Psoriasisartrit – riktlinjer för läkemedelsbehandling

Här presenteras kortfattat de viktigaste förändringarna i de uppdaterade riktlinjerna för 2023.

Fler studier har publicerats för upadacitinib vid axSpA och preparatet har nu indikation för både AS och nr-axSpA. Detta har medfört ändringar i flödesschema och behandlingsrekommendationer, så att TNF-, IL17A- och JAK-hämmare nu bedöms som effektmässigt likvärdiga alternativ vid behandling av axial sjukdom, efter försök med en första TNF-hämmare. Dock skall extra-muskuloskeletala manifestationer och säkerhetsaspekter (inklusive de för JAK-hämmare) vägas in vid valet av verkningsmekanism.

Stycket om definitioner för tolkning av MRT vid axSpA har uppdaterats, bl.a. genom att man utöver tecken på ödem även bör beakta strukturella förändringar.

För PsA patienter med svår psoriasis kan nu IL17A-hämmare övervägas som första linjens b/tsDMARD istället för TNF-hämmare.

Ytterligare evidens för IL23-hämning (guselkumab) bland PsA patienter med tidigare erfarenhet av TNF-hämmare har tillkommit. Head-to-head studier mot TNF-hämmare saknas dock fortsatt för denna verkningsmekanism, och hämning av radiografisk sjukdomsprogress är även mindre tydligt visat för IL23-hämmare än för flertalet andra b/tsDMARD-klasser. I ljuset av detta rekommenderas IL23-hämmare, liksom ustekinumab, först efter att TNF-, IL17A- och JAK-hämmare har provats (eller bedömts olämpliga). Abatacept och apremilast rekommenderas fortsatt enbart som alternativa behandlingar för utvalda PsA patienter.

Föranlett av en ny mindre RCT som jämfört metotrexat i kombination med leflunomid mot metotrexat plus placebo vid PsA, har ett nytt stycke kring kombinationsbehandling med csDMARDs vid denna diagnos adderats. Sådan kombinationsbehandling rekommenderas enbart som alternativ behandling för utvalda patienter.

Evidensen för byte av verkningsmekanism efter behandlingssvikt på b/tsDMARD (i huvudsak studerat för behandlingssvikt på TNF-hämmare) vid såväl axSpA som PsA har granskats. RCTs saknas, medan observationsstudier vid båda diagnoserna stödjer att byte till en andra TNF-hämmare kan fungera lika bra som byte till annan verkningsmekanism. Vid upprepad primär svikt inom en preparatgrupp rekommenderar vi dock byte av verkningsmekanism.

Ytterligare en studie av dosreducering och utsättning av TNF-hämmare vid axSpA och PsA har bekräftat att en majoritet av patienter som uppnått bestående (minst 6 månader) inaktiv sjukdom kan bibehålla god sjukdomskontroll med en reducerad/utglesad dos.

Avsnittet om effekt av olika DMARDs mot psoriasis har uppdaterats med en tydligare beskrivning och rangordning av preparatens effekt.

Säkerhetsstycket om JAK-hämning har uppdaterats, där SRF rekommenderar att beakta EMA och Läkemedelsverkets aktuella säkerhetsinformation beträffande patienturval och dosering vid förskrivning av samtliga JAK-hämmare.

Dessa riktlinjer är framtagna av en arbetsgrupp utsedd av Svensk Reumatologisk Förening (SRF). Avsikten är att sammanfatta aktuella principer för läkemedelsbehandling vid axSpA och PsA baserat på evidens av publicerade studier, internationella rekommendationer och i vissa fall enligt beprövad erfarenhet och konsensus. Riktlinjerna avses att uppdateras årligen. Den individuella variationen mellan patienter är betydande, och det är ofta svårt att extrapolera från kliniska studier till enskilda patienter varför det är viktigt att behandlingsbeslut individanpassas och sker i samråd med patienten. Syftet med rekommendationerna är att:

• skapa en enhetlig strategi vid användandet av främst DMARDs vid spondylartriter (i första hand axSpA och PsA)
• utgöra ett stöd åt de enskilda reumatologspecialisterna samt för reumaenheter i olika delar av landet
• bidra till en likartad behandling av dessa patientgrupper i hela landet
• vara underlag vid prioriteringsdiskussioner, såväl internt inom klinikerna som vid diskussioner med sjukhusledningar och regionshuvudmän

Vid uppdatering av de aktuella riktlinjerna har internationella rekommendationer och riktlinjer beaktats.[1-5] Referenslistan innefattar nyckelreferenser men utgör inte någon fullständig sammanställning av den relevanta litteraturen.

Psoriasis förekommer hos ca 3% av befolkningen och upp till 30% av patienter med psoriasis har någon form av muskuloskeletalt engagemang.[103] En metaanalys av 266 studier visade en prevalens av PsA på 22,7% hos europeiska patienter med psoriasis.[104] Enligt svenska diagnosregister har ca. 0,35 % av den vuxna befolkningen diagnostiserad PsA.[105] Män och kvinnor insjuknar lika ofta. I senare års RCTs har PsA i regel definierats som förekomst av artrit och samtidig psoriasis. För klassifikation används främst CASPAR-kriterierna (Tabell 3).[106] Den kliniska bilden varierar, men patienterna kan grovt indelas i mono-/oligoartikulär sjukdom (30-50%), symmetrisk polyartrit (30-50%) eller huvudsakligen axial sjukdom (5%).[107, 108] Fördelat över dessa tre kategorier föreligger en tendens till engagemang av DIP-leder, röntgenologiska mutilerande förändringar (sällsynt), samt spondylit-engagemang av varierande grad. Aktuella studier tyder på att svårare former av PsA kan ha en långtidsprognos som i många avseenden påminner om den vid RA.[109] Faktorer som talar för dålig prognos vad gäller radiografisk progression är polyartrit, hög laboratoriemässig inflammatorisk aktivitet mätt med SR eller CRP, förekomst av ledskador kliniskt (deformitet, funktionsnedsättning, subluxation, ankylos) eller radiografiskt, daktylit och nagel engagemang. [3, 110-116] En studie av 283 PsA-patienter visade att en diagnostisk försening med 6 månaders bidrog till utvecklingen av erosioner i perifera leder och sämre långsiktig fysisk funktion.[117]

Behandlingen av PsA kompliceras av heterogenitet både vad det gäller allvarlighetsgrad och vilka domäner som är engagerade hos den enskilda patienten. Vid läkemedelsbehandling av PsA bör hänsyn alltid tas till förekomst och grad av perifer artrit, axiala symtom, entesit, daktylit, utbredning av hud- och nagelpsoriasis, extra-muskuloskeletala manifestationer associerade med PsA (irit och IBD) samt annan samsjuklighet.[118]

COX-hämmare

En grundläggande symtomlindrande farmakologisk behandling vid PsA är COX-hämmare. Det finns endast ett fåtal små studier som undersökt behandlingseffekten av COX-hämmare vid PsA, men lång och god klinisk erfarenhet ger stöd för behandlingen.[119]

Kortison

Beprövad erfarenhet av lokala kortisoninjektioner vid engagemang av perifera leder och sacroiliakaleder är god. Avseende finger-daktylit finns en mindre (n=73 affekterade fingrar), icke-randomiserad, prospektiv studie som visat signfikant bättre behandlingseffekt av en lokal kortisoninjektion i flexorsenskidan vid ett tillfälle än av 4 veckors behandling med ibuprofen i fulldos.[120] I väntan på effekt av DMARD-behandling eller vid sjukdomsskov kan perorala glukokortikoider ges i lägsta effektiva dos.[119]

csDMARD

Vid polyartikulär PsA, som är den sjukdomstyp som i huvudsak studerats i läkemedelsstudier, rekommenderas csDMARD som första linjens behandling (d.v.s. enbart COX-hämmare och lokala kortisoninjektioner bör i normalfallet ej ges vid sådan sjukdomsbild). Även vid oligoartikulär PsA bör csDMARD initieras i fall med förekomst av negativa prognostiska markörer (förhöjd SR/CRP, daktylit eller erosiv sjukdom) eller vid kvarstående relevant påverkan på fysisk funktion trots adekvat försök med COX-hämmare/lokala kortisoninjektioner.

Metotrexat monoterapi vid PsA har endast jämförts mot placebo i en något större RCT (221 inkluderade patienter), där den relativt låga dosen 15 mg/vecka användes.[121] Ingen signifikant effekt observerades för PsARC,[122] ACR20 (Tabell 6) eller DAS28 efter 6 månader, även om en numerisk fördel sågs i metotrexatgruppen. Signifikant effekt noterades för patientens och läkarens globala bedömning samt för hudengagemang av metotrexat jämfört med placebo. I en post-hoc analys sågs större numeriska skillnader gentemot placebo vid RA-liknande polyartikulär sjukdomsbild.

