJ, Blanco FJ, Crowley J, Birbara CA, Jaworski J, Aelion J, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis
and current skin involvement: a phase III, randomised, controlled trial (PALACE 3).Ann Rheum Dis. 2016;75(6):1065-73.
4. Wells AF, Edwards CJ, Kivitz AJ, Bird P, Nguyen D, Paris M, et al. Apremilast monotherapy in DMARD-naive psoriatic arthritis patients: results of the randomized,
placebo-controlled PALACE 4 trial. Rheumatology (Oxford). 2018.
5. Kerschbaumer A, Smolen JS, Dougados M, De Wit M, Primdahl J, McInnes I, et al. Pharmacological treatment of psoriatic arthritis: a systematic literature research for the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):778-86.
6. Papp K, Reich K, Leonardi CL, Kircik L, Chimenti S, Langley RG, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe
plaque psoriasis: Results of a phase III, randomized, controlled trial (Efficacy and 18 Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM] 1). J Am
Acad Dermatol. 2015;73(1):37-49.
7. Rich P, Gooderham M, Bachelez H, Goncalves J, Day RM, Chen R, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with difficult-to-treat nail and scalp
psoriasis: Results of 2 phase III randomized, controlled trials (ESTEEM 1 and ESTEEM 2). J Am Acad Dermatol. 2016;74(1):134-42.
8. Crowley J, Thaci D, Joly P, Peris K, Papp KA, Goncalves J, et al. Long-term safety and tolerability of apremilast in patients with psoriasis: Pooled safety analysis for
>/=156 weeks from 2 phase 3, randomized, controlled trials (ESTEEM 1 and 2). J Am Acad Dermatol. 2017;77(2):310-7.e1.

1. McMahon M, Skaggs B, Grossman J, Wong WK, Sahakian L, Chen W, et al. Comparison of PREDICTS atherosclerosis biomarker changes after initiation of new
treatments in patients with SLE. Lupus Sci Med. 2019;6(1):e000321.
2. Haque S, Gordon C, Isenberg D, Rahman A, Lanyon P, Bell A, et al. Risk factors for clinical coronary heart disease in systemic lupus erythematosus: the lupus and
atherosclerosis evaluation of risk (LASER) study. J Rheumatol. 2010;37(2):322-9.
3. Burgos PI, Vila LM, Reveille JD, Alarcon GS. Peripheral vascular damage in systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a large multi-ethnic U.S. cohort (LXIX).
Lupus. 2009;18(14):1303-8.
4. Fernandez-Nebro A, Rua-Figueroa I, Lopez-Longo FJ, Galindo-Izquierdo M, Calvo-Alen J, Olive-Marques A, et al. Cardiovascular Events in Systemic Lupus
Erythematosus: A Nationwide Study in Spain From the RELESSER Registry. Medicine (Baltimore). 2015;94(29):e1183.
5. Doria A, Shoenfeld Y, Wu R, Gambari PF, Puato M, Ghirardello A, et al. Risk factors for subclinical atherosclerosis in a prospective cohort of patients with systemic lupus
erythematosus. Ann Rheum Dis. 2003;62(11):1071-7.
6. dos Santos LC, Costa AV, Lopes LG, Leonel AJ, Aguilar EC, Noviello Mde L, et al. Combination of Azathioprine and Aminosalicylate Treatment Prevent Risk of
Cardiovascular Disease in Women with Ulcerative Colitis by Reducing Inflammation. Med Sci Monit. 2015;21:2305-15.
7. Zanoli L, Rastelli S, Inserra G, Lentini P, Valvo E, Calcagno E, et al. Increased arterial stiffness in inflammatory bowel diseases is dependent upon inflammation and reduced by immunomodulatory drugs. Atherosclerosis. 2014;234(2):346-51.
8. Pols TW, Bonta PI, Pires NM, Otermin I, Vos M, de Vries MR, et al. 6-
mercaptopurine inhibits atherosclerosis in apolipoprotein e*3-leiden transgenic mice through atheroprotective actions on monocytes and macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(8):1591-7.

1. Furie R, Petri M, Zamani O, et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011;63:3918–30.
2. Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomized, placebo-controlled
phase 3 trial. Lancet 2011;377:721–31.
3. Zouggari Y, Ait-Oufella H, Bonnin P, et al. B lymphocytes trigger monocyte mobilization and impair heart function after acute myocardial infarction. Nat Med. 2013;19:1273–1280.

1. Website. www.fass.se Citerad 2020
2. MERTENS, M., and SINGH, J. A. (2009) The Journal of Rheumatology 36, 1118-1125
3. Scott, I. C., Ibrahim, F., Simpson, G., Kowalczyk, A., White-Alao, B., Hassell, A.,
Plant, M., Richards, S., Walker, D., and Scott, D. L. (2016) Clin Exp Rheumatol 34, 88-93
4. Ikonomidis, I., Lekakis, J. P., Nikolaou, M., Paraskevaidis, I., Andreadou, I., Kaplanoglou, T., Katsimbri, P., Skarantavos, G., Soucacos, P. N., and Kremastinos, D.
T. (2008) Circulation 117, 2662-2669
5. Ikonomidis, I., Tzortzis, S., Lekakis, J., Paraskevaidis, I., Andreadou, I., Nikolaou, M., Kaplanoglou, T., Katsimbri, P., Skarantavos, G., Soucacos, P., and Kremastinos, D. T. (2009) Heart 95, 1502-1507
6. Ikonomidis, I., Tzortzis, S., Andreadou, I., Paraskevaidis, I., Katseli, C., Katsimbri, P., Pavlidis, G., Parissis, J., Kremastinos, D., Anastasiou-Nana, M., and Lekakis, J.
(2014) Circulation: Cardiovascular Imaging 7, 619-628
7. Ozen, G., Pedro, S., and Michaud, K. (2020) The Journal of Rheumatology, jrheum.200265
8. Fearon, W. F., and Fearon, D. T. (2008) Circulation 117, 2577-2579
9. Mann, D. L. (2002) Circ Res 91, 988-998
10. Bujak, M., and Frangogiannis, N. G. (2009) Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 57, 165-176
11. Larsen, C. M., Faulenbach, M., Vaag, A., Vølund, A., Ehses, J. A., Seifert, B., Mandrup-Poulsen, T., and Donath, M. Y. (2007) New England Journal of Medicine 356, 1517-1526
12. Abbate, A., Kontos, M. C., Grizzard, J. D., Biondi-Zoccai, G. G. L., Van Tassell, B. W., Robati, R., Roach, L. M., Arena, R. A., Roberts, C. S., Varma, A., Gelwix, C. C., Salloum, F. N., Hastillo, A., Dinarello, C. A., and Vetrovec, G. W. (2010) American Journal of Cardiology 105, 1371-1377.e1371
13. Abbate, A., Van Tassell, B. W., Biondi-Zoccai, G., Kontos, M. C., Grizzard, J. D., Spillman, D. W., Oddi, C., Roberts, C. S., Melchior, R. D., Mueller, G. H., Abouzaki,
N. A., Rengel, L. R., Varma, A., Gambill, M. L., Falcao, R. A., Voelkel, N. F., 27 Dinarello, C. A., and Vetrovec, G. W. (2013) American Journal of Cardiology 111, 1394-1400
14. Abbate, A., Kontos, M. C., Abouzaki, N. A., Melchior, R. D., Thomas, C., Van Tassell, B. W., Oddi, C., Carbone, S., Trankle, C. R., Roberts, C. S., Mueller, G. H., Gambill, M. L., Christopher, S., Markley, R., Vetrovec, G. W., Dinarello, C. A., and Biondi-Zoccai, G. (2015) American Journal of Cardiology 115, 288-292
15. Morton, A. C., Rothman, A. M. K., Greenwood, J. P., Gunn, J., Chase, A., Clarke, B., Hall, A. S., Fox, K., Foley, C., Banya, W., Wang, D., Flather, M. D., and Crossman,
D. C. (2015) European Heart Journal 36, 377-384
16. Van Tassell, B. W., Arena, R., Biondi-Zoccai, G., McNair Canada, J., Oddi, C., Abouzaki, N. A., Jahangiri, A., Falcao, R. A., Kontos, M. C., Shah, K. B., Voelkel, N.
F., Dinarello, C. A., and Abbate, A. (2014) American Journal of Cardiology 113, 321-327
17. Van Tassell, B. W., Buckley, L. F., Carbone, S., Trankle, C. R., Canada, J. M., Dixon, D. L., Abouzaki, N., Oddi-Erdle, C., Biondi-Zoccai, G., Arena, R., and Abbate, A.
(2017) Clinical Cardiology 40, 626-632
18. Tassell, B. W. V., Canada, J., Carbone, S., Trankle, C., Buckley, L., Erdle, C. O., Abouzaki, N. A., Dixon, D., Kadariya, D., Christopher, S., Schatz, A., Regan, J.,
Viscusi, M., Buono, M. D., Melchior, R., Mankad, P., Lu, J., Sculthorpe, R., Biondi- Zoccai, G., Lesnefsky, E., Arena, R., and Abbate, A. (2017) Circulation: Heart Failure 10, e004373
19. Ridker, P. M., Everett, B. M., Thuren, T., MacFadyen, J. G., Chang, W. H., Ballantyne, C., Fonseca, F., Nicolau, J., Koenig, W., Anker, S. D., Kastelein, J. J. P., Cornel, J. H., Pais, P., Pella, D., Genest, J., Cifkova, R., Lorenzatti, A., Forster, T., Kobalava, Z., Vida-Simiti, L., Flather, M., Shimokawa, H., Ogawa, H., Dellborg, M., Rossi, P. R. F., Troquay, R. P. T., Libby, P., and Glynn, R. J. (2017) New England Journal of Medicine 377, 1119-1131
20. Emsley, H. C. A., Smith, C. J., Georgiou, R. F., Vail, A., Hopkins, S. J., Rothwell, N. J., and Tyrrell, P. J. (2005) Journal of Neurology, Neurosurgery &amp; Psychiatry 76,
1366-1372

2. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, Woodworth T, Alten R: Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a doubleblind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008, 371(9617):987-997.
3. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, Alecock E, Lee J, Kremer J: IL-6 Receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF biologics: results from a 24-week multicentre Randomised Placebo Controlled Trial. Ann Rheum Dis 2008.
4. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, da Silva NA, Alecock E, Woodworth T, Gomez-Reino JJ: Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008, 58(10):2968-2980.
5. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, Siri DA, Tomsic M, Alecock E, Woodworth T et al: Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis, 69(1):88-96.
6. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Murata N, van der Heijde D, Kishimoto T: Study of active controlled monotherapy used
for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of
tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007, 66(9):1162-1167.
7. Fleischmann R, van Adelsberg J, Lin Y, Castelar-Pinheiro GD, Brzezicki J, Hrycaj P, Graham NM, van Hoogstraten H, Bauer D, Burmester GR: Sarilumab and Nonbiologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Active Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response or Intolerance to Tumor
Necrosis Factor Inhibitors. Arthritis Rheumatol 2017, 69(2):277-290.
8. Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, Rell-Bakalarska M, Martincova R, Fiore S, Rohane P, van Hoogstraten H, Garg A, Fan C et al: Sarilumab Plus Methotrexate in
Patients With Active Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response to Methotrexate: Results of a Phase III Study. Arthritis Rheumatol 2015, 67(6):1424-1437.
9. Gabay C, McInnes IB, Kavanaugh A, Tuckwell K, Klearman M, Pulley J, Sattar N: Comparison of lipid and lipid-associated cardiovascular risk marker changes
after treatment with tocilizumab or adalimumab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2015.
10. Naerr GW, Rein P, Saely CH, Drexel H: Effects of synthetic and biological disease modifying antirheumatic drugs on lipid and lipoprotein parameters in patients with rheumatoid arthritis. Vascular pharmacology 2016, 81:22-30.
11. Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF: Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther 2011, 13(5):R141.
12. Curtis JR, Perez-Gutthann S, Suissa S, Napalkov P, Singh N, Thompson L, Porter- Brown B, Actemra Pharmacoepidemiology B: Tocilizumab in rheumatoid arthritis:
a case study of safety evaluations of a large postmarketing data set from multiple data sources. Semin Arthritis Rheum 2015, 44(4):381-388.
13. Zhang J, Xie F, Yun H, Chen L, Muntner P, Levitan EB, Safford MM, Kent ST, Osterman MT, Lewis JD et al: Comparative effects of biologics on cardiovascular risk among older patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2016.
14. Rao VU, Pavlov A, Klearman M, Musselman D, Giles JT, Bathon JM, Sattar N, Lee JS: An evaluation of risk factors for major adverse cardiovascular events during
tocilizumab therapy. Arthritis Rheumatol 2015, 67(2):372-380.
15. Xie F, Yun H, Levitan EB, Muntner P, Curtis JR: Tocilizumab and the risk for cardiovascular disease: a direct comparison among biologic disease-modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care Res (Hoboken) 2018.
16. Kim SC, Solomon DH, Rogers JR, Gale S, Klearman M, Sarsour K, Schneeweiss S: No difference in cardiovascular risk of tocilizumab versus abatacept for
rheumatoid arthritis: A multi-database cohort study. Semin Arthritis Rheum 2018.
17. Sepriano A, Kerschbaumer A, Smolen JS, van der Heijde D, Dougados M, van Vollenhoven R, McInnes IB, Bijlsma JW, Burmester GR, de Wit M et al: Safety of
synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2020, 79(6):760-770.
18. Hansson GK: Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005, 352(16):1685-1695.
19. Danesh J, Kaptoge S, Mann AG, Sarwar N, Wood A, Angleman SB, Wensley F,
Higgins JP, Lennon L, Eiriksdottir G et al: Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review. PLoS Med 2008, 5(4):e78.
20. Hingorani AD, Casas JP: The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet 2012,
379(9822):1214-1224.
21. Kleveland O, Kunszt G, Bratlie M, Ueland T, Broch K, Holte E, Michelsen AE, Bendz B, Amundsen BH, Espevik T et al: Effect of a single dose of the interleukin-6
receptor antagonist tocilizumab on inflammation and troponin T release in patients with non-ST-elevation myocardial infarction: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial. Eur Heart J 2016.

Referenser

1. Hawkes JE, Yan BY, Chan TC, et al. Discovery of the IL-23/IL-17 Signaling Pathway and the Treatment of Psoriasis. J Immunol 2018;201:1605-1613.
2. Mease P, van der Heijde D, Landewe R, et al. Secukinumab improves active psoriatic arthritis symptoms and inhibits radiographic progression: primary results from the
randomised, double-blind, phase III FUTURE 5 study. Ann Rheum Dis 2018;77:890-897.
3. Egeberg A, Wu JJ, Korman N, et al. Ixekizumab treatment shows a neutral impact on cardiovascular parameters in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: Results from UNCOVER-1, UNCOVER-2, and UNCOVER-3. J Am Acad Dermatol 2018;79:104-109 e108.
4. Mease PJ, McInnes IB, Kirkham B, et al. Secukinumab Inhibition of Interleukin-17A in Patients with Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2015;373:1329-1339.
5. McInnes IB, Mease PJ, Kirkham B, et al. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURE 2): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2015;386:1137-1146.
6. Mease PJ, Kavanaugh A, Reimold A, et al. Secukinumab in the treatment of psoriatic arthritis: efficacy and safety results through 3 years from the year 1 extension of the
randomised phase III FUTURE 1 trial. RMD Open 2018;4:e000723.
7. Baeten D, Sieper J, Braun J, et al. Secukinumab, an Interleukin-17A Inhibitor, in Ankylosing Spondylitis. N Engl J Med 2015;373:2534-2548.
8. Baraliakos X, Kivitz AJ, Deodhar AA, et al. Long-term effects of interleukin-17A inhibition with secukinumab in active ankylosing spondylitis: 3-year efficacy and safety
results from an extension of the Phase 3 MEASURE 1 trial. Clin Exp Rheumatol 2018;36:50-
55.
9. Genovese MC, Mysler E, Tomita T, et al. Safety of ixekizumab in adult patients with plaque psoriasis, psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis: data from 21 clinical trials. Rheumatology (Oxford) 2020;
10. Rungapiromnan W, Yiu ZZN, Warren RB, et al. Impact of biologic therapies on risk of major adverse cardiovascular events in patients with psoriasis: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2017;176:890-901.

Referenser
1. Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, Hyslop DL, Macias WL, Rooney T, Chen L, Dickson CL, Riddle Camp J, Cardillo TE et al: Safety Profile of Baricitinib in
Patients with Active Rheumatoid Arthritis with over 2 Years Median Time in Treatment. J Rheumatol 2019, 46(1):7-18.

2. Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, Weinblatt ME, Del Carmen Morales L, Reyes Gonzaga J, Yakushin S, Ishii T, Emoto K, Beattie S et al: Baricitinib versus
Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine 2017, 376(7):652-662.

3. Genovese MC, Kremer J, Zamani O, Ludivico C, Krogulec M, Xie L, Beattie SD, Koch AE, Cardillo TE, Rooney TP et al: Baricitinib in Patients with Refractory
Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine 2016, 374(13):1243-1252.

4. Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, Greenwald M, Drescher E, Liu J, Beattie S, Witt S, de la Torre I, Gaich C et al: Baricitinib in patients with inadequate
response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RABUILD study. Annals of the rheumatic diseases 2017, 76(1):88-95.

5. Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, Ramos-Remus C, Spindler A, Stanislav M, Zerbini CA, Gurbuz S, Dickson C, de Bono S et al: Baricitinib, Methotrexate, or
Combination in Patients With Rheumatoid Arthritis and No or Limited Prior Disease-Modifying Antirheumatic Drug Treatment. Arthritis & rheumatology 2017, 69(3):506-517.

6. Keystone EC, Taylor PC, Drescher E, Schlichting DE, Beattie SD, Berclaz PY, Lee CH, Fidelus-Gort RK, Luchi ME, Rooney TP et al: Safety and efficacy of baricitinib 38
at 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to methotrexate. Annals of the rheumatic diseases 2015, 74(2):333-340.

7. Tanaka Y, Emoto K, Cai Z, Aoki T, Schlichting D, Rooney T, Macias W: Efficacy and Safety of Baricitinib in Japanese Patients with Active Rheumatoid Arthritis
Receiving Background Methotrexate Therapy: A 12-week, Double-blind, Randomized Placebo-controlled Study. J Rheumatol 2016, 43(3):504-511.

8. Huang F, Luo ZC: Risk of Adverse Drug Events Observed with Baricitinib 2 mg Versus Baricitinib 4 mg Once Daily for the Treatment of Rheumatoid Arthritis:
A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. BioDrugs : clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy 2018, 32(5):415-423.

9. Keystone EC, Genovese MC, Schlichting DE, de la Torre I, Beattie SD, Rooney TP, Taylor PC: Safety and Efficacy of Baricitinib Through 128 Weeks in an Openlabel,
Longterm Extension Study in Patients with Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol 2018, 45(1):14-21.

10. Taylor PC, Kremer JM, Emery P, Zuckerman SH, Ruotolo G, Zhong J, Chen L, Witt S, Saifan C, Kurzawa M et al: Lipid profile and effect of statin treatment in pooled
phase II and phase III baricitinib studies. Annals of the rheumatic diseases 2018, 77(7):988-995.

11. Charles-Schoeman C, Wicker P, Gonzalez-Gay MA, Boy M, Zuckerman A, Soma K, Geier J, Kwok K, Riese R: Cardiovascular safety findings in patients with
rheumatoid arthritis treated with tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor. Seminars in arthritis and rheumatism 2016, 46(3):261-271.

12. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, Wollenhaupt J, Zerbini C, Benda B, Gruben D, Wallenstein G, Krishnaswami S, Zwillich SH et al: Tofacitinib (CP-
690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a
randomised phase 3 trial. Lancet 2013, 381(9865):451-460.

13. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, Schulze-Koops H, Connell CA, Bradley JD, Gruben D, Wallenstein GV, Zwillich SH, Kanik KS et al: Placebo-controlled trial of
tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. The New England journal of medicine 2012, 367(6):495-507.

14. Kremer J, Li ZG, Hall S, Fleischmann R, Genovese M, Martin-Mola E, Isaacs JD, Gruben D, Wallenstein G, Krishnaswami S et al: Tofacitinib in combination with
nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Annals of internal medicine 2013, 159(4):253-261.

15. Lee EB, Fleischmann R, Hall S, Wilkinson B, Bradley JD, Gruben D, Koncz T, Krishnaswami S, Wallenstein GV, Zang C et al: Tofacitinib versus methotrexate in
rheumatoid arthritis. The New England journal of medicine 2014, 370(25):2377-2386.

16. van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, Keystone E, Kremer J, Zerbini C, Cardiel MH, Cohen S, Nash P, Song YW et al: Tofacitinib (CP-690,550) in patients
with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum 2013, 65(3):559-570.

17. van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, Lee EB, Garcia Meijide JA, Wagner S, Forejtova S, Zwillich SH, Gruben D, Koncz T et al: Tofacitinib or adalimumab
versus placebo in rheumatoid arthritis. The New England journal of medicine 2012, 367(6):508-519.

18. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, Curtis JR, Wood SP, Soma K, Nduaka CI, Benda B, Gruben D, Nakamura H et al: Safety and efficacy of tofacitinib, an oral
janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, longterm extension studies. J Rheumatol 2014, 41(5):837-852.

19. Huang F, Luo ZC: Adverse drug events associated with 5mg versus 10mg Tofacitinib (Janus kinase inhibitor) twice daily for the treatment of autoimmune
diseases: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Rheumatol 2018.

20. Gladman D, Rigby W, Azevedo VF, Behrens F, Blanco R, Kaszuba A, Kudlacz E, Wang C, Menon S, Hendrikx T et al: Tofacitinib for Psoriatic Arthritis in Patients
with an Inadequate Response to TNF Inhibitors. The New England journal of medicine 2017, 377(16):1525-1536.

21. Mease P, Hall S, FitzGerald O, van der Heijde D, Merola JF, Avila-Zapata F, Cieslak D, Graham D, Wang C, Menon S et al: Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo
for Psoriatic Arthritis. The New England journal of medicine 2017, 377(16):1537-1550.

22. Papp KA, Krueger JG, Feldman SR, Langley RG, Thaci D, Torii H, Tyring S, Wolk R, Gardner A, Mebus C et al: Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the
treatment of chronic plaque psoriasis: Long-term efficacy and safety results from 2 randomized phase-III studies and 1 open-label long-term extension study. J Am
Acad Dermatol 2016, 74(5):841-850.

23. van der Heijde D, Deodhar A, Wei JC, Drescher E, Fleishaker D, Hendrikx T, Li D, Menon S, Kanik KS: Tofacitinib in patients with ankylosing spondylitis: a phase
II, 16-week, randomised, placebo-controlled, dose-ranging study. Annals of the rheumatic diseases 2017, 76(8):1340-1347.

24. Mease P, Charles-Schoeman C, Cohen S, Fallon L, Woolcott J, Yun H, Kremer J, Greenberg J, Malley W, Onofrei A et al: Incidence of venous and arterial
thromboembolic events reported in the tofacitinib rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis development programmes and from real-world data.
Annals of the rheumatic diseases 2020, 79(11):1400-1413.

25. Desai RJ, Pawar A, Weinblatt ME, Kim SC: Comparative Risk of Venous Thromboembolism in Rheumatoid Arthritis Patients Receiving Tofacitinib
Versus Those Receiving Tumor Necrosis Factor Inhibitors: An Observational Cohort Study. Arthritis & rheumatology 2019, 71(6):892-900.

26. Nurmohamed M, Choy E, Lula S, Kola B, DeMasi R, Accossato P: The Impact of Biologics and Tofacitinib on Cardiovascular Risk Factors and Outcomes in
Patients with Rheumatic Disease: A Systematic Literature Review. Drug safety 2018, 41(5):473-488.

27. McInnes IB, Kim HY, Lee SH, Mandel D, Song YW, Connell CA, Luo Z, Brosnan MJ, Zuckerman A, Zwillich SH et al: Open-label tofacitinib and double-blind
atorvastatin in rheumatoid arthritis patients: a randomised study. Annals of the rheumatic diseases 2014, 73(1):124-131.

28. Kremer JM, Bloom BJ, Breedveld FC, Coombs JH, Fletcher MP, Gruben D, Krishnaswami S, Burgos-Vargas R, Wilkinson B, Zerbini CA et al: The safety and
efficacy of a JAK inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a double-blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels of CP-
690,550 versus placebo. Arthritis Rheum 2009, 60(7):1895-1905.

29. Kremer JM, Cohen S, Wilkinson BE, Connell CA, French JL, Gomez-Reino J, Gruben D, Kanik KS, Krishnaswami S, Pascual-Ramos V et al: A phase IIb dose-ranging
study of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) versus placebo in combination with background methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate alone. Arthritis Rheum 2012, 64(4):970-981.

30. Charles-Schoeman C, Fleischmann R, Davignon J, Schwartz H, Turner SM, Beysen C, Milad M, Hellerstein MK, Luo Z, Kaplan IV et al: Potential mechanisms leading
to the abnormal lipid profile in patients with rheumatoid arthritis versus healthy volunteers and reversal by tofacitinib. Arthritis & rheumatology 2015, 67(3):616-625.

31. Tanaka Y, Takeuchi T, Yamanaka H, Nakamura H, Toyoizumi S, Zwillich S: Efficacy and safety of tofacitinib as monotherapy in Japanese patients with active
rheumatoid arthritis: a 12-week, randomized, phase 2 study. Mod Rheumatol 2015, 25(4):514-521.

32. Perez-Baos S, Barrasa JI, Gratal P, Larranaga-Vera A, Prieto-Potin I, Herrero-Beaumont G, Largo R: Tofacitinib restores the inhibition of reverse cholesterol
transport induced by inflammation: understanding the lipid paradox associated with rheumatoid arthritis. British journal of pharmacology 2017, 174(18):3018-3031.

33. Kume K, Amano K, Yamada S, Kanazawa T, Ohta H, Hatta K, Amano K, Kuwaba N: Tofacitinib improves atherosclerosis despite up-regulating serum cholesterol in
patients with active rheumatoid arthritis: a cohort study. Rheumatol Int 2017, 37(12):2079-2085.

34. Xie W, Huang Y, Xiao S, Sun X, Fan Y, Zhang Z: Impact of Janus kinase inhibitors on risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: systematic
review and meta-analysis of randomised controlled trials. Annals of the rheumatic diseases 2019, 78(8):1048-1054.

35. Wang F, Sun L, Wang S, Davis JM, 3rd, Matteson EL, Murad MH, Luo F, Vassallo R: Efficacy and Safety of Tofacitinib, Baricitinib, and Upadacitinib for Rheumatoid
Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Mayo Clinic proceedings 2020, 95(7):1404-1419.

Referenser
1. FASS. www.FASS.se, 2020.