Stöd för en behandlingseffekt av metotrexat finns även från tre RCTs som jämfört TNF-hämmare med/utan samtidig metotrexatbehandling mot metotrexat monoterapi bland PsA patienter utan erfarenhet av någon av dessa preparattyper.[123-125] Efter 4-6 månader av metotrexat monoterapi uppnåddes ACR20/50 respons av 67/40%, av 51/31%, respektive av 58/33% i dessa tre studier (vilket dock var signifikant färre än i TNF-hämmar-armarna i alla tre fallen). I den största av dessa studier (n=851) sågs ingen signifikant skillnad vid 6 månader mellan metotrexat monoterapi och TNF-hämmar-armarna (etanercept monoterapi eller i kombination med metotrexat) avseende DAPSA-förbättring (Tabell 7), HAQ-förbättring, daktylit- eller entesitutfall. Avsaknaden av placebogrupper begränsar dock i viss mån tolkningen.

Vidare finns ett antal studier med låg evidensgrad som även visat effekt av metotrexat,[126-130] medan registerdata påvisat liknande drug-survival för metotrexat vid PsA som vid RA över 2 år (65%).[131] I en treat-to-target studie där behandlingen intensifierades månadsvis om minimal sjukdomsaktivitet (MDA; Tabell 8) ej uppnåtts, stod 26% av patienterna också kvar på den initiala metotrexat-behandlingen i monoterapi efter 1 år.[132]

Huruvida metotrexat hämmar radiografisk sjukdomsprogress i förhållande till placebo är inte tillräckligt studerat, men i relation till TNF-hämmare uppvisar metotrexat en signifikant mindre sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen.[124]

Baserat på ovanstående och den goda kliniska erfarenhet som finns bedöms metotrexat som förstahandsvalet vid behandling av PsA med perifert ledengagemang, med leflunomid eller sulfasalazin som alternativ i andra hand.

Leflunomid har i ett fåtal studier uppvisat en måttlig effekt på sjukdomsaktivitet vid PsA (modifierad ACR20 respons = 36% vs. 20% i placebogruppen i en RCT).[133-135] Eventuell sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen för leflunomid har ej studerats vid PsA.

Sulfasalazin har också studerats vid PsA, med stöd för en måttlig effekt på sjukdomsaktivitet (PsARC respons³ = 58% vs. 45% i placebogruppen i en RCT),[122, 134] medan data även här saknas avseende eventuell sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen.

Ciklosporin A har slutligen också i ett fåtal studier visats ha en måttlig effekt på sjukdomsaktivitet vid PsA,[136, 137] men dess användning begränsas av biverkningsprofilen.

Avseende effekt på huden används i första hand metotrexat vid måttlig/svår psoriasis bland csDMARDs.[3] Indirekt jämförelse av andelen patienter som uppnått PASI75 respons vid vecka 12-16 i psoriasis- och PsA-studier tyder visserligen på att ciklosporin A är effektivare än metotrexat, men användningen av ciklosporin A begränsas av biverkningsprofilen.[137, 138] Leflunomid har liten och sulfasalazin ingen säker effekt på psoriasis.[4, 133, 139]

Kombinationsbehandling med csDMARDs

Kunskaperna kring effekten av csDMARD-kombinationer vid PsA är begränsade. Metotrexat i kombination med leflunomid har jämförts mot metotrexat plus placebo i en mindre RCT vid nydiagnosticerad PsA (n=78; medeldoser vid studiens slut i kombinationsgruppen: metotrexat 21 mg/vecka, leflunomid 18 mg/dag).[140] Vid 16 veckor hade signifikant fler i kombinationsgruppen uppnått minimal disease activity (MDA; 59% vs. 32%), men fler hade även avbrutit studien p.g.a. biverkningar i denna grupp (26% vs. 8%). Transaminasstegring var numeriskt (31% vs. 18%) och förändrade tarmvanor signifikant (26% vs. 8%) vanligare i kombinationsgruppen. Från en mindre RCT (n=72) finns även visst stöd för att addera ciklosporin A till metotrexat bland patienter med otillräckligt svar på metotrexat i monoterapi.[141]

Apremilast

Apremilast (Otezla®) är en fosfodiesteras 4-hämmare som i fem RCTs visats ha en måttlig effekt avseende såväl förbättring av inflammationsgrad som av funktion och hälsorelaterad livskvalitet vid PsA.[142-146] Vid en indirekt jämförelse är den kliniska effekten hos bio-naiva patienter något mindre för apremilast än den som noterats i studier med TNF-hämmare (ACR20=38% [medelvärde från de fem studierna] efter 16 veckor, för apremilast med den rekommenderade dygnsdosen 30 mg x 2 vs. ACR20=20% för placebo), men i nuläget finns inga head-to-head studier. Sämre behandlingssvar sågs hos patienter med tidigare biologisk behandling (ACR20=28% [medelvärde från de tre studierna som undersökt denna population] efter 16 veckor vs. ACR20=9% för placebo). En av studierna undersökte enbart helt DMARD naiva patienter, igen med en måttlig ACR20 respons på 31% efter 16 veckor vs. 16% för placebo.[145] Icke konklusiva resultat föreligger kring värdet av kombinationsbehandling med csDMARD (främst metotrexat, men även sulfasalazin eller leflunomid har använts i studierna). Publicerade resultat avseende eventuell sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen för apremilast saknas. Apremilast visade liten behandlingseffekt på psoriasis vid 16 veckor.[142-144] Sammanfattningsvis kan apremilast övervägas till patienter med lindrigare sjukdomsbild som sviktat på csDMARD och inte bedöms lämpliga för behandling med bDMARD eller Janus-kinas (JAK)-hämmare.

JAK-hämmare

Tofacitinib (Xeljanz®) är en hämmare av JAK1 och 3 med viss effekt på JAK2 som är godkänd för behandling av PsA med otillräckligt behandlingssvar eller intolerans vid annan DMARD-behandling. Godkännandet är baserat på två RCTs med god effekt på inflammationsgrad, funktion och livskvalitet.[147, 148] I den ena studien undersöktes TNF-hämmar-naiva patienter på stabil csDMARD-dos.[147] Bland de patienter som fick den rekommenderade dosen tofacitinib 5 mg två gånger dagligen uppnådde 50/28% ACR20/50 efter tre månader jämfört med 33/10% av dem som fick placebo. Effektstorleken var jämförbar med adalimumab, som fanns med som aktiv referensbehandling. Avseende sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen gjordes ingen direkt jämförelse mellan tofacitinib och placebo, men efter 12 månader var andelen som ej hade progredierat radiografiskt jämförbar mellan grupperna som fått tofacitinib och adalimumab (96% med tofacitinib 5 mg x 2 vs. 98% med adalimumab). I en studie av patienter som sviktat på TNF-hämmare gav tofacitinib 5 mg x 2 ungefär lika bra effekt avseende inflammationsgrad och funktion som hos TNF-hämmar-naiva efter tre månader (ACR 20/50 50/30% jämfört med 24/15% med placebo).[148] Effekten av tofacitinib på psoriasis var i studien av TNF-hämmar-naiva på samma nivå som för adalimumab. Å andra sidan var effekten på psoriasis endast numeriskt bättre än placebo för tofacitinib 5 mg x 2 i studien av TNF-erfarna. Tofacitinib har inte godkänd indikation för psoriasis. Tofacitinib ska enligt FASS-indikation ges i kombination med metotrexat vid PsA eftersom inga patienter i godkännande-studierna behandlades med tofacitinib i monoterapi.

Upadacitinib (Rinvoq®) är en JAK1-hämmare som godkänts för behandling av PsA, som monoterapi eller i kombination med metotrexat, vid otillräckligt behandlingssvar på eller intolerans mot ett eller flera DMARDs. Preparatet har studerats i 2 RCTs, I och II, som visat god effekt på inflammationsgrad, funktion och livskvalitet. I studie I undersöktes bDMARD-naiva patienter (82% på stabil csDMARD-dos), som erhöll upadacitinib, adalimumab som aktiv referensbehandling eller placebo. Bland de patienter som fick den rekommenderade dosen upadacitinib 15 mg dagligen uppnådde 71/38% ACR20/50 efter 12 veckor jämfört med 65/38% av dem som fick adalimumab och 36/13% med placebo. Sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen har också påvisats bland bio-naiva patienter.[149] I studie II sågs god klinisk behandlingseffekt även bland patienter med tidigare erfarenhet av bDMARDs. Efter 12 veckor uppnådde 57/32% ACR20/50 respons vs. 24/5% med placebo [150] Effekten på psoriasis var i nivå med den för adalimumab bland bDMARD-naiva patienter. Upadacitinib har ej indikation för psoriasis.