2. Chighizola, C.B., V.H. Ong, and P.L. Meroni, The Use of Cyclosporine A in Rheumatology: a 2016 Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol, 2017. 52(3): p. 401-423.

3. Ramos-Casals, M., et al., EULAR recommendations for the management of Sjögren’s syndrome with topical and systemic therapies. Ann Rheum Dis, 2020. 79(1): p. 3-18.

4. Svensk Reumatologisk Förening – Behandlingsriktlinjer. www.svenskreumatologi.se/srfs-riktlinjer/, 2020.

5. Kim, W.U., et al., Treatment with cyclosporin switching to hydroxychloroquine in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2001. 60(5): p. 514-7.

6. Kvien, T.K., et al., Long term efficacy and safety of cyclosporin versus parenteral gold in early rheumatoid arthritis: a three year study of radiographic progression, renal
function, and arterial hypertension. Ann Rheum Dis, 2002. 61(6): p. 511-6.

7. Sazliyana, S., et al., Implications of immunosuppressive agents in cardiovascular risks and carotid intima media thickness among lupus nephritis patients. Lupus, 2011.
20(12): p. 1260-6.

8. Shaharir, S.S., et al., Persistent hypertension in lupus nephritis and the associated risk factors. Clin Rheumatol, 2015. 34(1): p. 93-7.

9. Mikuls, T.R., et al., Gout epidemiology: results from the UK General Practice Research Database, 1990-1999. Ann Rheum Dis, 2005. 64(2): p. 267-72.

10. Kisiel, B., et al., Methotrexate, Cyclosporine A, and Biologics Protect against Atherosclerosis in Rheumatoid Arthritis. J Immunol Res, 2015. 2015: p. 759610.

11. Shaharir, S.S., M.S. Mohamed Said, and N.C. Kong, Predictors of thickened carotid intima media thickness among well controlled lupus nephritis patients in a Malaysian
tertiary centre. Reumatismo, 2012. 64(6): p. 341-9.

12. Solomon, D.H., et al., Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2006.
54(12): p. 3790-8.

13. Reich, K., et al., Drug safety of systemic treatments for psoriasis: results from The German Psoriasis Registry PsoBest. Arch Dermatol Res, 2015. 307(10): p. 875-83.

14. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. IV.5.8. Cardiovascular risks.
Immunosuppressive therapy. Nephrol Dial Transplant, 2002. 17 Suppl 4: p. 30-1.

15. Basiratnia, M., et al., Subclinical atherosclerosis and related risk factors in renal transplant recipients. Pediatr Nephrol, 2010. 25(2): p. 343-8.

16. Marcen, R., Immunosuppressive drugs in kidney transplantation: impact on patient survival, and incidence of cardiovascular disease, malignancy and infection. Drugs,
2009. 69(16): p. 2227-43.

17. Miller, L., et al., The impact of cyclosporine dose and level on the development and progression of allograft coronary disease. Sandoz/CVIS Investigators. J Heart Lung
Transplant, 1995. 14(6 Pt 2): p. S227-34.

18. Miller, L.W., Cardiovascular toxicities of immunosuppressive agents. Am J Transplant, 2002. 2(9): p. 807-18.

19. Boots, J.M., M.H. Christiaans, and J.P. van Hooff, Effect of immunosuppressive agents on long-term survival of renal transplant recipients: focus on the cardiovascular risk. Drugs, 2004. 64(18): p. 2047-73.

20. D’Avola, D., et al., Cardiovascular morbidity and mortality after liver transplantation: The protective role of mycophenolate mofetil. Liver Transpl, 2017. 23(4): p. 498-509.

21. Sastre, L., et al., Incidence, Predictors, and Impact on Survival of Long-term Cardiovascular Events After Liver Transplantation. Transplantation, 2020. 104(2): p.
317-325.

22. Stiller, M.J., et al., Elevation of fasting serum lipids in patients treated with low-dose cyclosporine for severe plaque-type psoriasis. An assessment of clinical significance
when viewed as a risk factor for cardiovascular disease. J Am Acad Dermatol, 1992. 27(3): p. 434-8.

23. Ichimaru, N., et al., Risk factors and incidence for lipid abnormalities in kidney transplant patients. Transplant Proc, 2015. 47(3): p. 672-4.

24. Hannah, J., A. Casian, and D. D’Cruz, Tacrolimus use in lupus nephritis: A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev, 2016. 15(1): p. 93-101.

25. Schutte-Nutgen, K., et al., Tacrolimus – Pharmacokinetic Considerations for Clinicians. Curr Drug Metab, 2018. 19(4): p. 342-350.

26. Wijnands, J.M., et al., Individuals With Type 2 Diabetes Mellitus Are at an Increased Risk of Gout But This Is Not Due to Diabetes: A Population-Based Cohort Study.
Medicine (Baltimore), 2015. 94(32): p. e1358.

27. Lim, J.H., et al., Impact of Conversion From Cyclosporine to Tacrolimus on Glucose Metabolism and Cardiovascular Risk Profiles in Long-Term Stable Kidney Transplant Recipients. Transplant Proc, 2019. 51(8): p. 2697-2703.

28. Levy, G., et al., 12-month follow-up analysis of a multicenter, randomized, prospective trial in de novo liver transplant recipients (LIS2T) comparing cyclosporine microemulsion (C2 monitoring) and tacrolimus. Liver Transpl, 2006. 12(10): p. 1464-72.

29. Lorho, R., et al., Regression of new-onset diabetes mellitus after conversion from tacrolimus to cyclosporine in liver transplant patients: results of a pilot study. Clin
Res Hepatol Gastroenterol, 2011. 35(6-7): p. 482-8.

Referenser
1. FASS. wwwFASSse. 2020.

2. Svensk Reumatologisk Förening – Behandlingsriktlinjer. https://www.svenskreumatologi.se/srfs-riktlinjer/2020

3. Fragoso YD, Brooks JB. Leflunomide and teriflunomide: altering the metabolism of pyrimidines for the treatment of autoimmune diseases. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015 May;8(3):315-20.

4. Kellner H, Bornholdt K, Hein G. Leflunomide in the treatment of patients with early rheumatoid arthritis–results of a prospective non-interventional study. Clin Rheumatol. 2010 Aug;29(8):913-20.

5. Baker JF, Sauer B, Teng CC, George M, Cannon GW, Ibrahim S, Cannella A, England BR, Michaud K, Caplan L, Davis LA, OʼDell J, Mikuls TR. Initiation of Disease-
Modifying Therapies in Rheumatoid Arthritis Is Associated With Changes in Blood Pressure. J Clin Rheumatol. 2018 Jun;24(4):203-9.

6. Wolfe F, Michaud K. The risk of myocardial infarction and pharmacologic and nonpharmacologic myocardial infarction predictors in rheumatoid arthritis: A cohort and
nested case-control analysis. Arthritis & Rheumatism. 2008;58(9):2612-21.

7. Serelis J, Panagiotakos DB, Mavrommati M, Skopouli FN. Cardiovascular disease is related to hypertension in patients with rheumatoid arthritis: a greek cohort study. J
Rheumatol. 2011 Feb;38(2):236-41.

8. Solomon DH, Avorn J, Katz JN, Weinblatt ME, Setoguchi S, Levin R, Schneeweiss S. Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events
in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Dec;54(12):3790-8.

9. Suissa S, Bernatsky S, Hudson M. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum. 2006 Aug 15;55(4):531-6.

10. Naranjo A, Sokka T, Descalzo MA, Calvo-Alen J, Horslev-Petersen K, Luukkainen RK, Combe B, Burmester GR, Devlin J, Ferraccioli G, Morelli A, Hoekstra M,
Majdan M, Sadkiewicz S, Belmonte M, Holmqvist AC, Choy E, Tunc R, Dimic A, Bergman M, Toloza S, Pincus T. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther. 2008;10(2):R30.

Referenser
1. Cash, J.M., ed. Methotrexate. 1997/11/15 ed. Rheum Dis Clin North Am. Vol. 23. 1997. 739-933.
2. van Ede, A.E., et al., Rheumatology (Oxford), 2002. 41: p. 658-65.
3. Montesinos, M.C., et al., Arthritis Rheum, 2007. 56: p. 1440-5.
4. Mangoni, A.A., et al., Drugs Context, 2018. 7: p. 212557.
5. Panoulas, V.F., et al., Rheumatology (Oxford), 2008. 47: p. 1286-98.
6. Mangoni, A.A., et al., Ther Adv Musculoskelet Dis, 2017. 9: p. 213-29.
7. Woodman, R.J., et al., Front Physiol, 2017. 8: p. 593.
8. Park, Y.B., et al., Am J Med, 2002. 113: p. 188-93.
9. Georgiadis, A.N., et al., Arthritis Res Ther, 2006. 8: p. R82.
10. Dessein, P.H., et al., Arthritis Res, 2002. 4: p. R12.
11. Baghdadi, L.R., PLoS One, 2020. 15: p. e0235637.
12. Landewe, R.B., et al., Lancet, 2000. 355: p. 1616-7.
13. Choi, H.K., et al., Lancet, 2002. 359: p. 1173-7.
14. van Halm, V.P., et al., Arthritis Res Ther, 2006. 8: p. R151.
15. Prodanovich, S., et al., J Am Acad Dermatol, 2005. 52: p. 262-7.
16. Solomon, D.H., et al., Arthritis Rheum, 2006. 54: p. 3790-8.
17. Hochberg, M.C., et al., Curr Med Res Opin, 2008. 24: p. 469-80.
18. Naranjo, A., et al., Arthritis Res Ther, 2008. 10: p. R30.
19. Greenberg, J.D., et al., Ann Rheum Dis, 2011. 70: p. 576-82.
20. Suissa, S., et al., Arthritis Rheum, 2006. 55: p. 531-6.
21. Radovits, B.J., et al., Ann Rheum Dis, 2009. 68: p. 1271-6.
22. Wolfe, F., et al., Arthritis and rheumatism, 2008. 58: p. 2612-21.
23. Nadareishvili, Z., et al., Arthritis Rheum, 2008. 59: p. 1090-6.
24. Widdifield, J., et al., J Rheumatol, 2019. 46: p. 467-74.
25. Ozen, G., et al., J Rheumatol, 2020.
26. Bernatsky, S., et al., Rheumatology (Oxford), 2005. 44: p. 677-80.
27. Setoguchi, S., et al., Am Heart J, 2008. 156: p. 336-41.
28. Myasoedova, E., et al., J Rheumatol, 2011. 38: p. 1601-6.
29. Westlake, S.L., et al., Rheumatology, 2010. 49: p. 295-307.
30. Micha, R., et al., Am J Cardiol, 2011. 108: p. 1362-70.
31. De Vecchis, R., et al., Anatol J Cardiol, 2016. 16: p. 2-9.
32. Roubille, C., et al., Ann Rheum Dis, 2015. 74: p. 480-9.
33. Gulliver, W.P., et al., J Cutan Med Surg, 2016. 20: p. 550-4.
34. Ridker, P.M., et al., N Engl J Med, 2019. 380: p. 752-62.
35. Moreira, D.M., et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, 2017. 22: p. 538-45.
36. Mohyuddin, T., et al., Clin Rheumatol, 2007. 26: p. 2157-8.
37. Sweet, D.D., et al., CJEM, 2007. 9: p. 40-2.
38. Wooten, M.D., et al., Del Med J, 2000. 72: p. 517-9.

Referenser
1. Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, Kim MY, Buyon J, Merrill JT, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med.
2005;353(21):2219-28.

2. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, Aringer M, Bajema I, Boletis JN, et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus
erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019;78(6):736-45.

3. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, Furst DE, Khanna D, Kleerup EC, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung
disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016;4(9):708-19.

4. Herrick AL, Pan X, Peytrignet S, Lunt M, Hesselstrand R, Mouthon L, et al. Treatment outcome in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: the European Scleroderma
Observational Study (ESOS). Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1207-18.

5. Fernandez-Codina A, Walker KM, Pope JE, Scleroderma Algorithm G. Treatment Algorithms for Systemic Sclerosis According to Experts. Arthritis Rheumatol.
2018;70(11):1820-8.

6. Barsotti S, Lundberg IE. Current Treatment for Myositis. Curr Treatm Opt Rheumatol. 2018;4(4):299-315.

7. Yates M, Watts RA, Bajema IM, Cid MC, Crestani B, Hauser T, et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis.
Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1583-94.

8. Moder KG. Mycophenolate mofetil: new applications for this immunosuppressant. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;90(1):15-9; quiz 20, 78.

9. van Leuven SI, Kastelein JJ, Allison AC, Hayden MR, Stroes ES. Mycophenolate mofetil (MMF): firing at the atherosclerotic plaque from different angles?
Cardiovasc Res. 2006;69(2):341-7.

10. Shimizu H, Takahashi M, Takeda S, Inoue S, Fujishiro J, Hakamata Y, et al. Mycophenolate mofetil prevents transplant arteriosclerosis by direct inhibition of vascular
smooth muscle cell proliferation. Transplantation. 2004;77(11):1661-7.

11. Gibson WT, Hayden MR. Mycophenolate mofetil and atherosclerosis: results of animal and human studies. Ann N Y Acad Sci. 2007;1110:209-21.

12. von Vietinghoff S, Koltsova EK, Mestas J, Diehl CJ, Witztum JL, Ley K. Mycophenolate mofetil decreases atherosclerotic lesion size by depression of aortic Tlymphocyte
and interleukin-17-mediated macrophage accumulation. J Am Coll Cardiol. 2011;57(21):2194-204.