TNF-hämmare

Det finns fem godkända TNF-hämmare för behandling av PsA – adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab och infliximab. Doseringar av adalimumab, certolizumab pegol, etanercept och golimumab har i läkemedelsstudier varit samma som vid RA-behandling, men för infliximab har dosen genomgående varit 5 mg/kg kroppsvikt var 6-8:e vecka. Beprövad erfarenhet i Sverige och observationsstudier från Danmark och Island talar för att många patienter kan svara på en lägre dos av infliximab (3 mg/kg kroppsvikt).[151] Vid behandlingsstart med infliximab 3 mg/kg kroppsvikt bör därför dosen ökas till 5 mg/kg kroppsvikt, alternativt doseringsintervallen kortas, vid otillräcklig effekt innan behandlingsförsöket avslutas. För patienter med hög sjukdomsaktivitet som sviktat på traditionell behandling har samtliga preparat visats ha god effekt avseende förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet med ACR20 respons på 55% (median) vs. 14% (median) för placebo och ACR50 respons på 40% (median) vs. 5% (median) för placebo.[152-156] Indirekta jämförelser mellan adalimumab, etancercept, golimumab och infliximab har visat likartad effekt av preparaten.[157, 158] Sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen har påvisats för samtliga fem TNF-hämmare.[152, 154, 159-161] Monoklonala TNF-hämmare visar alla god behandlingseffekt på psoriasis.[153-156] I relation till dessa ger etanercept långsammare insättande och mindre effekt på psoriasis, baserat på andelen patienter som uppnått PASI75 respons jämfört med placebo efter 10-16 veckors behandling.[138, 152]

Samtidig behandling med TNF-hämmare och metotrexat har i RCTs varierat mellan 42 och 64%.[152-156] I en systematisk genomgång av sekundära analyser från randomiserade studier och observationsstudier, där TNF-hämmare i monoterapi jämförts med TNF-hämmare i kombination med metotrexat, ses liten eller ingen skillnad i ACR respons (oavsett anti-TNF preparat).[162] En RCT har jämfört effekten av etanercept med och utan tillägg av metotrexat och såg ingen förbättrad effekt med kombinationsbehandling.[124] Motsvarande avsaknad av förbättrad effekt vid kombination av etanercept med metotrexat har även setts i en större observationsstudie, där man dock såg en bättre effekt för infliximab och adalimumab när de kombinerades med metotrexat.[163] Flera studier inom PsA-fältet talar för att kombinationsbehandling kan öka chansen för att patienten står kvar längre på TNF-hämmare av monoklonal antikroppstyp.[61, 162, 164-166] Den gynnsamma mekanismen för kombinationsbehandling kan vara genom att minska bildningen av läkemedelsantikroppar, som kan reducera effekten av TNF-hämmaren eller orsaka läkemedelsreaktioner (fr.a. vid infliximabinfusion).[162]

 TNF-hämmare (som monoterapi eller i kombination med metotrexat) har visats vara mer effektiva än metotrexat i monoterapi och har snabbt insättande effekt hos DMARD-naiva patienter. I en öppen RCT där infliximab plus metotrexat jämfördes med metotrexat uppnåddes ACR20/50 av 86%/73% i infliximab plus metotrexat-gruppen efter 16 veckor och 67%/40% i gruppen som fick enbart metotrexat.[123] Skillnaden i respons var statistiskt signifikant efter 2 veckor för ACR20 och efter 6 veckor för ACR50. Vid en jämförelse av monoterapi med etanercept vs. metotrexat uppnåddes ACR20/50/70 vid 48 veckor av 83/63/40% av dem som fick etanercept och 71/49/25% av dem som fick metotrexat.[124] I denna studie sågs också snabbare effekt av TNF-hämmare med statistiska skillnader efter 4 veckor för ACR20/50 och efter 8 veckor för ACR70, samt signifikant mindre radiografisk progress efter 48 veckor med etanercept i förhållande till metotrexat monoterapi. Även golimumab i kombination med metotrexat har jämförts mot metotrexat monoterapi bland patienter med tidig sjukdom utan tidigare erfarenhet av dessa preparattyper. Efter 22 veckor hade ACR20/50 respons uppnåtts av 85/81% i kombinationsgruppen vs. 58/33% bland de med enbart metotrexat.[125] I en observationsstudie med genomsnittlig uppföljningstid på 3 år fann man vidare att bland TNF-hämmarbehandlade hade 61% progredierat radiografiskt vid en mätpunkt 2-4 år efter behandlingsstart medan motsvarande siffra hos metotrexatbehandlade var 88%.[167]

IL17A-hämmare

Sekukinumab (Cosentyx®) har indikation för behandling av PsA, baserat på RCTs som visat god effekt avseende förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet.[168-170] Bland bio-naiva patienter var den kliniska behandlingseffekten i två placebokontrollerade studier snarlik den som visats för TNF-hämmare (ACR20/50=59/42% [medelvärde efter 24 veckor] med normal underhållsdos 150 mg per månad; ACR20/50=58/39% med 300 mg per månad; ACR20/50=17/7% med placebo). En head-to-head studie mot adalimumab, som inkluderade bio-naiva patienter men använde dosen 300 mg sekukinumab per månad, visade även den en likartad behandlingseffekt på ledinflammation, daktylit, klinisk entesit och funktion, medan effekten på psoriasis i huden var bättre för sekukinumab och en större andel patienter avslutade behandling med adalimumab i förtid.[170] Bland TNF-hämmar-erfarna patienter har något sämre men fortsatt goda resultat observerats (ACR20/50=35/21% [medelvärde] med 150 mg per månad som underhållsdos; ACR20/50=45/27% med 300 mg per månad; ACR20/50=15/7% med placebo). Baserat på ovanstående rekommenderas den högre dosen 300 mg per månad till patienter som ej svarat adekvat på TNF-hämmare (liksom till patienter med måttlig till svår plackpsoriasis), medan man för TNF-hämmar-naiva patienter initialt rekommenderar 150 mg per månad. Likartad klinisk effekt har setts oavsett samtidig metotrexat-behandling eller ej. Sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen med 150 mg dosen har påvisats i en blandad population där 71% var bio-naiva och de resterande TNF-hämmar-erfarna.[168]

En RCT har utvärderat effekten av behandling med sekukinumab specifikt på axiala manifestationer av PsA.[171] Patienterna uppfyllde CASPAR-kriterierna och bedömdes ha aktiv inflammatorisk ryggsmärta med BASDAI ³4 och VAS ryggsmärta ³40. Av de 89% av patienterna som hade tillgängliga MRT-bilder både vid baseline och vid uppföljning hade 60% patologiska fynd vid baseline. Efter 12 veckor hade 63% respektive 66% av patienter behandlade med 300 mg respektive 150 mg sekukinumab uppnått ASAS20 jämfört med 31% av dem som fick placebo. ASAS40 uppnåddes av 44/40% med sekukinumab och 12% med placebo. Förbättringen i MRT-score med aktiv behandling jämfört med placebo vid vecka 16 var signifikant. Resultaten för ASAS-respons var ungefär desamma oavsett om patienterna hade patologisk eller normal MRT vid baseline. Efter 12 veckor övergick de placebobehandlade till aktiv behandling med endera dosen. Den effekt som sågs vid 12 veckor bibehölls upp till 52 veckor. Det finns inga liknande studier med andra preparat varför det inte går att avgöra om sekukinumab är bättre eller sämre på axiala PsA-manifestationer än något annat b/tsDMARD.

Ixekizumab (Taltz®) är ytterligare en IL17A-hämmare som har indikation för behandling av PsA. Tre RCTs (placebokontrollerade studier bland bio-naiva [med adalimumab som aktiv referensbehandling] respektive patienter som tidigare behandlats med TNF-hämmare, samt en head-to-head studie mot adalimumab bland bio-naiva) har visat god effekt avseende förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet.[172-174] Bland bio-naiva patienter låg den kliniska behandlingseffekten på ACR20/50=58/40% efter 24 veckor med normaldosen 80 mg var 4e vecka vs. ACR20/50=30/15% med placebo. Likvärdig behandlingseffekt som för adalimumab har påvisats avseende ledinflammation och funktion,[172, 174] medan ixekizumab i head-to-head studien var signifikant bättre än adalimumab avseende klinisk entesit och psoriasis.[174] God klinisk behandlingseffekt sågs även bland patienter med tidigare erfarenhet av TNF-hämmare (ACR20/50=53/35% efter 24 veckor vs. ACR20/50=19/5% med placebo). Sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen har påvisats bland bio-naiva patienter.[172] Likartad klinisk effekt har setts oavsett samtidig behandling med csDMARDs (inklusive MTX).[175, 176] För PsA patienter med samtidig måttlig till svår plackpsoriasis rekommenderas den högre doseringen som används vid plackpsoriasis, vilket innebär 80 mg varannan vecka de första 7 doseringstillfällena, därefter månadsvis. Båda IL17A-hämmarna visar mycket god behandlingseffekt på psoriasis.[168, 172]

Det saknas head-to-head studier som jämför effekten av olika IL17A-hämmare mot varandra vid PsA, men i metaanalyser framstår behandlingseffekten av secukinumab och ixekizumab som likartad.[177, 178]

IL12/23-hämmare

Ustekinumab (Stelara®), en monoklonal antikropp mot den gemensamma p40-subenheten i interleukin 12 och 23, har visat måttlig behandlingseffekt vid PsA i form av förbättrad inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet i två RCTs. En av studierna var begränsad till TNF-hämmar-naiva patienter, medan 58% hade tidigare erfarenhet av TNF-hämmare i den andra.[179, 180] För TNF-hämmar-naiva patienter var den kliniska effekten på sjukdomsaktiviteten av ustekinumab i de placebokontrollerade faserna av dessa studier över lag något mindre än den som noterats i studier av TNF-hämmare (ACR20/50=48/25% [medelvärde från de båda studierna] efter 24 veckor med normaldosen 45 mg var 12e vecka vs. ACR20/50=26/9% med placebo), men direkta jämförelser med TNF-hämmare saknas ännu. Numeriskt lägre behandlingsrespons sågs i gruppen med tidigare TNF-hämmar-erfarenhet, men 37% av dessa uppnådde likväl ACR20 förbättring efter 24 veckor vs. 15% med placebo. Likartad klinisk effekt sågs oavsett samtidig metotrexat-behandling eller ej. Sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen har påvisats bland TNF-hämmar-naiva patienter.[181] Den enda RCT som hittills använt entesiter som primärt utfall är en liten, ej blindad, randomiserad studie som inkluderade 47 PsA patienter med en eller flera smärtsamma enteser. Studien visade att ustekinumab signifikant reducerade antalet entesiter effektivare än TNF-hämmare.[182] Efter 24 veckor hade 74% vs 42% inga entesiter kvar. Det fanns dock ingen signifikant skillnad avseende artriter. För patienter som väger >100 kg rekommenderas den högre ustekinumab dosen 90 mg var 12e vecka. Ustekinumab visar en god behandlingseffekt på psoriasis.[3, 138, 179, 180]

IL23-hämmare

Guselkumab (Tremfya®), en human monoklonal antikropp som binder till p19-subenheten på interleukin 23, är godkänd för behandling av PsA ensamt eller i kombination med metotrexat för patienter som inte svarat på eller haft biverkningar av ett tidigare DMARD. Preparatet har visat förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet i tre RCTs.[183-185] I en studie var samtliga patienter bio- och JAK-hämmar-naiva, i en annan hade cirka 30% tidigare behandlats med TNF-hämmare och i en tredje studie hade samtliga tidigare behandlats med TNF-hämmare. I de två första studierna ingick tre olika behandlingsarmar; guselkumab 100 mg var 4:e vecka, guselkumab 100 mg var 8:e vecka och placebo, där de båda doseringarna bedömdes som likvärdiga avseende ACR respons. Hos de bio-naiva patienterna i båda studierna (n=334) uppnådde 57/31% ACR20/50 (medelvärde från de båda studierna) efter 24 veckor med guselkumab 100 mg var 8:e vecka jämfört med 29/12% (medelvärde från de båda studierna) i placebogrupperna (n=333 totalt).[183, 184] Likartad ACR20 respons sågs oavsett samtidig metotrexat-behandling eller ej vid baslinjen.[183]. I studien med enbart patienter som tidigare behandlats med TNF-hämmare, sågs ACR20/50 respons på 44/20% jmf med placebo 20/5%.[185] Bland bio-naiva patienter var sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen efter 24 veckor signifikant bättre för de som behandlades med guselkumab 100 mg var 4:e vecka (p=0.011) och numeriskt bättre med guselkumab 100 mg var 8:e vecka jämfört med placebo (p=0.072).[184] Efter 52 veckor uppvisades dock ingen skillnad i röntgenprogress mellan de båda guselkumab-doserna.[186] Guselkumab har mycket god effekt på psoriasis.[3, 138, 183, 184]

Risankizumab (Skyrizi®), är en humaniserad monoklonal antikropp som binder selektivt till p19-subenheten på IL-23. Preparatet har studerats i 2 RCTs, där patienter erhöll 150 mg risankizumab eller placebo vid vecka 0, 4 och 16.[187, 188] Behandlingseffekten utvärderades vid vecka 24. Risankizumab visade förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet. Bland bio-naiva patienter uppnåddes ACR20/50 respons av 57/33% med risankizumab vs. 35/11% med placebo (medelvärden från båda studierna för ACR20; ACR50 rapporteras enbart i ena studien för denna patientgrupp). I den ena studien undersöktes även patienter som haft otillräckligt effekt av eller intolerans mot ≤2 biologiska behandlingar (dock ej IL17-, IL23- eller IL12/23-hämmare).[188] I denna grupp uppnåddes ACR20 respons av 46% vs. 15% med placebo. Högre ACR20 respons uppnåddes för patienter behandlade med risankizumab vs. placebo, oavsett om samtidig csDMARD behandling (50% vs. 34 %) eller ej (53% vs. 16%).[188] Bland bio-naiva patienter var andelen som var helt utan radiografisk progress efter 24 veckor signifikant större i risankizumab gruppen jämfört med placebo, men numeriskt var skillnaderna små (92% vs. 88%) och mätt som kontinuerligt utfallsmått sågs ingen säker skillnad avseende radiografisk progress.[187] Risankizumab visade mycket god behandlingseffekt på psoriasis i båda studierna.[3, 138, 187, 188]

Det saknas head-to-head studier som jämför effekten av olika IL23-hämmare mot varandra vid PsA, men i en metaanalys framstår klinisk behandlingseffekt av guselkumab och risankizumab som likartad.[178]

T-cellsmodulering

Abatacept (Orencia®) ensamt eller i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av patienter med aktiv PsA som tidigare svarat otillräckligt på DMARD, inkluderande metotrexat, och som ej är i behov av utvidgad systemisk hudbehandling. Indikationen baseras på två RCTs, en fas II studie med intravenös och en fas III studie med subkutan behandling, som visat måttlig effekt avseende förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet.[189-191] I fas II studien, efter 24 veckor, uppnådde 48% ACR20 respons i abataceptgruppen vs. 19% i placebogruppen. 56% av TNF-hämmar naïva vs. 31% av tidigare TNF-hämmar behandlade patienter (ca 30%) uppnådde ACR20 respons med abatacept. I fas III studien var effekten av abatacept bland TNF-hämmar-naiva patienter något mindre än den som noterats i studier av TNF-hämmare (ACR20/50=44/25% efter 24 veckor vs. ACR20/50=22/15% med placebo), men direkta jämförelser mot TNF-hämmare saknas ännu. Numeriskt lägre behandlingsrespons sågs i gruppen med tidigare TNF-hämmar-erfarenhet (ACR20/50=36/16% vs. ACR20/50=22/11% med placebo). I en blandad population, där 40% var bio-naiva och resterande hade TNF-hämmar-erfarenhet, var andelen patienter som var helt utan radiografisk progress efter 24 veckor signifikant större i abatacept-gruppen än i placebogruppen (43% vs. 33%).[190] Den kliniska effekten av abatacept var bättre hos patienter med högt CRP vid baslinjen.[190] Inga signifikanta behandlingseffekter vad gäller psoriasis sågs i studierna, även om det förelåg en större numerisk förbättring med abatacept behandling än med placebo.

Byte av verkningsmekanism för b/tsDMARDs vid behandlingssvikt

Randomiserade studier som stödjer byte av verkningsmekanism vid behandlingssvikt saknas. I internationella riktlinjer rekommenderas byte av verkningsmekanism antingen vid primär svikt på en första TNF-hämmare eller efter upprepad behandlingssvikt på en typ av behandling. Vid indirekt jämförelse av randomiserade studier på patienter som sviktat på minst en biologisk behandling uppnådde en likartad andel patienter ACR50 för tofacitinib (30%), upadacitinib (32%), sekukinumab (27%) och ixekizumab (35%), medan motsvarande studier på TNF-hämmare saknas. Observationsstudier stödjer dock att byte till en andra TNF-hämmare kan fungera lika bra som byte till annan verkningsmekanism,[192-194] men vid upprepad primär svikt inom en preparatgrupp rekommenderar vi byte av verkningsmekanism.

bDMARDS och tsDMARDs som har studerats vid PsA, utan eller med ringa effekt

Studier som beskriver detta finns i Appendix, Text 2

Nedan angivna instrument utgör stöd för klinikern vid beslut om behandling. En sammanvägning av samtliga faktorer som påverkar sjukdomens svårighetsgrad bör göras och nivån av sjukdomsaktivitet definieras i slutändan av behandlande reumatolog.

Axial sjukdom

Vid PsA med axialt engagemang görs utvärdering på samma sätt som vid axSpA (se avsnitt ovan under axSpA).

Perifer ledsjukdom

Utvärdering vid perifer ledsjukdom vid PsA bör omfatta följande dimensioner:

• Läkarens globala sjukdomsskattning
• Antal svullna leder av 66
• Antal ömma leder av 68
• SR/CRP
• Patientens globala sjukdomsskattning
• Patientens smärtskattning
• HAQ
• DAPSA (Tabell 7) eller DAS28
• Daktyliter, antal
• Entesiter, antal enligt Leeds Enthesitis Index (LEI), se nedan

66/68-ledsbedömningen omfattar förutom det gängse 28-ledsindex även DIP-leder, tårnas MTP- och IP-leder, sternoklavikular-, akromioklavikular- och käkleder, höfter (bara ömma leder), fot- och mellanfotsleder.