13. FASS 2020 [Available from: https://www.fass.se/lakare.

14. Kiani AN, Magder LS, Petri M. Mycophenolate mofetil (MMF) does not slow the progression of subclinical atherosclerosis in SLE over 2 years. Rheumatol Int.
2012;32(9):2701-5.

15. van Leuven SI, Mendez-Fernandez YV, Wilhelm AJ, Wade NS, Gabriel CL, Kastelein JJ, et al. Mycophenolate mofetil but not atorvastatin attenuates atherosclerosis in
lupus-prone LDLr(-/-) mice. Ann Rheum Dis. 2012;71(3):408-14.

16. Taylor EB, Ryan MJ. Immunosuppression With Mycophenolate Mofetil Attenuates Hypertension in an Experimental Model of Autoimmune Disease. J Am Heart
Assoc. 2017;6(3).

17. Stojan G, Petri M. Atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. J Cardiovasc Pharmacol. 2013;62(3):255-62.

18. McMahon M, Skaggs B, Grossman J, Wong WK, Sahakian L, Chen W, et al. Comparison of PREDICTS atherosclerosis biomarker changes after initiation of new
treatments in patients with SLE. Lupus Sci Med. 2019;6(1):e000321.

19. McMahon M, Skaggs BJ, Grossman JM, Sahakian L, Fitzgerald J, Wong WK, et al. A panel of biomarkers is associated with increased risk of the presence and progression of atherosclerosis in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2014;66(1):130-9.

20. Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, de Groot K, Harper L, et al. Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;304(21):2381-8.

21. Marcen R. Immunosuppressive drugs in kidney transplantation: impact onpatient survival, and incidence of cardiovascular disease, malignancy and infection. Drugs.
2009;69(16):2227-43.

22. Morales JM. Influence of the new immunosuppressive combinations on arterial hypertension after renal transplantation. Kidney Int Suppl. 2002(82):S81-7.

23. Spagnoletti G, Citterio F, Favi E, Rossi E, Delreno F, De Santis I, et al. Cardiovascular risk profile in kidney transplant recipients treated with two immunosuppressive regimens: tacrolimus and mycophenolate mofetil versus everolimus and low-dose cyclosporine. Transplant Proc. 2009;41(4):1175-7.

24. Morales JM, Dominguez-Gil B. Impact of tacrolimus and mycophenolate mofetil combination on cardiovascular risk profile after kidney transplantation. J Am Soc
Nephrol. 2006;17(12 Suppl 3):S296-303.

25. Boots JM, Christiaans MH, van Hooff JP. Effect of immunosuppressive agents on long-term survival of renal transplant recipients: focus on the cardiovascular risk. Drugs. 2004;64(18):2047-73.

26. Ichimaru N, Yamanaka K, Kato T, Kakuta Y, Abe T, Imamura R, et al. Risk factors and incidence for lipid abnormalities in kidney transplant patients. Transplant Proc.
2015;47(3):672-4.

27. Montero N, Pascual J. Immunosuppression and Post-transplant Hyperglycemia. Curr Diabetes Rev. 2015;11(3):144-54.

28. Schmeding M, Kiessling A, Neuhaus R, Heidenhain C, Bahra M, Neuhaus P, et al. Mycophenolate mofetil monotherapy in liver transplantation: 5-year follow-up of a
prospective randomized trial. Transplantation. 2011;92(8):923-9.

29. Hara Y, Kawagishi N, Nakanishi W, Tokodai K, Nakanishi C, Miyagi S, et al. Prevalence and risk factors of obesity, hypertension, dyslipidemia and diabetes mellitus
before and after adult living donor liver transplantation. Hepatol Res. 2015;45(7):764-70.

30. Albeldawi M, Aggarwal A, Madhwal S, Cywinski J, Lopez R, Eghtesad B, et al. Cumulative risk of cardiovascular events after orthotopic liver transplantation. Liver Transpl. 2012;18(3):370-5.

31. Cuervas-Mons V, Herrero JI, Gomez MA, Gonzalez-Pinto I, Serrano T, de la Mata M, et al. Impact of tacrolimus and mycophenolate mofetil regimen vs. a conventional
therapy with steroids on cardiovascular risk in liver transplant patients. Clin Transplant. 2015;29(8):667-77.

32. David KM, Morris JA, Steffen BJ, Chi-Burris KS, Gotz VP, Gordon RD. Mycophenolate mofetil vs. azathioprine is associated with decreased acute rejection, late
acute rejection, and risk for cardiovascular death in renal transplant recipients with pretransplant diabetes. Clin Transplant. 2005;19(2):279-85.

Referenser

1. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with
rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000;343(21):1520-8, 2 p following 8.

2. FASS. 2020.

3. Garcia Rodriguez LA, Tacconelli S, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-inflammatory
drugs in the general population. J Am Coll Cardiol. 2008;52(20):1628-36.

4. Salvo F, Antoniazzi S, Duong M, Molimard M, Bazin F, Fourrier-Reglat A, et al. Cardiovascular events associated with the long-term use of NSAIDs: a review of randomized controlled trials and observational studies. Expert Opin Drug Saf. 2014;13(5):573-85.

5. Bolten WW. Problem of the atherothrombotic potential of non-steroidal antiinflammatory
drugs. Ann Rheum Dis. 2006;65(1):7-13.

6. Meek IL, Vonkeman HE, Kasemier J, Movig KL, van de Laar MA. Interference of NSAIDs with the thrombocyte inhibitory effect of aspirin: a placebo-controlled, ex vivo,
serial placebo-controlled serial crossover study. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(3):365-71.

7. Solomon DH, Libby P, Yeomans ND, Wang Q, Wolski KE, Nissen SE, et al. The potential benefits of aspirin for primary cardiovascular prevention in rheumatoid arthritis:
a secondary analysis of the PRECISION Trial. Rheumatology (Oxford). 2018;57(8):1364-9.

8. Nurmohamed MT, van Halm VP, Dijkmans BA. Cardiovascular risk profile of antirheumatic agents in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Drugs.
2002;62(11):1599-609.

9. Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, Krum H, Kaur A, Bolognese JA, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and
rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006;368(9549):1771-81.

10. Hirayama A, Tanahashi N, Daida H, Ishiguro N, Chachin M, Sugioka T, et al. Assessing the cardiovascular risk between celecoxib and nonselective nonsteroidal
antiinflammatory drugs in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Circ J. 2014;78(1):194-205.

11. Solomon DH, Husni ME, Wolski KE, Wisniewski LM, Borer JS, Graham DY, et al. Differences in Safety of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Patients With
Osteoarthritis and Patients With Rheumatoid Arthritis: A Randomized Clinical Trial. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2018;70(4):537-46.

12. Chen YR, Hsieh FI, Chang CC, Chi NF, Wu HC, Chiou HY. Effect on Risk of Stroke and Acute Myocardial Infarction of Nonselective Nonsteroidal Anti-Inflammatory
Drugs in Patients With Rheumatoid Arthritis. The American journal of cardiology. 2018;121(10):1271-7.

13. Goodson NJ, Brookhart AM, Symmons DP, Silman AJ, Solomon DH. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use does not appear to be associated with increased
cardiovascular mortality in patients with inflammatory polyarthritis: results from a primary care based inception cohort of patients. Ann Rheum Dis. 2009;68(3):367-72.

14. Fischer LM, Schlienger RG, Matter CM, Jick H, Meier CR. Discontinuation of nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and risk of acute myocardial infarction. Arch
Intern Med. 2004;164(22):2472-6.

15. Grigoriou A, Ibrahim F, Chaabo K, Scott DL, Steer S, Galloway J. Cardiovascular risk with NSAIDs in rheumatoid arthritis: an analysis using routinely collected
data. Rheumatology (Oxford). 2016;55(4):763-4.

16. Lindhardsen J, Gislason GH, Jacobsen S, Ahlehoff O, Olsen AM, Madsen OR, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients
with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis. 2014;73(8):1515-21.

17. Lin TC, Solomon DH, Tedeschi SK, Yoshida K, Kao Yang YH. Comparative Risk of Cardiovascular Outcomes Between Topical and Oral Nonselective NSAIDs in
Taiwanese Patients With Rheumatoid Arthritis. Journal of the American Heart Association. 2017;6(11).

18. Roubille C, Richer V, Starnino T, McCourt C, McFarlane A, Fleming P, et al. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal  antiinflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74(3):480-9.

19. van Walsem A, Pandhi S, Nixon RM, Guyot P, Karabis A, Moore RA. Relative benefit-risk comparing diclofenac to other traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis: a network meta-analysis. Arthritis Res Ther. 2015;17:66.

20. Kristensen LE, Jakobsen AK, Askling J, Nilsson F, Jacobsson LT. Safety of Etoricoxib, Celecoxib, and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Ankylosing
Spondylitis and Other Spondyloarthritis Patients: A Swedish National Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015;67(8):1137-49.

21. Tsai WC, Ou TT, Yen JH, Wu CC, Tung YC. Long-term frequent use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs might protect patients with ankylosing spondylitis from
cardiovascular diseases: a nationwide case-control study. PLoS One. 2015;10(5):e0126347.

22. Marks JL, van der Heijde DM, Colebatch AN, Buchbinder R, Edwards CJ. Pain pharmacotherapy in patients with inflammatory arthritis and concurrent cardiovascular or renal disease: a Cochrane systematic review. J Rheumatol Suppl. 2012;90:81-4.

23. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, Dijkmans BA, Nicola P, Kvien TK, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients
with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69(2):325-31.

24. Fosbøl E, Køber L, Torp-Pedersen C, Gislason G. Cardiovascular safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs among healthy individuals. Expert Opin Drug Saf.
2010;9(6):893-903.

25. Schmidt M, Sorensen HT, Pedersen L. Diclofenac use and cardiovascular risks: series of nationwide cohort studies. BMJ. 2018;362:k3426.

26. Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, Castellsague J, Murray KT, Stein CM, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after
hospitalization for serious coronary heart disease. Circulation Cardiovascular quality and outcomes. 2009;2(3):155-63.

27. Roumie CL, Choma NN, Kaltenbach L, Mitchel EF, Jr., Arbogast PG, Griffin MR. Non-aspirin NSAIDs, cyclooxygenase-2 inhibitors and risk for cardiovascular eventsstroke, acute myocardial infarction, and death from coronary heart disease. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009;18(11):1053-63.

28. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Association between naproxen use and protection against acute myocardial infarction. Arch Intern Med. 2002;162(10):1111-5.

29. Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesalainen R, Gronroos JM, Klaukka T, Idanpaan-Heikkila JE, et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial
infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J. 2006;27(14):1657-63.

30. Shau WY, Chen HC, Chen ST, Chou HW, Chang CH, Kuo CW, et al. Risk of new acute myocardial infarction hospitalization associated with use of oral and parenteral
non-steroidal anti-inflammation drugs (NSAIDs): a case-crossover study of Taiwan’s National Health Insurance claims database and review of current evidence. BMC cardiovascular disorders. 2012;12:4.

31. Garcia Rodriguez LA, Gonzalez-Perez A. Long-term use of non-steroidal antiinflammatory drugs and the risk of myocardial infarction in the general population. BMC
Med. 2005;3:17.

32. White WB, Faich G, Whelton A, Maurath C, Ridge NJ, Verburg KM, et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2
specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol. 2002;89(4):425-30.

33. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Luscher TF, Libby P, Husni ME, et al. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med.
2016;375(26):2519-29.

34. Ruschitzka F, Borer JS, Krum H, Flammer AJ, Yeomans ND, Libby P, et al. Differential blood pressure effects of ibuprofen, naproxen, and celecoxib in patients with
arthritis: the PRECISION-ABPM (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen Ambulatory Blood Pressure Measurement) Trial. Eur Heart J. 2017;38(44):3282-92.

35. MacDonald TM, Hawkey CJ, Ford I, McMurray JJV, Scheiman JM, Hallas J, et al. Randomized trial of switching from prescribed non-selective non-steroidal antiinflammatory drugs to prescribed celecoxib: the Standard care vs. Celecoxib Outcome Trial (SCOT). Eur Heart J. 2017;38(23):1843-50.

36. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, Ruland S, Verheugt FW, Schnitzer TJ, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet. 2004;364(9435):675-84.

37. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma
prevention. N Engl J Med. 2005;352(11):1071-80.

38. Johnsen SP, Larsson H, Tarone RE, McLaughlin JK, Norgard B, Friis S, et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of rofecoxib, celecoxib, and
other NSAIDs: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2005;165(9):978-84.

39. Kearney P, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson J, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006;332(7553):1302-8.

40. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342:c7086.

41. Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013;382(9894):769-79.

42. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of
cyclooxygenase 2. JAMA. 2006;296(13):1633-44.

43. Scott PA, Kingsley GH, Smith CM, Choy EH, Scott DL. Non-steroidal antiinflammatory drugs and myocardial infarctions: comparative systematic review of evidence
from observational studies and randomised controlled trials. Ann Rheum Dis. 2007;66(10):1296-304.

44. Assessment report for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) and cardiovascular risk. 2012. Contract No.: EMEA/H/A-5(3)/1319.

45. Läkemedelsverket. Information från Läkemedelsverket nr 4. 2013;24(4).

46. Pirlamarla P, Bond RM. FDA labeling of NSAIDs: Review of nonsteroidal antiinflammatory drugs in cardiovascular disease. Trends Cardiovasc Med. 2016;26(8):675-80.

Referenser
1. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy:
Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum.
2006;54(9):2793-806.

2. Higashida J, Wun T, Schmidt S, Naguwa SM, Tuscano JM. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying
antirheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor-alpha treatment. J Rheumatol. 2005;32(11):2109-15.