Ett stort antal kompositmått för sjukdomsaktivitet vid PsA har föreslagits. DAS28 har använts och används fortfarande i klinisk praxis som sjukdomsaktivitetsmått vid PsA. En nackdel med

DAS28 är dock att vissa leder såsom fotleder och DIP leder, som relativt ofta är engagerade vid PsA, inte ingår i DAS28. Disease Activity index for PSoriatic Arthritis score (DAPSA) är ett kompositmått som är validerat och enkelt att räkna ut och tar hänsyn till 66/68-ledsindex,

CRP samt patientens värdering av sjukdomsaktivitet och smärta senaste veckan (Tabell 7).

DAPSA score <4 motsvarar remission, 4,1-14 låg, 14,1-27,9 måttlig och >28 hög sjukdomsaktivitet.[195] En studie visade att DAPSA fångade förändringar väl och hade utmärkt association med både röntgenförändringar och funktion,[196] och en svensk studie visade att DAPSA >14 tidigt predicerade TNF-hämmarbehandling senare under sjukdomsförloppet.[197] Trots att DAPSA inte tar hänsyn till flera manifestationer av sjukdomsaktivitet vid PsA (hud/naglar, entesiter, daktyliter, livskvalitet och funktion) anses dessa fångas till betydande del i patientens globala skattning av övergripande sjukdomsaktivitet och smärta. DAPSA bedöms som ett bättre kompositmått för att värdera sjukdomsaktivitet vid PsA än DAS28.

Olika utvärderingsinstrument för entesit finns beskrivna och ett instrument som ofta används vid PsA är LEI.[198] LEI har fått ökad användning i klinisk vardag då det går snabbt att utföra. Vid LEI bedöms palpationsömhet på 6 lokaler (laterala humerusepikondylen, mediala femurepikondylen och akillessenefästet – samtliga bilateralt). Kliniskt är det mycket svårt att skilja entesit från den palpationsömhet som föreligger hos individer med kronisk generaliserad smärta. Ultraljud kan vara till nytta för att skilja andra sjukdomsprocesser (artrit, bursit, tenovaginit) från entesit eller helt fria från misstanke om inflammatorisk process i det ömma området. Det finns en överenskommen definition för ultraljudsverifierad entesit,[199, 200] Studier som utvärderar kliniska implikationer av denna definition pågår.

Låg DAPSA respons definieras som ≥50% förbättring av DAPSA score, måttlig respons som >75% och betydande respons som >85% förbättring. Brytpunkterna har tagits fram för att motsvara ACR20/50/70 respons.[195] DAPSA score <4 motsvarar remission.

Ett annat allt mer använt mått som utvärderar sjukdomsaktivitet och respons är Minimal Disease Activity (MDA) (Tabell 8).[201] I MDA ingår flera domäner av sjukdomen inklusive patientrapporterade mått och måttet har validerats i flera studier.[132, 202] MDA uppnås om patienten uppfyller minst 5/7 kriterier och Very Low Disease Activity (VLDA) uppnås då 7/7 kriterier uppfylls.[203]

Hudengagemang

För bedömning av svårighetsgraden av plackpsoriasis (lindrig, medelsvår och svår) och för uppföljning av behandlingseffekten används olika bedömningsinstrument såsom Body Surface Area (BSA) och Psoriasis Area and Severity Index (PASI). BSA anger hur många procent av hudytan som är täckt med psoriasis (patientens handflata med fingrar motsvarar drygt 1%).[204] PASI baseras på en bedömning av lesionernas utbredning och svårighetsgrad (skala 0–72).[205] PASI 50, 75 och 90 används för att beskriva procentuell förbättring av psoriasis efter insatt behandling. Med dessa instrument definieras svår psoriasis som BSA >10 och som PASI >10.

Värdet av en målstyrd behandlingsstrategi (treat-to-target) med täta kontrollbesök vid PsA, lik den som rekommenderas vid RA, diskuteras flitigt, men det vetenskapliga underlaget för detta är ännu begränsat och konsensus kring vilket mål som ska uppnås saknas. I en icke-blindad studie som jämförde en treat-to-target-strategi mot standardomhändertagande över ett år sågs signifikant bättre behandlingssvar i treat-to-target-armen (ACR20/50=62/51% i treat-to-target gruppen vs. 44/25% med standardomhändertagande efter 48 veckor).[132] Andelen patienter vars terapi under studietiden trappades upp till biologisk behandling var i treat-to-target gruppen 39% vs. 7% i gruppen med standardomhändertagande. Allvarliga biverkningar var mer än dubbelt så vanliga i treat-to-target gruppen. Någon säker skillnad avseende sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen påvisades inte, men förekomst av röntgenförändringar var låg och studietiden kort. Fem år efter studiens avslutande fanns inte längre någon skillnad mellan grupperna avseende vare sig sjukdomsaktivitet eller andelen patienter med biologisk behandling (drygt 50% i båda grupperna).[206]

Det finns endast enstaka RCTs som studerat utfallet av att dosreducera eller sätta ut bDMARD hos patienter med PsA som uppnått ett varaktigt behandlingsmål. Avseende TNF-hämmare har en RCT på en blandad PsA och axSpA population (n=122, varav 64 PsA) jämfört en stegvis förlängning av doseringsintervallet (och om möjligt tillslut utsättning) med fortsatt normaldosering bland patienter som haft låg sjukdomsaktivitet under minst 6 månader. Efter ett år hade TNF-hämmar-dosen i genomsnitt halverats i dosminskningsgruppen (och 28% hade helt kunnat avsluta behandlingen) utan någon skillnad i andelen med fortsatt låg sjukdomsaktivitet (69% mot 73% i normaldoseringsgruppen). Resultaten var likartade för båda diagnoserna, och bland PsA patienterna sågs inte heller någon skillnad avseende radiografisk sjukdomsprogress.[99] Vidare har ett litet antal observationsstudier också försökt belysa denna fråga, men de slutsatser som kan dras av dessa begränsas av varierande definitioner för såväl den sjukdomsaktivitetsnivå vid vilken dosreduktion/utsättning gjorts som av hur sjukdomsåterfall definierats. Visst stöd finns likväl även här för att dosreduktion, och i utvalda fall utsättning, av TNF-hämmare, kan fungera hos PsA patienter som uppnått ett varaktigt behandlingsmål (låg sjukdomsaktivitet eller remission), med bibehållande av behandlingsmålet hos en andel av patienterna (60-89% i dosreduktionsstudier; 27-55% i utsättningsstudier) över 1-2,5 års uppföljning.[207-210] Utsättning av all DMARD behandling var däremot förenat med hög återfallsrisk (77% återfall efter 2,5 mån) i en liten observationsstudie.[211] Lägre sjukdomsaktivitet vid dosförändringen förefaller associerat med minskad risk för uppblossande sjukdom.[207, 209]

Utsättning av ixekizumab har studerats hos patienter med PsA (n=394) som behandlats med ixekizumab under minst 36 veckor och som uppnått MDA i >3 månader (n=158, 40%).[212] Denna patientgrupp randomiserades 1:1, mellan veckorna 36-64, till fortsatt behandling med ixekizumab upp till vecka 104 eller till placebo. Primära utfall var tid till återfall (förlust av MDA). Sjukdomsåterfall uppträdde signifikant tidigare i placebogruppen (median 22 veckor), och 38% i den fortsatta behandlingsgruppen vs. 85% i placebogruppen fick återfall.

Hos patienter med PsA som uppnått varaktig (minst 6 månader) och låg sjukdomsaktivitet föreslås utifrån detta i första hand att dosreducering av bDMARD görs för att bibehålla behandlingsmålet.

Perifer SpA (pSpA) används för att beskriva gruppen av patienter med kännetecken för SpA, vars symtom och undersökningsfynd återfinns helt eller övervägande perifert till skillnad från axialt. ASAS publicerade klassifikationskriterier för pSpA 2011, vilka kan tillämpas på patienter med artrit, entesit eller daktylit.[213] Förutom att ha minst ett av dessa symptom omfattar kriterierna två olika scenarier med olika SpA kännetecken, Figur 2.[213, 214]. I en studie av 4185 SpA patienter fann man att andelen med enbart pSpA (som ej var PsA) utgjorde 16,8%.[215]

Ett par RCTs har utförts för att studera effekten av TNF-hämmare vid pSpA utifrån ovanstående klassifikationskriterier. I en studie undersöktes effekten av adalimumab hos patienter med pSpA (dock ej psoriasis eller PsA). Patienter med aktiv sjukdom och med otillräcklig effekt eller biverkningar av COX-hämmare randomiserades till adalimumab (n=84) eller placebo (n=81).[216] Totalt var 61% av patienterna HLA-B27 positiva, 15 % hade haft irit, 8% hade infektionsrelaterat reaktivt insjuknande, och 5% hade IBD. Primärt utfall var andelen patienter med 40% förbättring av sjukdomsaktivitet enligt Peripheral SpA Response Criteria (PSpARC40 [216]) vid vecka 12. Signifikant fler adalimumab-behandlade uppnådde PSpARC40 respons jämfört med placebo (39 vs. 20%).