3. Emery P, Deodhar A, Rigby WF, Isaacs JD, Combe B, Racewicz AJ, et al. Efficacy and safety of different doses and retreatment of rituximab: a randomised, placebocontrolled trial in patients who are biological naive with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (Study Evaluating Rituximab’s Efficacy in MTX iNadequate rEsponders (SERENE)). Ann Rheum Dis. 2010;69(9):1629-35.

4. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med.
2010;363(3):221-32.

5. Jones RB, Furuta S, Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis: 2-year
results of a randomised trial. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1178-82.

6. Rovin BH, Furie R, Latinis K, Looney RJ, Fervenza FC, Sanchez-Guerrero J, et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis:
the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012;64(4):1215-26.

7. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, Latinis KM, Oates JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus
erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum. 2010;62(1):222-33.

8. Gunnarsson I, Jonsdottir T. Rituximab treatment in lupus nephritis–where do we stand? Lupus. 2013;22(4):381-9.

9. Garcia-Gomez C, Martin-Martinez MA, Castaneda S, Sanchez-Alonso F, Uriarte- Ecenarro M, Gonzalez-Juanatey C, et al. Lipoprotein(a) concentrations in rheumatoid
arthritis on biologic therapy: Results from the CARdiovascular in rheuMAtology study project. J Clin Lipidol. 2017;11(3):749-56.e3.

10. Kerekes G, Soltesz P, Der H, Veres K, Szabo Z, Vegvari A, et al. Effects of rituximab treatment on endothelial dysfunction, carotid atherosclerosis, and lipid profile in
rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2009;28(6):705-10.

11. Ajeganova S, Fiskesund R, de Faire U, Hafstrom I, Frostegard J. Effect of biological therapy on levels of atheroprotective antibodies against phosphorylcholine and
apolipoproteins in rheumatoid arthritis – a one year study. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(6):942-50.

12. Raterman HG, Levels H, Voskuyl AE, Lems WF, Dijkmans BA, Nurmohamed MT. HDL protein composition alters from proatherogenic into less atherogenic and
proinflammatory in rheumatoid arthritis patients responding to rituximab. Ann Rheum Dis. 2013;72(4):560-5.

13. Mathieu S, Pereira B, Dubost JJ, Lusson JR, Soubrier M. No significant change in arterial stiffness in RA after 6 months and 1 year of rituximab treatment.
Rheumatology (Oxford). 2012;51(6):1107-11.

14. Naerr GW, Rein P, Saely CH, Drexel H. Effects of synthetic and biological disease modifying antirheumatic drugs on lipid and lipoprotein parameters in patients with
rheumatoid arthritis. Vascul Pharmacol. 2016;81:22-30.

15. Novikova DS, Popkova TV, Nasonov EL. The effect of anti-B-cell therapy on the development of atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Curr Pharm Des.
2012;18(11):1512-8.

16. van Vollenhoven RF, Fleischmann RM, Furst DE, Lacey S, Lehane PB. Longterm Safety of Rituximab: Final Report of the Rheumatoid Arthritis Global Clinical Trial
Program over 11 Years. J Rheumatol. 2015;42(10):1761-6.

17. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, Hyrich KL, Silman AJ, Symmons DP. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who
respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum. 2007;56(9):2905-12.

18. Ozen G, Pedro S, Michaud K. The risk of cardiovascular events associated with disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res
(Hoboken). 2020.

19. Nikolaidis LA. When cancer and heart failure cross paths: a case report of severe cardiorenal compromise associated with the anti-CD20 monoclonal antibody
rituximab in a patient with dilated cardiomyopathy. Congest Heart Fail. 2001;7(4):223-7.

20. Armitage JD, Montero C, Benner A, Armitage JO, Bociek G. Acute coronary syndromes complicating the first infusion of rituximab. Clin Lymphoma Myeloma.
2008;8(4):253-5.

21. Deans JP, Li H, Polyak MJ. CD20-mediated apoptosis: signalling through lipid rafts. Immunology. 2002;107(2):176-82.

22. Arts EE, Jansen TL, Den Broeder A, Vonkeman HE, Dutmer E, Van de Laar MA, et al. Statins inhibit the antirheumatic effects of rituximab in rheumatoid arthritis: results from the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring (DREAM) registry. Ann Rheum Dis. 2011;70(5):877-8.

23. Lehane PB, Lacey S, Hessey EW, Jahreis A. Effect of concomitant statins on rituximab efficacy in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014;73(10):1906-8.

24. Koo YX, Tan DS, Tan IB, Tai DW, Ha T, Ong WS, et al. Effect of concomitant statin, metformin, or aspirin on rituximab treatment for diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2011;52(8):1509-16.

25. Song MK, Chung JS, Lee GW, Cho SH, Hong J, Shin DY, et al. Statin use has negative clinical impact on non-germinal center in patients with diffuse large B cell
lymphoma in rituximab era. Leuk Res. 2015;39(2):211-5.

Referenser
1. FASS. 2020.

2. van Tuyl LH, Boers M, Lems WF, Landewe RB, Han H, van der Linden S, et al. Survival, comorbidities and joint damage 11 years after the COBRA combination therapy trial in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69(5):807-12.

3. Proudman SM, Conaghan PG, Richardson C, Griffiths B, Green MJ, McGonagle D, et al. Treatment of poor-prognosis early rheumatoid arthritis. A randomized study of treatment with methotrexate, cyclosporin A, and intraarticular corticosteroids compared with sulfasalazine alone. Arthritis Rheum. 2000;43(8):1809-19.

4. Baskan BM, Sivas F, Aktekin LA, Dogan YP, Ozoran K, Bodur H. Serum homocysteine level in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatol Int. 2009;29(12):1435-9.

5. Wei JC, Jan MS, Yu CT, Huang YC, Yang CC, Tsou HK, et al. Plasma homocysteine status in patients with ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol. 2007;26(5):739-42.

6. Gonzalez-Lopez L, Sanchez-Hernandez JD, Aguilar-Chavez EA, Cota-Sanchez AR, Lopez-Olivo MA, Villa-Manzano AI, et al. Hyperhomocysteinemia in ankylosing
spondylitis: prevalence and association with clinical variables. Rheumatol Int. 2008;28(12):1223-8.

7. Solomon DH, Avorn J, Katz JN, Weinblatt ME, Setoguchi S, Levin R, et al. Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54(12):3790-8.

8. van Halm VP, Nurmohamed MT, Twisk JW, Dijkmans BA, Voskuyl AE. Disease-modifying antirheumatic drugs are associated with a reduced risk for cardiovascular
disease in patients with rheumatoid arthritis: a case control study. Arthritis Res Ther. 2006;8(5):R151.

9. Naranjo A, Sokka T, Descalzo MA, Calvo-Alen J, Horslev-Petersen K, Luukkainen RK, et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results
from the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther. 2008;10(2):R30.

10. Tam H-W, Yeo K-J, Leong P-Y, Chen C-H, Li Y-C, Ma C-M, et al. Sulfasalazine might reduce risk of cardiovascular diseases in patients with ankylosing spondylitis: A nationwide population-based retrospective cohort study. International Journal of Rheumatic Diseases. 2017;20(3):363-70.

11. Tabit CE, Holbrook M, Shenouda SM, Dohadwala MM, Widlansky ME, Frame AA, et al. Effect of sulfasalazine on inflammation and endothelial function in patients with
established coronary artery disease. Vasc Med. 2012;17(2):101-7.

12. Garcia-Moran S, Saez-Royuela F, Perez-Alvarez JC, Gento E, Tellez J. Myopericarditis and mitral insufficiency associated with ulcerative colitis treated with
mesalazine. Inflamm Bowel Dis. 2006;12(4):334-5.

13. Hermida JS, Six I, Jarry G. Drug-induced pericarditis mimicking Brugada syndrome. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal
of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2007;9(1):66-8.

14. Jeremic I, Vujasinovic-Stupar N, Terzic T, Damjanov N, Nikolic M, Bonaci-
Nikolic B. Fatal sulfasalazine-induced eosinophilic myocarditis in a patient with periodic
fever syndrome. Medical principles and practice : international journal of the Kuwait
University, Health Science Centre. 2015;24(2):195-7.

15. Gupta R, Hennebry TA, Kinasewitz GT. Pleuropericardial effusion after 37 years of sulfasalazine therapy. Journal of cardiovascular medicine (Hagerstown, Md).
2012;13(8):541-3.

16. Daoulah A, Alqahtani AA, Ocheltree SR, Alhabib A, Ocheltree AR. Acute myocardial infarction in a 56-year-old female patient treated with sulfasalazine. Am J Emerg
Med. 2012;30(4):638 e1-3.

17. Zheng L, Howell SJ, Hatala DA, Huang K, Kern TS. Salicylate-based antiinflammatory drugs inhibit the early lesion of diabetic retinopathy. Diabetes. 2007;56(2):337-45.

18. de Bruin M, Peters GJ, Oerlemans R, Assaraf YG, Masterson AJ, Adema AD, et al. Sulfasalazine down-regulates the expression of the angiogenic factors platelet-derived
endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase and interleukin-8 in human monocytic-macrophage THP1 and U937 cells. Mol Pharmacol. 2004;66(4):1054-60.

19. Kim JY, Cho HJ, Sir JJ, Kim BK, Hur J, Youn SW, et al. Sulfasalazine induces haem oxygenase-1 via ROS-dependent Nrf2 signalling, leading to control of neointimal
hyperplasia. Cardiovasc Res. 2009;82(3):550-60.

20. Vainer B, Nielsen OH. Chemotactic properties of ICAM-1 and PECAM-1 on neutrophil granulocytes in ulcerative colitis: effects of prednisolone and mesalazine. Aliment
Pharmacol Ther. 2000;14(8):1023-31.