Inducering av klinisk remission med golimumab hos patienter med mycket tidig, aktiv pSpA (symptom <12 veckor) utvärderades i en annan studie.[217] Patienterna randomiserades till golimumab (n=40) eller placebo (n=20). Totalt var 55% av patienterna HLA-B27 positiva, 2% hade tidigare irit, 13% hade infektionsrelaterat reaktivt insjuknande, 2% hade IBD och 42% hade psoriasis. Primärt utfall var andelen patienter med klinisk remission vid vecka 24, definierat som frånvaro av artrit, entesit och daktylit. Signifikant högre andel uppnådde klinisk remission med golimumab jämfört med placebo (75 vs. 20%). Andelen patienter som uppnådde PSpARC40% respons var också signifikant högre i golimumab gruppen jämfört med placebo (50 vs. 15%).

Bedömning och utvärdering avseende sjukdomsaktivitet kan göras, för perifer sjukdom och för axiala komponenter av sjukdomen, som vid PsA respektive axSpA (se ovan).

Sammanfattningsvis finns det inget formellt stöd för att använda csDMARD eller tsDMARD vid pSpA enligt ASAS definition (förutom vid PsA). Det finns å andra sidan visst stöd från ett par RCTs enligt ovan som visar en god effekt av TNF-hämmare. Inget av preparaten har dock godkänd indikation för behandling av pSpA, medan flera har indikation för associerade sjukdomar, såsom psoriasis och IBD, och från studier av axSpA och psoriasisartrit finns stöd för effekt på specifika muskuloskeletala sjukdomsmanifestationer (var god se avsnittet om särskilda manifestationer vid SpA nedan).

Vid närvaro av måttlig till svår psoriasis vid PsA (PASI>3 eller psoriasis lokaliserad till ansikte, genitalia, hårbotten, naglar, händer och fötter med en uttalad negativ inverkan på patientens livskvalitet) bör effekten av preparaten på hudkomponenten också vägas in vid val av terapi.

Bland cs/tsDMARDs är metotrexat och ciklosporin A effektivare än apremilast.[103] Leflunomid har liten och sulfasalazin ingen säker effekt på psoriasis.[4, 133, 139] Effekten av tofacitinib och upadacitinib på psoriasis bland bDMARD-naiva patienter är jämförbar med adalimumab, men ingen av JAK-hämmarna är godkända för enbart psoriasis.[147, 149]

Bland bDMARDs har IL17A- och IL23-hämmare mycket god effekt på psoriasis och är effektivare än TNF-hämmare som uppvisar god effekt.[4, 168, 172, 178, 183, 184, 187, 188][REF] Etanercept är mindre effektivt jämfört med andra TNF-hämmare.[138] Ustekinumab har god effekt, och abatacept mycket begränsad effekt på psoriasis.[3, 138]

Vid SpA är främre uveit (irit) den vanligaste formen av uveit. Studier ger stöd för att behandling med TNF-hämmare av monoklonal antikroppstyp har en bättre skyddande effekt mot irit vid AS, jämfört med etanercept och IL17-hämmare.[218-222] Vid svårbehandlad eller frekvent recidiverande irit rekommederas därför i första hand behandling med TNF-hämmare av monoklonal antikroppstyp om bDMARD terapi är motiverad.

IL17A-hämmare och IL17-receptor hämmare har i fas 2 studier kopplats till ökad inflammatorisk aktivitet vid Crohns sjukdom och IL17-hämning rekommenderas därför inte vid inflammatorisk tarmsjukdom.[223, 224] Infliximab, adalimumab och ustekinumab har indikationerna ulcerös colit och Crohns sjukdom, medan golimumab, tofacitinib och upadacitinib har indikation ulcerös colit. Vid signifikant IBD-problematik bör därför preparat med god effekt på denna sjukdom i första hand ges när bDMARD/tsDMARD terapi är motiverad. Bland csDMARD har sulfasalazin även indikation ulcerös colit och Crohns sjukdom.

En studie har visat bättre effekt mot daktylit, vid PsA, av kortisoninjektion i flexorsenskidan, jämfört med 4 veckors behandling med ibuprofen.[120] Stöd för effekt av metotrexat mot daktylit kommer från SEAM-PsA-studien, där likartad effekt mot daktyliter sågs i metotrexat- vs. etanercept-armarna.[124, 225] I okontrollerade studier har också förbättring noterats under behandling med metotrexat respektive leflunomid [135, 226], medan två RCTs inte rapporterat effekt av sulfasalazin mot daktyliter.[122, 227]

En RCT har utvärderat effekten av golimumab i kombination med metotrexat jämfört med metotrexat enbart, med daktyliter som primärt utfallsmått vid PsA.[228] I denna studie sågs både klinisk och objektiv (MRT) förbättring i båda grupperna, men signifikant bättre effekt sågs för flera utfall för kombinationsbehandling. Det finns även stöd från studier, vid PsA, som inte har daktylit som primärt utfall, för andra TNF-hämmare, IL17A-hämmare, JAK-hämmare, ustekinumab, IL23-hämmare och apremilast.[144, 150, 168, 172, 184, 188, 229, 230] I en meta-analys som jämfört effekten mot daktyliter i RCTs av TNF-hämmare (infliximab, adalimumab och golimumab) mot andra bDMARDs (ustekinumab, sekukinumab och ixekizumab tillsammans), fann man ingen skillnad.[231]

Sammantaget finns stöd för att behandling mot daktyliter kan innefatta kortisoninjektion i flexorsenskida, metotrexat, TNF-hämmare och övriga, för PsA godkända, bDMARD och tsDMARD, med undantag för abatacept.

Bland csDMARDs finns starkast stöd för effekt mot entesiter för metotrexat, där man i SEAM-PsA-studien av PsA fann en likvärdig reduktion av entesiter i gruppen som behandlades med metotrexat som hos de som fick etanercept.[124] Behandlingseffekt mot entesiter har även utvärderat med helkropps MRT i ESTHER studien (tidig axSpA), där en tydlig reduktion av entesiter såg bland de som fick etanercept, medan ingen effekt sågs för sulfasalazin.[56] En mindre RCT har inte heller visat effekt av sulfasalazin mot entesiter.[122]

Det finns stöd för behandlingseffekt i form av minskat antal entesiter (enligt klinisk bedömning), vid samtidig perifer artritsjukdom vid PsA, från RCTs för TNF-hämmare, IL17A-hämmare, JAK-hämmare, ustekinumab, IL23-hämmare och apremilast.[147, 150, 168, 172, 184, 188, 230, 232] Entesit som primärt utfall har endast studerats i en liten RCT där man fann att ustekinumab var något effektivare än TNF-hämmare.[182] I en meta-analys som jämfört effekten mot entesiter i RCTs av TNF-hämmare (infliximab, adalimumab och golimumab) mot andra bDMARDs (ustekinumab, sekukinumab och ixekizumab tillsammans), fann man ingen skillnad.[231]

Förekomst av entesit bör vägas in i den totala bedömningen av sjukdomsaktivitet vid start och utvärdering av DMARD. Hos patient med säkerställd SpA är SRFs hållning att otvetydig entesit (diagnosticerad med till exempel bilddiagnostik eller tydlig klinisk svullnad och värmeökning) i sig kan utgöra behandlingsindikation för DMARD. Baserat på ovanstående finns visst stöd för att metotrexat kan provas innan TNF-hämmare eller andra b/tsDMARDs vid entesiter.

För kontraindikationer, varningar och försiktighet, se FASS. Var god se även SRFs rekommendationer för säker läkemedelsbehandling och SRFs Rekommendationer avseende behandling i samband med graviditet och amning. (http://www.svenskreumatologi.se/riktlinjer).

RCTs designade för att utvärdera behandlingseffekt vid reumatisk sjukdom, samt meta-analyser av sådana, visar i allmänhet inga större risker för allvarliga biverkningar jmf med placebo. Dock är dessa studier inte i första hand designade för att studera säkerhetsaspekter, speciellt inte över ett längre tidsperspektiv. Nedan följer en genomgång, följt av rekommendationer, för tillstånd av särskilt kliniskt intresse.

Infektioner

I en stor RCT, CIRT-studien på patienter med kardiovaskulär sjukdom (n=4786), sågs en något ökad risk för mildare infektioner hos de som behandlades med metotrexat jmf med placebo, men ingen skillnad för måttliga och allvarliga infektioner.[233] Större studier specifikt på axSpA och PsA populationer saknas.