1. Wadstrom H, Frisell T, Sparen P, Askling J, group As: Do RA or TNF inhibitors
increase the risk of cervical neoplasia or of recurrence of previous neoplasia? A
nationwide study from Sweden. Annals of the rheumatic diseases 2016, 75(7):1272-
1278.
2. Raaschou P, Simard JF, Asker Hagelberg C, Askling J, Group AS: Rheumatoid
arthritis, anti-tumour necrosis factor treatment, and risk of squamous cell and
96
basal cell skin cancer: cohort study based on nationwide prospectively recorded
data from Sweden. Bmj 2016, 352:i262.
3. Mercer LK, Askling J, Raaschou P, Dixon WG, Dreyer L, Hetland ML, Strangfeld A,
Zink A, Mariette X, Finckh A et al: Risk of invasive melanoma in patients with
rheumatoid arthritis treated with biologics: results from a collaborative project
of 11 European biologic registers. Annals of the rheumatic diseases 2017, 76(2):386-
391.
4. Hellgren K, Dreyer L, Arkema EV, Glintborg B, Jacobsson LT, Kristensen LE,
Feltelius N, Hetland ML, Askling J, Artis Study Group FtDSG: Cancer risk in
patients with spondyloarthritis treated with TNF inhibitors: a collaborative study
from the ARTIS and DANBIO registers. Annals of the rheumatic diseases 2017,
76(1):105-111.
5. Raaschou P, Simard JF, Holmqvist M, Askling J, Group AS: Rheumatoid arthritis,
anti-tumour necrosis factor therapy, and risk of malignant melanoma:
nationwide population based prospective cohort study from Sweden. Bmj 2013,
346:f1939.
6. Koh KK, Han SH, Quon MJ: Inflammatory markers and the metabolic syndrome:
insights from therapeutic interventions. J Am Coll Cardiol 2005, 46(11):1978-
1985.
7. Dixon WG, Symmons DP: What effects might anti-TNFalpha treatment be
expected to have on cardiovascular morbidity and mortality in rheumatoid
arthritis? A review of the role of TNFalpha in cardiovascular pathophysiology.
Annals of the rheumatic diseases 2007, 66(9):1132-1136.
8. Schulz R, Heusch G: Tumor necrosis factor-alpha and its receptors 1 and 2: Yin
and Yang in myocardial infarction? Circulation 2009, 119(10):1355-1357.
9. Manfredi AA, Baldini M, Camera M, Baldissera E, Brambilla M, Peretti G, Maseri A,
Rovere-Querini P, Tremoli E, Sabbadini MG et al: Anti-TNFalpha agents curb
platelet activation in patients with rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic
diseases 2016, 75(8):1511-1520.
10. Nosaka M, Ishida Y, Kimura A, Kuninaka Y, Taruya A, Furuta M, Mukaida N, Kondo
T: Contribution of the TNF-alpha (Tumor Necrosis Factor-alpha)-TNF-Rp55
(Tumor Necrosis Factor Receptor p55) Axis in the Resolution of Venous
Thrombus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018, 38(11):2638-2650.
11. Voloshyna I, Seshadri S, Anwar K, Littlefield MJ, Belilos E, Carsons SE, Reiss AB:
Infliximab reverses suppression of cholesterol efflux proteins by TNF-alpha: a
possible mechanism for modulation of atherogenesis. BioMed research
international 2014, 2014:312647.
12. Ronda N, Greco D, Adorni MP, Zimetti F, Favari E, Hjeltnes G, Mikkelsen K, Borghi
MO, Favalli EG, Gatti R et al: Newly identified antiatherosclerotic activity of
methotrexate and adalimumab: complementary effects on lipoprotein function
and macrophage cholesterol metabolism. Arthritis & rheumatology 2015,
67(5):1155-1164.
13. Abdelrahman AM, Al Suleimani YM, Ashique M, Manoj P, Ali BH: Effect of
infliximab and tocilizumab on fructose-induced hyperinsulinemia and
hypertension in rats. Biomed Pharmacother 2018, 105:182-186.
14. Grossman C, Bornstein G, Leibowitz A, Ben-Zvi I, Grossman E: Effect of tumor
necrosis factor-alpha inhibitors on ambulatory 24-h blood pressure. Blood
pressure 2017, 26(1):24-29.
15. Popa C, Netea MG, Radstake T, Van der Meer JW, Stalenhoef AF, van Riel PL,
Barerra P: Influence of anti-tumour necrosis factor therapy on cardiovascular risk
97
factors in patients with active rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic
diseases 2005, 64(2):303-305.
16. Vis M, Nurmohamed MT, Wolbink G, Voskuyl AE, de Koning M, van de Stadt R,
Twisk JW, Dijkmans BA, Lems WF: Short term effects of infliximab on the lipid
profile in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005, 32(2):252-255.
17. Dahlqvist SR, Engstrand S, Berglin E, Johnson O: Conversion towards an
atherogenic lipid profile in rheumatoid arthritis patients during long-term
infliximab therapy. Scand J Rheumatol 2006, 35(2):107-111.
18. Spanakis E, Sidiropoulos P, Papadakis J, Ganotakis E, Katsikas G, Karvounaris S,
Bizaki A, Kritikos H, Boumpas DT: Modest but sustained increase of serum high
density lipoprotein cholesterol levels in patients with inflammatory arthritides
treated with infliximab. J Rheumatol 2006, 33(12):2440-2446.
19. Popa C, van den Hoogen FH, Radstake TR, Netea MG, Eijsbouts AE, den Heijer M,
van der Meer JW, van Riel PL, Stalenhoef AF, Barrera P: Modulation of lipoprotein
plasma concentrations during long-term anti-TNF therapy in patients with active
rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases 2007, 66(11):1503-1507.
20. Tam LS, Tomlinson B, Chu TT, Li TK, Li EK: Impact of TNF inhibition on insulin
resistance and lipids levels in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol
2007, 26(9):1495-1498.
21. van Eijk IC, de Vries MK, Levels JH, Peters MJ, Huizer EE, Dijkmans BA, van der
Horst-Bruinsma IE, Hazenberg BP, van de Stadt RJ, Wolbink GJ et al: Improvement
of lipid profile is accompanied by atheroprotective alterations in high-density
lipoprotein composition upon tumor necrosis factor blockade: a prospective
cohort study in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2009, 60(5):1324-1330.
22. Wijbrandts CA, van Leuven SI, Boom HD, Gerlag DM, Stroes EG, Kastelein JJ, Tak
PP: Sustained changes in lipid profile and macrophage migration inhibitory
factor levels after anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis.
Annals of the rheumatic diseases 2009, 68(8):1316-1321.
23. Popa C, van Tits LJ, Barrera P, Lemmers HL, van den Hoogen FH, van Riel PL,
Radstake TR, Netea MG, Roest M, Stalenhoef AF: Anti-inflammatory therapy with
tumour necrosis factor alpha inhibitors improves high-density lipoprotein
cholesterol antioxidative capacity in rheumatoid arthritis patients. Annals of the
rheumatic diseases 2009, 68(6):868-872.
24. Bergstrom U, Jovinge S, Persson J, Jacobsson LTH, Turesson C: Effects of
Treatment with Adalimumab on Blood Lipid Levels and Atherosclerosis in
Patients with Rheumatoid Arthritis. Curr Ther Res Clin Exp 2018, 89:1-6.
25. Gonzalez-Juanatey C, Llorca J, Sanchez-Andrade A, Garcia-Porrua C, Martin J,
Gonzalez-Gay MA: Short-term adalimumab therapy improves endo-thelial
function in patients with rheumatoid arthritis refractory to infliximab. Clin Exp
Rheumatol 2006, 24(3):309-312.
26. Jamnitski A, Levels JH, van den Oever IA, Nurmohamed MT: High-density
lipoprotein profiling changes in patients with rheumatoid arthritis treated with
tumor necrosis factor inhibitors: a cohort study. J Rheumatol 2013, 40(6):825-830.
27. Corrado A, Colia R, Rotondo C, Sanpaolo E, Cantatore FP: Changes in serum
adipokines profile and insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis
treated with anti-TNF-α. Current medical research and opinion 2019, 35(12):2197-
2205.
28. Allanore Y, Kahan A, Sellam J, Ekindjian OG, Borderie D: Effects of repeated
infliximab therapy on serum lipid profile in patients with refractory rheumatoid
arthritis. Clin Chim Acta 2006, 365(1-2):143-148.
98
29. Kiortsis DN, Mavridis AK, Filippatos TD, Vasakos S, Nikas SN, Drosos AA: Effects
of infliximab treatment on lipoprotein profile in patients with rheumatoid
arthritis and ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2006, 33(5):921-923.
30. Garces SP, Parreira Santos MJ, Vinagre FM, Roque RM, da Silva JA: Anti-tumour
necrosis factor agents and lipid profile: a class effect? Annals of the rheumatic
diseases 2008, 67(6):895-896.
31. Soubrier M, Jouanel P, Mathieu S, Poujol D, Claus D, Dubost JJ, Ristori JM: Effects
of anti-tumor necrosis factor therapy on lipid profile in patients with rheumatoid
arthritis. Joint Bone Spine 2008, 75(1):22-24.
32. Curtis JR, John A, Baser O: Dyslipidemia and changes in lipid profiles associated
with rheumatoid arthritis and initiation of anti-tumor necrosis factor therapy.
Arthritis care & research 2012, 64(9):1282-1291.
33. Sandoo A, van Zanten JJ, Toms TE, Carroll D, Kitas GD: Anti-TNFalpha therapy
transiently improves high density lipoprotein cholesterol levels and
microvascular endothelial function in patients with rheumatoid arthritis: a pilot
study. BMC musculoskeletal disorders 2012, 13:127.
34. Hassan S, Milman U, Feld J, Eder L, Lavi I, Cohen S, Zisman D: Effects of anti-
TNF-alpha treatment on lipid profile in rheumatic diseases: an analytical cohort
study. Arthritis Res Ther 2016, 18(1):261.
35. Senel S, Cobankara V, Taskoylu O, Karasu U, Karapinar H, Erdis E, Evrengul H,
Kaya MG: The safety and efficacy of etanercept on cardiac functions and lipid
profile in patients with active rheumatoid arthritis. Journal of investigative
medicine : the official publication of the American Federation for Clinical Research
2012, 60(1):62-65.
36. Heslinga SC, Peters MJ, Ter Wee MM, van der Horst-Bruinsma IE, van Sijl AM,
Smulders YM, Nurmohamed MT: Reduction of Inflammation Drives Lipid
Changes in Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol 2015, 42(10):1842-1845.
37. Kirkham BW, Wasko MC, Hsia EC, Fleischmann RM, Genovese MC, Matteson EL,
Liu H, Rahman MU: Effects of golimumab, an anti-tumour necrosis factor-alpha
human monoclonal antibody, on lipids and markers of inflammation. Annals of
the rheumatic diseases 2014, 73(1):161-169.
38. Deodhar A, Bitman B, Yang Y, Collier DH: The effect of etanercept on traditional
metabolic risk factors for cardiovascular disease in patients with rheumatoid
arthritis. Clin Rheumatol 2016, 35(12):3045-3052.
39. Hahn BH, Grossman J, Ansell BJ, Skaggs BJ, McMahon M: Altered lipoprotein
metabolism in chronic inflammatory states: proinflammatory high-density
lipoprotein and accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus and
rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2008, 10(4):213.
40. Mathieu S, Pereira B, Couderc M, Rabois E, Dubost JJ, Soubrier M: No significant
changes in arterial stiffness in patients with ankylosing spondylitis after tumour
necrosis factor alpha blockade treatment for 6 and 12 months. Rheumatology
2013, 52(1):204-209.
41. Gabay C, McInnes IB, Kavanaugh A, Tuckwell K, Klearman M, Pulley J, Sattar N:
Comparison of lipid and lipid-associated cardiovascular risk marker changes
after treatment with tocilizumab or adalimumab in patients with rheumatoid
arthritis. Annals of the rheumatic diseases 2016, 75(10):1806-1812.
42. Chung CP, Oeser A, Solus JF, Gebretsadik T, Shintani A, Avalos I, Sokka T, Raggi P,
Pincus T, Stein CM: Inflammation-associated insulin resistance: differential
effects in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus define potential
mechanisms. Arthritis Rheum 2008, 58(7):2105-2112.
99
43. Dessein PH, Joffe BI: Insulin resistance and impaired beta cell function in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 54(9):2765-2775.
44. Dessein PH, Stanwix AE, Joffe BI: Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis
versus osteoarthritis: acute phase response related decreased insulin sensitivity
and high-density lipoprotein cholesterol as well as clustering of metabolic
syndrome features in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002, 4(5):R5.
45. La Montagna G, Cacciapuoti F, Buono R, Manzella D, Mennillo GA, Arciello A,
Valentini G, Paolisso G: Insulin resistance is an independent risk factor for
atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Diab Vasc Dis Res 2007, 4(2):130-135.
46. Stavropoulos-Kalinoglou A, Metsios GS, Panoulas VF, Douglas KM, Nevill AM,
Jamurtas AZ, Kita M, Koutedakis Y, Kitas GD: Associations of obesity with
modifiable risk factors for the development of cardiovascular disease in patients
with rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases 2009, 68(2):242-245.
47. Svenson KL, Lundqvist G, Wide L, Hallgren R: Impaired glucose handling in active
rheumatoid arthritis: relationship to the secretion of insulin and counterregulatory
hormones. Metabolism 1987, 36(10):940-943.
48. Rosenvinge A, Krogh-Madsen R, Baslund B, Pedersen BK: Insulin resistance in
patients with rheumatoid arthritis: effect of anti-TNFalpha therapy. Scand J
Rheumatol 2007, 36(2):91-96.
49. Kiortsis DN, Mavridis AK, Vasakos S, Nikas SN, Drosos AA: Effects of infliximab
treatment on insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis and
ankylosing spondylitis. Annals of the rheumatic diseases 2005, 64(5):765-766.
50. Gonzalez-Gay MA, De Matias JM, Gonzalez-Juanatey C, Garcia-Porrua C, Sanchez-
Andrade A, Martin J, Llorca J: Anti-tumor necrosis factor-alpha blockade
improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp
Rheumatol 2006, 24(1):83-86.
51. Huvers FC, Popa C, Netea MG, van den Hoogen FH, Tack CJ: Improved insulin
sensitivity by anti-TNFalpha antibody treatment in patients with rheumatic
diseases. Annals of the rheumatic diseases 2007, 66(4):558-559.
52. Stagakis I, Bertsias G, Karvounaris S, Kavousanaki M, Virla D, Raptopoulou A,
Kardassis D, Boumpas DT, Sidiropoulos PI: Anti-tumor necrosis factor therapy
improves insulin resistance, beta cell function and insulin signaling in active
rheumatoid arthritis patients with high insulin resistance. Arthritis Res Ther 2012,
14(3):R141.
53. Stavropoulos-Kalinoglou A, Metsios GS, Panoulas VF, Nightingale P, Koutedakis Y,
Kitas GD: Anti-tumour necrosis factor alpha therapy improves insulin sensitivity
in normal-weight but not in obese patients with rheumatoid arthritis. Arthritis
Res Ther 2012, 14(4):R160.
54. Ferraz-Amaro I, Arce-Franco M, Muniz J, Lopez-Fernandez J, Hernandez-Hernandez
V, Franco A, Quevedo J, Martinez-Martin J, Diaz-Gonzalez F: Systemic blockade of
TNF-alpha does not improve insulin resistance in humans. Hormone and
metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et
metabolisme 2011, 43(11):801-808.
55. Oguz FM, Oguz A, Uzunlulu M: The effect of infliximab treatment on insulin
resistance in patients with rheumatoid arthritis. Acta clinica Belgica 2007,
62(4):218-222.
56. Seriolo B, Ferrone C, Cutolo M: Longterm anti-tumor necrosis factor-alpha
treatment in patients with refractory rheumatoid arthritis: relationship between
insulin resistance and disease activity. J Rheumatol 2008, 35(2):355-357.
100
57. Burska AN, Sakthiswary R, Sattar N: Effects of Tumour Necrosis Factor
Antagonists on Insulin Sensitivity/Resistance in Rheumatoid Arthritis: A
Systematic Review and Meta-Analysis. PloS one 2015, 10(6):e0128889.
58. Costa L, Caso F, Atteno M, Del Puente A, Darda MA, Caso P, Ortolan A, Fiocco U,
Ramonda R, Punzi L et al: Impact of 24-month treatment with etanercept,
adalimumab, or methotrexate on metabolic syndrome components in a cohort of
210 psoriatic arthritis patients. Clin Rheumatol 2014, 33(6):833-839.
59. Lee DE, Kehlenbrink S, Lee H, Hawkins M, Yudkin JS: Getting the message across:
mechanisms of physiological cross talk by adipose tissue. Am J Physiol Endocrinol
Metab 2009, 296(6):E1210-1229.
60. Gonzalez-Gay MA, Garcia-Unzueta MT, Berja A, Vazquez-Rodriguez TR, Gonzalez-
Juanatey C, de Matias JM, Martin J, Dessein PH, Llorca J: Anti-tumour necrosis
factor alpha therapy modulates ghrelin in patients with severe rheumatoid
arthritis. Annals of the rheumatic diseases 2008, 67(11):1644-1646.
61. Komai N, Morita Y, Sakuta T, Kuwabara A, Kashihara N: Anti-tumor necrosis
factor therapy increases serum adiponectin levels with the improvement of
endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol
2007, 17(5):385-390.
62. Nishida K, Okada Y, Nawata M, Saito K, Tanaka Y: Induction of
hyperadiponectinemia following long-term treatment of patients with
rheumatoid arthritis with infliximab (IFX), an anti-TNF-alpha antibody. Endocr
J 2008, 55(1):213-216.
63. Marcora SM, Chester KR, Mittal G, Lemmey AB, Maddison PJ: Randomized phase
2 trial of anti-tumor necrosis factor therapy for cachexia in patients with early
rheumatoid arthritis. Am J Clin Nutr 2006, 84(6):1463-1472.
64. Engvall I-L: Body composition and bone mineral density in rheumatoid arthritis –
Influence of inflammation and treatment with glucocorticoids and TNF-blocking
agents. Dissertation. Stockholm, Sweden: Karolinska Institutet; 2009.
65. Hmamouchi I, Roux C, Paternotte S, Kolta S, Dougados M, Briot K: Early increase
of abdominal adiposity in patients with spondyloarthritis receiving anti-tumor
necrosis factor-alpha treatment. J Rheumatol 2014, 41(6):1112-1117.
66. Gonzalez-Gay MA, Garcia-Unzueta MT, Berja A, Vazquez-Rodriguez TR, Miranda-
Filloy JA, Gonzalez-Juanatey C, de Matias JM, Martin J, Dessein PH, Llorca J: Shortterm
effect of anti-TNF-alpha therapy on nitric oxide production in patients with
severe rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2009, 27(3):452-458.
67. Popa C, Netea MG, de Graaf J, van den Hoogen FH, Radstake TR, Toenhake-Dijkstra
H, van Riel PL, van der Meer JW, Stalenhoef AF, Barrera P: Circulating leptin and
adiponectin concentrations during tumor necrosis factor blockade in patients
with active rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2009, 36(4):724-730.
68. Gonzalez-Gay MA, Garcia-Unzueta MT, Gonzalez-Juanatey C, Miranda-Filloy JA,
Vazquez-Rodriguez TR, De Matias JM, Martin J, Dessein PH, Llorca J: Anti-TNFalpha
therapy modulates resistin in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp
Rheumatol 2008, 26(2):311-316.
69. Hurlimann D, Forster A, Noll G, Enseleit F, Chenevard R, Distler O, Bechir M,
Spieker LE, Neidhart M, Michel BA et al: Anti-tumor necrosis factor-alpha
treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis.
Circulation 2002, 106(17):2184-2187.
70. Booth AD, Jayne DR, Kharbanda RK, McEniery CM, Mackenzie IS, Brown J,
Wilkinson IB: Infliximab improves endothelial dysfunction in systemic vasculitis:
a model of vascular inflammation. Circulation 2004, 109(14):1718-1723.
101
71. Maki-Petaja KM, Hall FC, Booth AD, Wallace SM, Yasmin, Bearcroft PW, Harish S,
Furlong A, McEniery CM, Brown J et al: Rheumatoid arthritis is associated with
increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis
factor-alpha therapy. Circulation 2006, 114(11):1185-1192.
72. Deyab G, Hokstad I, Whist JE, Smastuen MC, Agewall S, Lyberg T, Ronda N,
Mikkelsen K, Hjeltnes G, Hollan I: Methotrexate and anti-tumor necrosis factor
treatment improves endothelial function in patients with inflammatory arthritis.
Arthritis Res Ther 2017, 19(1):232.
73. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP: Tumour necrosis factor antagonists improve
disease activity but not arterial stiffness in rheumatoid arthritis. Rheumatology
2005, 44(11):1428-1432.
74. Gonzalez-Juanatey C, Llorca J, Garcia-Porrua C, Martin J, Gonzalez-Gay MA: Effect
of anti-tumor necrosis factor alpha therapy on the progression of subclinical
atherosclerosis in severe rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 55(1):150-
153.
75. Angel K, Provan SA, Hammer HB, Mowinckel P, Kvien TK, Atar D: Changes in
arterial stiffness during continued infliximab treatment in patients with
inflammatory arthropathies. Fundamental & clinical pharmacology 2011,
25(4):511-517.
76. Capkin E, Karkucak M, Kiris A, Durmus I, Karaman K, Karaca A, Tosun M, Ayar A:
Anti-TNF-alpha therapy may not improve arterial stiffness in patients with AS: a
24-week follow-up. Rheumatology 2012, 51(5):910-914.
77. Giles JT, Post WS, Blumenthal RS, Polak J, Petri M, Gelber AC, Szklo M, Bathon
JM: Longitudinal predictors of progression of carotid atherosclerosis in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2011, 63(11):3216-3225.
78. Ferrante A, Giardina AR, Ciccia F, Parrinello G, Licata G, Avellone G, Giardina E,
Impastato R, Triolo G: Long-term anti-tumour necrosis factor therapy reverses
the progression of carotid intima-media thickness in female patients with active
rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2009.
79. Angel K, Provan SA, Gulseth HL, Mowinckel P, Kvien TK, Atar D: Tumor necrosis
factor-alpha antagonists improve aortic stiffness in patients with inflammatory
arthropathies: a controlled study. Hypertension 2010, 55(2):333-338.
80. Galarraga B, Khan F, Kumar P, Pullar T, Belch JJ: Etanercept improves
inflammation-associated arterial stiffness in rheumatoid arthritis. Rheumatology
2009, 48(11):1418-1423.
81. Pieringer H, Stuby U, Pohanka E, Biesenbach G: Augmentation index in patients
with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis treated with infliximab.
Clin Rheumatol 2010, 29(7):723-727.
82. van Sijl AM, van Eijk IC, Peters MJ, Serne EH, van der Horst-Bruinsma IE, Smulders
YM, Nurmohamed MT: Tumour necrosis factor blocking agents and progression
of subclinical atherosclerosis in patients with ankylosing spondylitis. Annals of the
rheumatic diseases 2015, 74(1):119-123.
83. Gonzalez-Gay MA, Garcia-Unzueta MT, De Matias JM, Gonzalez-Juanatey C,
Garcia-Porrua C, Sanchez-Andrade A, Martin J, Llorca J: Influence of anti-TNFalpha
infliximab therapy on adhesion molecules associated with atherogenesis in
patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2006, 24(4):373-379.
84. Bergstrom U, Grundtman C, Lundberg IE, Jacobsson LT, Nilsson K, Turesson C:
Effects of adalimumab treatment on endothelial cell activation markers in the
skeletal muscle of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2014,
32(6):883-890.
102
85. Vizzardi E, Cavazzana I, Sciatti E, Bonadei I, D’Aloia A, Tincani A, Franceschini F,
Metra M: Evaluation of ascending aorta wall in rheumatoid arthritis by tissue
and strain Doppler imaging during anti-tumor necrosis factor-alpha therapy.
Clinical cardiology 2014, 37(12):738-743.
86. Maki-Petaja KM, Elkhawad M, Cheriyan J, Joshi FR, Ostor AJ, Hall FC, Rudd JH,
Wilkinson IB: Anti-tumor necrosis factor-alpha therapy reduces aortic
inflammation and stiffness in patients with rheumatoid arthritis. Circulation
2012, 126(21):2473-2480.
87. M DIF, Paradiso M, Ceccarelli F, Scrivo R, Spinelli FR, Iannuccelli C, Valesini G:
Biological drug treatment of rheumatoid arthritis and spondyloarthritis: effects
on QT interval and QT dispersion. J Rheumatol 2012, 39(1):41-45.
88. Senel S, Cobankara V, Taskoylu O, Guclu A, Evrengul H, Kaya MG: Effect of
infliximab treatment on QT intervals in patients with ankylosing spondylitis.
Journal of investigative medicine : the official publication of the American Federation
for Clinical Research 2011, 59(8):1273-1275.
89. Rongen GA, van Ingen I, Kok M, Vonkeman H, Janssen M, Jansen TL: Vasodilator
function worsens after cessation of tumour necrosis factor inhibitor therapy in
patients with rheumatoid arthritis only if a flare occurs. Clin Rheumatol 2018,
37(4):909-916.
90. Eder L, Joshi AA, Dey AK, Cook R, Siegel EL, Gladman DD, Mehta NN:
Association of Tumor Necrosis Factor Inhibitor Treatment With Reduced
Indices of Subclinical Atherosclerosis in Patients With Psoriatic Disease. Arthritis
& rheumatology 2018, 70(3):408-416.
91. Zardi EM, Pipita ME, Giorgi C, Lichinchi D, Zardi DM, Afeltra A: Differences in
carotid atherosclerosis between patients with ankylosing spondylitis treated with
tumor necrosis factor-α antagonists and healthy matched controls. Medicine 2018,
97(27):e11250.
92. Ntusi NAB, Francis JM, Sever E, Liu A, Piechnik SK, Ferreira VM, Matthews PM,
Robson MD, Wordsworth PB, Neubauer S et al: Anti-TNF modulation reduces
myocardial inflammation and improves cardiovascular function in systemic
rheumatic diseases. International journal of cardiology 2018, 270:253-259.
93. Jacobsson LTH, Turesson C, Gülfe A, Kapetanovic MC, Petersson IF, Saxne T,
Geborek P: Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a
lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid
arthritis. The Journal of Rheumatology 2005, 32(7):1213-1218.
94. Jacobsson LT, Turesson C, Nilsson JA, Petersson IF, Lindqvist E, Saxne T, Geborek
P: Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid
arthritis. Annals of the rheumatic diseases 2007, 66(5):670-675.
95. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, Hyrich KL, British Society for Rheumatology
Biologics Register Control Centre C, Silman AJ, Symmons DP, British Society for
Rheumatology Biologics R: Reduction in the incidence of myocardial infarction in
patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor
alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics
Register. Arthritis Rheum 2007, 56(9):2905-2912.
96. Low AS, Symmons DP, Lunt M, Mercer LK, Gale CP, Watson KD, Dixon WG,
Hyrich KL, British Society for Rheumatology Biologics Register for Rheumatoid A,
the BCCC: Relationship between exposure to tumour necrosis factor inhibitor
therapy and incidence and severity of myocardial infarction in patients with
rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases 2017, 76(4):654-660.
103
97. Ljung L, Rantapaa-Dahlqvist S, Jacobsson LT, Askling J: Response to biological
treatment and subsequent risk of coronary events in rheumatoid arthritis. Annals
of the rheumatic diseases 2016, 75(12):2087-2094.
98. Solomon DH, Avorn J, Katz JN, Weinblatt ME, Setoguchi S, Levin R, Schneeweiss S:
Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in
patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 54(12):3790-3798.
99. Suissa S, Bernatsky S, Hudson M: Antirheumatic drug use and the risk of acute
myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006, 55(4):531-536.
100. Carmona L, Descalzo MA, Perez-Pampin E, Ruiz-Montesinos D, Erra A, Cobo T,
Gomez-Reino JJ, Biobadaser, Groups E: All-cause and cause-specific mortality in
rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with tumour
necrosis factor antagonists. Annals of the rheumatic diseases 2007, 66(7):880-885.
101. Al-Aly Z, Pan H, Zeringue A, Xian H, McDonald JR, El-Achkar TM, Eisen S: Tumor
necrosis factor-alpha blockade, cardiovascular outcomes, and survival in
rheumatoid arthritis. Transl Res 2011, 157(1):10-18.
102. Greenberg JD, Kremer JM, Curtis JR, Hochberg MC, Reed G, Tsao P, Farkouh ME,
Nasir A, Setoguchi S, Solomon DH et al: Tumour necrosis factor antagonist use
and associated risk reduction of cardiovascular events among patients with
rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases 2011, 70(4):576-582.
103. Naranjo A, Sokka T, Descalzo MA, Calvo-Alen J, Horslev-Petersen K, Luukkainen
RK, Combe B, Burmester GR, Devlin J, Ferraccioli G et al: Cardiovascular disease
in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study.
Arthritis Res Ther 2008, 10(2):R30.
104. Wolfe F, Michaud K: The risk of myocardial infarction and pharmacologic and
nonpharmacologic myocardial infarction predictors in rheumatoid arthritis: a
cohort and nested case-control analysis. Arthritis Rheum 2008, 58(9):2612-2621.
105. Ljung L, Simard JF, Jacobsson L, Rantapaa-Dahlqvist S, Askling J, Anti-Rheumatic
Therapy in Sweden Study G: Treatment with tumor necrosis factor inhibitors and
the risk of acute coronary syndromes in early rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 2012, 64(1):42-52.
106. Desai RJ, Rao JK, Hansen RA, Fang G, Maciejewski M, Farley J: Tumor necrosis
factor-alpha inhibitor treatment and the risk of incident cardiovascular events in
patients with early rheumatoid arthritis: a nested case-control study. J Rheumatol
2014, 41(11):2129-2136.
107. Solomon DH, Curtis JR, Saag KG, Lii J, Chen L, Harrold LR, Herrinton LJ, Graham
DJ, Kowal MK, Kuriya B et al: Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis:
comparing TNF-alpha blockade with nonbiologic DMARDs. The American
journal of medicine 2013, 126(8):730 e739-730 e717.
108. Ljung L, Askling J, Rantapaa-Dahlqvist S, Jacobsson L, Group AS: The risk of acute
coronary syndrome in rheumatoid arthritis in relation to tumour necrosis factor
inhibitors and the risk in the general population: a national cohort study.
Arthritis Res Ther 2014, 16(3):R127.
109. Bili A, Tang X, Pranesh S, Bozaite R, Morris SJ, Antohe JL, Kirchner HL, Wasko
MCM: Tumor Necrosis Factor α Inhibitor Use and Decreased Risk for Incident
Coronary Events in Rheumatoid Arthritis. Arthritis care & research 2014,
66(3):355-363.
110. Kang EH, Jin Y, Brill G, Lewey J, Patorno E, Desai RJ, Kim SC: Comparative
Cardiovascular Risk of Abatacept and Tumor Necrosis Factor Inhibitors in
Patients With Rheumatoid Arthritis With and Without Diabetes Mellitus: A
Multidatabase Cohort Study. J Am Heart Assoc 2018, 7(3).
104
111. Jin Y, Kang EH, Brill G, Desai RJ, Kim SC: Cardiovascular (CV) Risk after
Initiation of Abatacept versus TNF Inhibitors in Rheumatoid Arthritis Patients
with and without Baseline CV Disease. J Rheumatol 2018, 45(9):1240-1248.
112. Xie F, Yun H, Levitan EB, Muntner P, Curtis JR: Tocilizumab and the Risk of
Cardiovascular Disease: Direct Comparison Among Biologic Disease-Modifying
Antirheumatic Drugs for Rheumatoid Arthritis Patients. Arthritis care & research
2019, 71(8):1004-1018.
113. Lee JL, Sinnathurai P, Buchbinder R, Hill C, Lassere M, March L: Biologics and
cardiovascular events in inflammatory arthritis: a prospective national cohort
study. Arthritis Res Ther 2018, 20(1):171.
114. Schau T, Gottwald M, Arbach O, Seifert M, Schopp M, Neuss M, Butter C, Zanker M:
Increased Prevalence of Diastolic Heart Failure in Patients with Rheumatoid
Arthritis Correlates with Active Disease, but Not with Treatment Type. J
Rheumatol 2015, 42(11):2029-2037.
115. Setoguchi S, Schneeweiss S, Avorn J, Katz JN, Weinblatt ME, Levin R, Solomon DH:
Tumor necrosis factor-alpha antagonist use and heart failure in elderly patients
with rheumatoid arthritis. Am Heart J 2008, 156(2):336-341.
116. Listing J, Strangfeld A, Kekow J, Schneider M, Kapelle A, Wassenberg S, Zink A:
Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in
patients with rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2008, 58(3):667-677.
117. Solomon DH, Rassen JA, Kuriya B, Chen L, Harrold LR, Graham DJ, Lewis JD, Lii J,
Liu L, Griffin MR et al: Heart failure risk among patients with rheumatoid
arthritis starting a TNF antagonist. Annals of the rheumatic diseases 2013,
72(11):1813-1818.
118. Heslinga SC, Van Sijl AM, De Boer K, Van Halm VP, Nurmohamed MT: Tumor
necrosis factor blocking therapy and congestive heart failure in patients with
inflammatory rheumatic disorders: a systematic review. Current medicinal
chemistry 2015, 22(16):1892-1902.
119. Daien CI, Fesler P, du Cailar G, Daien V, Mura T, Dupuy AM, Cristol JP, Ribstein J,
Combe B, Morel J: Etanercept normalises left ventricular mass in patients with
rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases 2013, 72(6):881-887.
120. Roubille C, Richer V, Starnino T, McCourt C, McFarlane A, Fleming P, Siu S, Kraft
J, Lynde C, Pope J et al: The effects of tumour necrosis factor inhibitors,
methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids on
cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a
systematic review and meta-analysis. Annals of the rheumatic diseases 2015,
74(3):480-489.
121. Singh S, Fumery M, Singh AG, Singh N, Prokop LJ, Dulai PS, Sandborn WJ, Curtis
JR: Comparative Risk of Cardiovascular Events With Biologic and Synthetic
Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Rheumatoid Arthritis:
A Systematic Review and Meta-Analysis. Arthritis care & research 2020,
72(4):561-576.
122. Yang ZS, Lin NN, Li L, Li Y: The Effect of TNF Inhibitors on Cardiovascular
Events in Psoriasis and Psoriatic Arthritis: an Updated Meta-Analysis. Clinical
reviews in allergy & immunology 2016, 51(2):240-247.
123. Wu JJ, Poon KY: Tumor necrosis factor inhibitor therapy and myocardial
infarction risk in patients with psoriasis, psoriatic arthritis, or both. Journal of
drugs in dermatology : JDD 2014, 13(8):932-934.
124. Fagerli KM, Kearsley-Fleet L, Mercer LK, Watson K, Packham J, Symmons DPM,
Hyrich KL, British Society for Rheumatology Biologics R: Malignancy and
105
mortality rates in patients with severe psoriatic arthritis requiring tumournecrosis
factor alpha inhibition: results from the British Society for
Rheumatology Biologics Register. Rheumatology 2018.
125. Sparks JA, Lesperance T, Accortt NA, Solomon DH: Subsequent Cardiovascular
Events Among Patients with Rheumatoid Arthritis, Psoriatic Arthritis, or
Psoriasis: Patterns of Disease-Modifying Antirheumatic Drug Treatment.
Arthritis care & research 2018.
126. van Lumig PP, Driessen RJ, Berends MA, Boezeman JB, van de Kerkhof PC, de Jong
EM: Safety of treatment with biologics for psoriasis in daily practice: 5-year data.
Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV 2012,
26(3):283-291.
127. Gulliver WP, Randell S, Gulliver S, Connors S, Bachelez H, MacDonald D, Gladney
N, Morrissey A, Fleming P: Do Biologics Protect Patients With Psoriasis From
Myocardial Infarction? A Retrospective Cohort. Journal of cutaneous medicine
and surgery 2016, 20(6):536-541.
128. Kim WB, Qiang J, Yeung J: MACEs Not Associated With the Use of Biologic
Therapy for Psoriasis in Real-World Clinical Practice: A Canadian Multicenter
Retrospective Study. Journal of cutaneous medicine and surgery 2016, 20(4):352-
353.
129. Gottlieb AB, Kalb RE, Langley RG, Krueger GG, de Jong EM, Guenther L, Goyal K,
Fakharzadeh S, Chevrier M, Calabro S et al: Safety observations in 12095 patients
with psoriasis enrolled in an international registry (PSOLAR): experience with
infliximab and other systemic and biologic therapies. Journal of drugs in
dermatology : JDD 2014, 13(12):1441-1448.
130. Bissonnette R, Kerdel F, Naldi L, Papp K, Galindo C, Langholff W, Tang KL,
Szapary P, Fakharzadeh S, Srivastava B et al: Evaluation of Risk of Major Adverse
Cardiovascular Events With Biologic Therapy in Patients With Psoriasis. Journal
of drugs in dermatology : JDD 2017, 16(10):1002-1013.
131. Wu JJ, Guerin A, Sundaram M, Dea K, Cloutier M, Mulani P: Cardiovascular event
risk assessment in psoriasis patients treated with tumor necrosis factor-alpha
inhibitors versus methotrexate. J Am Acad Dermatol 2017, 76(1):81-90.
132. Wu JJ, Joshi AA, Reddy SP, Batech M, Egeberg A, Ahlehoff O, Mehta NN: Antiinflammatory
therapy with tumour necrosis factor inhibitors is associated with
reduced risk of major adverse cardiovascular events in psoriasis. Journal of the
European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV 2018.
133. Shaaban D, Al-Mutairi N: The effect of tumor necrosis factor inhibitor therapy on
the incidence of myocardial infarction in patients with psoriasis: a retrospective
study. J Dermatolog Treat 2018, 29(1):3-7.
134. Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT, Anti TNFTACHFI:
Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a
chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with
moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against
Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003, 107(25):3133-3140.
135. Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, Djian J,
Drexler H, Feldman A, Kober L et al: Targeted anticytokine therapy in patients
with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide
Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004, 109(13):1594-1602.
136. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Shoenfeld Y, Ferraccioli G: TNF-alpha, rheumatoid
arthritis, and heart failure: a rheumatological dilemma. Autoimmun Rev 2005,
4(3):153-161.
106
137. Ahlehoff O, Hansen PR, Gislason GH, Frydland M, Bryld LE, Elming H, Jemec GB:
Myocardial function and effects of biologic therapy in patients with severe
psoriasis: a prospective echocardiographic study. Journal of the European
Academy of Dermatology and Venereology : JEADV 2016, 30(5):819-823.
138. Heredi E, Vegh J, Pogacsas L, Gaspar K, Varga J, Kincse G, Zeher M, Szegedi A,
Gaal J: Subclinical cardiovascular disease and it’s improvement after long-term
TNF-alpha inhibitor therapy in severe psoriatic patients. Journal of the European
Academy of Dermatology and Venereology : JEADV 2016, 30(9):1531-1536.
139. Kotyla PJ, Owczarek A, Rakoczy J, Lewicki M, Kucharz EJ, Emery P: Infliximab
treatment increases left ventricular ejection fraction in patients with rheumatoid
arthritis: assessment of heart function by echocardiography, endothelin 1,
interleukin 6, and NT-pro brain natriuretic peptide. J Rheumatol 2012, 39(4):701-
706.
140. Bernstein LE, Berry J, Kim S, Canavan B, Grinspoon SK: Effects of etanercept in
patients with the metabolic syndrome. Arch Intern Med 2006, 166(8):902-908.
141. Lo J, Bernstein LE, Canavan B, Torriani M, Jackson MB, Ahima RS, Grinspoon SK:
Effects of TNF-alpha neutralization on adipocytokines and skeletal muscle
adiposity in the metabolic syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007,
293(1):E102-109.
142. Jacobsson LT, Turesson C, Gulfe A, Kapetanovic MC, Petersson IF, Saxne T,
Geborek P: Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a
lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid
arthritis. J Rheumatol 2005, 32(7):1213-1218.