Incidensen för allvarliga infektionsepisoder hos patienter med PsA som behandlas med TNF-hämmare har rapporterats kring 2,2 och 2,7 per 100 personår,[234, 235] vilket är något lägre än vad som visats för RA (incidens 4.2 i den första studien ovan).[234]

I en head-to head studie av adalimumab vs. sekukinumab vid PsA, rapporterades liknande frekvenser av infektioner och allvarliga infektioner, men numeriskt fler fall av candida i sekukinumab gruppen.[170] I motsvarande studie för adalimumab vs. ixekizumab, rapporterades numeriskt något fler allvarliga infektioner för adalimumab än för ixekizumab (8 jmf 4) och fler fall av candida med ixekizumab (7 jmf 2).[174]

Två större observationsstudier har visat att behandling med ustekinumab är kopplat till en lägre risk för allvarliga (sjukhusvårdade) infektioner hos patienter med PsA eller psoriasis, jämfört med behandling med TNF-hämmare.[235, 236] I en av dessa studier jämfördes även TNF-hämmare direkt med IL17A-hämmare och ingen skillnad sågs avseende risk för allvarliga infektioner.[235] I den andra studien sågs även högre risk för allvarliga infektioner av apremilast, sekukinumab och ixekizumab jmf med ustekinumab.[236] En nordisk studie har också beskrivit likartad risk för allvarliga infektioner vid behandling med adalimumab och sekukinumab.[237]

I randomiserade indikationsstudier har numeriskt liknande antal allvarliga infektioner rapporterats vid behandling med tofacitinib och upadacitinib (i rekommenderad dos) jmf med adalimumab.[147, 149, 238] I en randomiserad säkerhetsstudie på RA rapporterades dock en dosberoende riskökning för allvarliga infektioner för tofacitinib jämfört med TNF-hämmare och en ökad risk för herpes zoster.[239] Observationsstudier har också pekat på en högre risk för herpes zoster vid behandling med JAK-hämmare jmf med andra b/tsDMARDs vid RA,[240] vilket också stödjs av en meta-analys på psoriasis och psoriasisartrit.[241]

För salazopyrin, leflunimid, abatacept och IL-23-hämmare, saknas jämförande studier avseende risk för infektioner vid axSpA och PsA.

Metotrexat ökar alltså sannolikt inte påtagligt risken för allvarliga infektioner på gruppnivå. För de patienter med PsA som bedöms ha en ökad risk för infektioner kan ustekinumab vara förknippat med lägre risk för allvarliga infektioner, jämfört med TNF-hämmare, IL17A-hämmare och apremilast. För TNF-hämmare, IL17A-hämmare och JAK-hämmare saknas entydigt stöd för att endera är säkrare med hänsyn till allvarliga infektioner (vid FASS-dos), men IL17A-hämmare kan ge ökad risk för mukokutana candidainfektioner och JAK-hämmare kan vara kopplade till en ökad risk allvarliga infektioner och herpes zoster.

Multipel skleros (MS)

Metotrexat har undersökts som behandling mot MS i flera studier, men i en Cochrane analys identifierades bara en studie med tillräcklig kvalitet för att inkluderas. I denna sågs en icke-signifikant trend till bättre utfall för metotrexat.[242] Sulfasalazin studerades i en fas III studie på MS och påvisade ingen effekt.[243] Leflunomid metaboliseras snabbt till teriflunomid, vilket är godkänt som behandling mot MS.[244]

Behandling med TNF-hämmare vid axSpA och PsA har misstänkts vara kopplat till en ökad risk för MS, baserat på observationsstudier och fallrapporter.[245] Sambandet är dock inte helt klarlagt och kan vara svårt att skilja från ev. översjuklighet i MS hos patienter med autoimmun sjukdom (t.ex. PsA).[246] En tidig fas II studie av TNF-hämmaren lenercept vid MS visade dock en ökad frekvens av skov i den behandlade gruppen jämfört med placebo [247] och negativ effekt sågs även i en tidig fas I studie på infliximab vid MS.[248]

Två fas II studier av IL-12/23 hämmare vid MS (ustekinumab [249] och briakinumab [250]) påvisade inte någon kliniskt relevant gynnsam effekt (för briakinumab sågs något bättre utfall), men inte heller någon negativ effekt. En liten ”proof of concept” studie av sekukinumab vid MS visade en trend till bättre utfall för sekukinumab.[251] En fas II studie på abatacept vid MS påvisade inte någon effekt.[252]

För JAK-hämmare, apremilast och rena IL23-hämmare saknas tillräckligt med data.

Behandling med TNF-hämmare rekommenderas därför inte till patienter med samtidig MS. IL17A-hämmare, IL12/23-hämmare, metotrexat, salazopyrin, leflunomid och abatacept kan vara säkra, men ev. interaktioner och potentiellt förstärkt immunsuppression vid kombination med MS-läkemedel måste beaktas.

Hjärtsvikt

I CIRT-studien randomiserades 4786 patienter med kardiovaskulär sjukdom till metotrexat eller placebo, varav 13% hade hjärtsvikt (primärt utfall var hjärtinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död). Studien avbröts efter en median-uppföljningstid på 2,3 år, p.g.a. avsaknad av effekt. Ingen skillnad sågs mellan grupperna i frekvens av inläggning p.g.a. försämrad hjärtsvikt (ett av de sekundära utfallen).[253]

Två RCTs avsåg att studera effekten av etanercept vid hjärtsvikt, men båda avslutades i förtid p.g.a. utebliven effekt. I den ena sågs ingen skillnad jmf med placebo, men i den andra sågs försämring av hjärtsvikt jmf med placebo i en av etanerceptgrupperna.[254] I en pilot-RCT av behandling med infliximab hos 150 personer med hjärtsvikt, sågs försämring jämfört med placebo för doseringen 10 mg/kg men inte för 5 mg/kg.[255] Därtill finns flera rapporter om försämrad hjärtsvikt och nydebuterad hjärtsvikt under behandling med TNF-hämmare.

För sulfasalazin, IL17-hämmare, abatacept, ustekinumab, IL23-hämmare och apremilast finns lite rapporterat kring hjärtsvikt.

Metotrexat är sannolikt säkert vid hjärtsvikt. Insättning av TNF-hämmare rekommenderas inte vid NYHA klass III/IV (symptom i vila och vid lätt aktivitet). Vid behandling vid NYHA klass I/II bör man vara observant på ev. försämring av hjärtsvikt. JAK-hämmare rekommenderas inte p.g.a. misstänkt koppling till ökade kardiovaskulära händelser för tofacitinib (även om inga sådana signaler framkommit i studier på PsA och axSpA). Leflunomid och ciklosporin A rekommenderas inte p.g.a. koppling till hypertension. Sulfasalazin, IL17-hämmare, abatacept, ustekinumab, IL23-hämmare och apremilast bör kunna användas med observans på ev. försämring.

Malignitet

En större (8703 patienter, median uppföljningstid 5,6 år) observationsstudie baserad på svenska och danska register, har inte påvisat någon ökad risk för malignitet vid SpA behandlad med TNF-hämmare.[256]

JAK-hämmare

Kunskapsläget kring säkerhet vid behandling med JAK-hämmare är snabbt föränderligt och är generellt sett sämre jämfört med flertalet bDMARDs. Därför bör varje förskrivande läkare vara observant på ny information och rekommendationer från myndigheter.

En randomiserad säkerhetsstudie på patienter med RA som behandlats med tofacitinib eller TNF-hämmare har visat att tofacitinib är förknippat med en högre risk för venös tromboembolism, malignitet och hjärtinfakt.[257] En ökad risk för venös tromboembolism (i synnerhet lungemboli) vid behandling med JAK-hämmare har också rapporterats i observationsstudier.[258]

EMA har gjort bedömningen att dessa fynd har relevans för alla JAK-hämmare godkända för användning vid inflammatorisk sjukdom. Enligt EMA bör JAK-hämmare bara användas om inget lämpligt behandlingsalternativ finns för patienter över 65 år, patienter med ökad risk för allvarlig hjärtkärlsjukdom, rökare (inkl. de som tidigare rökt under lång tid) och patienter med andra riskfaktorer för malignitet. EMA rekommenderar också att använda JAK-hämmare med försiktighet till patienter med andra riskfaktorer för venös tromboembolism, utöver de ovan angivna, och att reducera dosen för patienter med risk för venös tromboembolism, allvarlig hjärtkärlsjukdom och malignitet.[259]

Det är i nuläget inte säkerställt huruvida dessa risker kan extrapoleras till PsA och SpA, och ej heller om det är en effekt kopplat specifikt till tofacitinib eller till hela gruppen av JAK-hämmare. SRF rekommenderar att man beaktar ovanstående säkerhetsinformationen vid förskrivning av JAK-hämmare.