1. van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, an
IL-12 and IL-23 inhibitor, in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a
multicentre, double-blind, phase 2, randomised, controlled study. Lancet 2018;392:1330-
1339.
2. Johnsson HJ, McInnes IB. Interleukin-12 and interleukin-23 inhibition in psoriatic
arthritis. Clin Exp Rheumatol 2015;33:S115-118.
3. Kim BS, Lee WK, Pak K, et al. Ustekinumab treatment is associated with decreased
systemic and vascular inflammation in patients with moderate to severe psoriasis: Feasibility
study using 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography. J
Am Acad Dermatol 2018;
4. McInnes IB, Kavanaugh A, Gottlieb AB, et al. Efficacy and safety of ustekinumab in
patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicentre, double-blind,
placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013;382:780-789.
5. Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A, et al. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40
monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite
conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and
1-year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised
PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis 2014;73:990-999.
6. Gordon KB, Langley RG, Gottlieb AB, et al. A phase III, randomized, controlled trial of
the fully human IL-12/23 mAb briakinumab in moderate-to-severe psoriasis. J Invest
Dermatol 2012;132:304-314.
7. Hugh J, Van Voorhees AS, Nijhawan RI, et al. From the Medical Board of the National
Psoriasis Foundation: The risk of cardiovascular disease in individuals with psoriasis and the
potential impact of current therapies. J Am Acad Dermatol 2014;70:168-177.
8. Krueger GG, Langley RG, Leonardi C, et al. A human interleukin-12/23 monoclonal
antibody for the treatment of psoriasis. N Engl J Med 2007;356:580-592.
9. Ryan C, Leonardi CL, Krueger JG, et al. Association between biologic therapies for
chronic plaque psoriasis and cardiovascular events: a meta-analysis of randomized controlled
trials. Jama 2011;306:864-871.
10. Tzellos T, Kyrgidis A, Zouboulis CC. Re-evaluation of the risk for major adverse
cardiovascular events in patients treated with anti-IL-12/23 biological agents for chronic
plaque psoriasis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Eur Acad Dermatol
Venereol 2013;27:622-627.
11. Rungapiromnan W, Yiu ZZN, Warren RB, et al. Impact of biologic therapies on risk of
major adverse cardiovascular events in patients with psoriasis: systematic review and metaanalysis
of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2017;176:890-901.
12. Bilal J, Berlinberg A, Bhattacharjee S, et al. A systematic review and meta-analysis of
the efficacy and safety of the interleukin (IL)-12/23 and IL-17 inhibitors ustekinumab,
secukinumab, ixekizumab, brodalumab, guselkumab and tildrakizumab for the treatment of
moderate to severe plaque psoriasis. J Dermatolog Treat 2018;29:569-578.
110
13. Reich K, Papp KA, Griffiths CE, et al. An update on the long-term safety experience of
ustekinumab: results from the psoriasis clinical development program with up to four years of
follow-up. Journal of drugs in dermatology : JDD 2012;11:300-312.
14. Langley RG, Lebwohl M, Krueger GG, et al. Long-term efficacy and safety of
ustekinumab, with and without dosing adjustment, in patients with moderate-to-severe
psoriasis: results from the PHOENIX 2 study through 5 years of follow-up. Br J Dermatol
2015;172:1371-1383.
15. Papp K, Gottlieb AB, Naldi L, et al. Safety Surveillance for Ustekinumab and Other
Psoriasis Treatments From the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR).
Journal of drugs in dermatology : JDD 2015;14:706-714.
16. Bissonnette R, Kerdel F, Naldi L, et al. Evaluation of Risk of Major Adverse
Cardiovascular Events With Biologic Therapy in Patients With Psoriasis. Journal of drugs in
dermatology : JDD 2017;16:1002-1013.
17. Poizeau F, Nowak E, Kerbrat S, et al. Association Between Early Severe Cardiovascular
Events and the Initiation of Treatment With the Anti-Interleukin 12/23p40 Antibody
Ustekinumab. JAMA Dermatol 2020;