Biosimilar-konceptet innebär att ett biologiskt läkemedel jämförs med ett godkänt biologiskt referensläkemedel och om de uppfyller förutbestämda krav på likhet godkänns som en version av referensläkemedlet. Kraven på dokumentation är minst lika omfattande som för original-produkten vad gäller kemi/farmaci, medan när det gäller klinisk effekt och säkerhet kan studier av en indikation räcka för att få samtliga indikationer. Biologiska substanser som har godkända SpA-indikationer och där biosimilarer finns på marknaden är adalimumab, etanercept och infliximab. Med utgångspunkt från aktuell kunskap, erfarenhet och konsensus kan biosimilar väljas vid nyinsättning och byte från original-preparat till biosimilar kan övervägas hos välinformerad patient i stabil remission/låg sjukdomsaktivitet, under förutsättning att en strukturerad uppföljning sker.[260-268] Om behandling med original-preparat fått avbrytas på grund av biverkan eller bristande effekt rekommenderas inte behandling med motsvarande biosimilar. Kunskap avseende nytta och långsiktig säkerhet för multipla byten mellan originalpreparat och flera olika biosimilarer tillhörande samma referensläkemedel (s.k. multipel switching) är begränsad och SRF rekommenderar därför försiktighet gällande upprepade byten.[269] Det är av största vikt att följa upp kliniska effekter och säkerhet för biosimilarer inom ramen för kvalitetsregistret och att möjlighet till distinktion mellan biosimilar och originalpreparat finns i registret.

Arbetsgrupp på uppdrag av Svensk Reumatologisk Förening: Helena Forsblad d’Elia, Tomas Husmark, Ulf Lindström, Agnes Szentpetery, Johan K Wallman, Sara Wedrén.

1                           Ramiro S, Nikiphorou E, Sepriano A, Ortolan A, Webers C, Baraliakos X, et al. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2022.

2                           Ward MM, Deodhar A, Gensler LS, Dubreuil M, Yu D, Khan MA, et al. 2019 Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network Recommendations for the Treatment of Ankylosing Spondylitis and Nonradiographic Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2019;71:1599-613.

3                           Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, de Wit M, McInnes I, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020;79:700-12.

4                           Coates LC, Soriano ER, Corp N, Bertheussen H, Callis Duffin K, Campanholo CB, et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA): updated treatment recommendations for psoriatic arthritis 2021. Nat Rev Rheumatol 2022;18:465-79.

5                           Singh JA, Guyatt G, Ogdie A, Gladman DD, Deal C, Deodhar A, et al. Special Article: 2018 American College of Rheumatology/National Psoriasis Foundation Guideline for the Treatment of Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol 2019;71:5-32.

6                           van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984;27:361-8.

7                           Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R, Listing J, Akkoc N, Brandt J, et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis 2009;68:777-83.

8                           Boel A, Molto A, van der Heijde D, Ciurea A, Dougados M, Gensler LS, et al. Do patients with axial spondyloarthritis with radiographic sacroiliitis fulfil both the modified New York criteria and the ASAS axial spondyloarthritis criteria? Results from eight cohorts. Ann Rheum Dis 2019;78:1545-9.

9                           Bakland G, Alsing R, Singh K, Nossent JC. Assessment of SpondyloArthritis International Society criteria for axial spondyloarthritis in chronic back pain patients with a high prevalence of HLA-B27. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:448-53.

10                        Strand V, Rao SA, Shillington AC, Cifaldi MA, McGuire M, Ruderman EM. Prevalence of axial spondyloarthritis in United States rheumatology practices: Assessment of SpondyloArthritis International Society criteria versus rheumatology expert clinical diagnosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1299-306.

11                        Lindström U, Bremander A, Bergman S, Haglund E, Petersson IF, Jacobsson LTH. Patients with axial SPA have similar prevalence compared to AS, but worse perceived health. Results from a population based study. Ann Rheum Dis 2013;72:(Suppl3):667.

12                        Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, Brandt J, Braun J, Burgos-Vargas R, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68 Suppl 2:ii1-44.

13                        Maksymowych WP, Lambert RG, Baraliakos X, Weber U, Machado PM, Pedersen SJ, et al. Data-driven definitions for active and structural MRI lesions in the sacroiliac joint in spondyloarthritis and their predictive utility. Rheumatology (Oxford) 2021;60:4778-89.

14                        Lambert RG, Bakker PA, van der Heijde D, Weber U, Rudwaleit M, Hermann KG, et al. Defining active sacroiliitis on MRI for classification of axial spondyloarthritis: update by the ASAS MRI working group. Ann Rheum Dis 2016;75:1958-63.

15                        Poddubnyy D, Diekhoff T, Baraliakos X, Hermann KGA, Sieper J. Diagnostic evaluation of the sacroiliac joints for axial spondyloarthritis: should MRI replace radiography? Ann Rheum Dis 2022;81:1486-90.

16                        Creemers MC, Franssen MJ, van’t Hof MA, Gribnau FW, van de Putte LB, van Riel PL. Assessment of outcome in ankylosing spondylitis: an extended radiographic scoring system. Ann Rheum Dis 2005;64:127-9.

17                        Poddubnyy D, Haibel H, Listing J, Marker-Hermann E, Zeidler H, Braun J, et al. Baseline radiographic damage, elevated acute-phase reactant levels, and cigarette smoking status predict spinal radiographic progression in early axial spondylarthritis. Arthritis Rheum 2012;64:1388-98.

18                        van Tubergen A, Ramiro S, van der Heijde D, Dougados M, Mielants H, Landewe R. Development of new syndesmophytes and bridges in ankylosing spondylitis and their predictors: a longitudinal study. Ann Rheum Dis 2012;71:518-23.

19                        Deminger A, Klingberg E, Geijer M, Gothlin J, Hedberg M, Rehnberg E, et al. A five-year prospective study of spinal radiographic progression and its predictors in men and women with ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther 2018;20:162.

20                        Machado P, Landewe R, Braun J, Hermann KG, Baraliakos X, Baker D, et al. A stratified model for health outcomes in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011;70:1758-64.

21                        Protopopov M, Poddubnyy D. Radiographic progression in non-radiographic axial spondyloarthritis. Expert Rev Clin Immunol 2018;14:525-33.

22                        Bennett AN, McGonagle D, O’Connor P, Hensor EM, Sivera F, Coates LC, et al. Severity of baseline magnetic resonance imaging-evident sacroiliitis and HLA-B27 status in early inflammatory back pain predict radiographically evident ankylosing spondylitis at eight years. Arthritis Rheum 2008;58:3413-8.

23                        Dougados M, Sepriano A, Molto A, van Lunteren M, Ramiro S, de Hooge M, et al. Sacroiliac radiographic progression in recent onset axial spondyloarthritis: the 5-year data of the DESIR cohort. Ann Rheum Dis 2017;76:1823-8.

24                        Poddubnyy D, Rudwaleit M, Haibel H, Listing J, Marker-Hermann E, Zeidler H, et al. Rates and predictors of radiographic sacroiliitis progression over 2 years in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:1369-74.

25                        Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis JC, Jr., Dijkmans B, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442-52.

26                        Zochling J, van der Heijde D, Dougados M, Braun J. Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:423-32.

27                        Sieper J, Listing J, Poddubnyy D, Song IH, Hermann KG, Callhoff J, et al. Effect of continuous versus on-demand treatment of ankylosing spondylitis with diclofenac over 2 years on radiographic progression of the spine: results from a randomised multicentre trial (ENRADAS). Ann Rheum Dis 2016;75:1438-43.

28                        Wanders A, Heijde D, Landewe R, Behier JM, Calin A, Olivieri I, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52:1756-65.

29                        Kroon F, Landewe R, Dougados M, van der Heijde D. Continuous NSAID use reverts the effects of inflammation on radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2012;71:1623-9.

30                        Poddubnyy D, Rudwaleit M, Haibel H, Listing J, Marker-Hermann E, Zeidler H, et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Ann Rheum Dis 2012;71:1616-22.

31                        Sieper J, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Rudwaleit M, Mazurov VI, Myasoutova L, et al. Efficacy and safety of infliximab plus naproxen versus naproxen alone in patients with early, active axial spondyloarthritis: results from the double-blind, placebo-controlled INFAST study, Part 1. Ann Rheum Dis 2014;73:101-7.

32                        Sieper J, Rudwaleit M, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Myasoutova L, Park SH, et al. Partial remission in ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis in treatment with infliximab plus naproxen or naproxen alone: associations between partial remission and baseline disease characteristics. Rheumatology (Oxford) 2016.

33                        Kristensen LE, Jakobsen AK, Askling J, Nilsson F, Jacobsson LT. Safety of Etoricoxib, Celecoxib, and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Ankylosing Spondylitis and Other Spondyloarthritis Patients: A Swedish National Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015;67:1137-49.

34                        Haibel H, Fendler C, Listing J, Callhoff J, Braun J, Sieper J. Efficacy of oral prednisolone in active ankylosing spondylitis: results of a double-blind, randomised, placebo-controlled short-term trial. Ann Rheum Dis 2014;73:243-6.

35                        Mishra D, Dhir V, Naidu G, Khullar A, Kumar V, Sharma S, et al. Efficacy of a step-down regimen of oral prednisolone in axial spondyloarthritis: result of a double-blind randomized controlled trial (COBRA-AS Study). Rheumatology (Oxford) 2020.

36                        Chen J, Lin S, Liu C. Sulfasalazine for ankylosing spondylitis. The Cochrane database of systematic reviews 2014:CD004800.

37                        van der Heijde D, Ramiro S, Landewe R, Baraliakos X, Van den Bosch F, Sepriano A, et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:978-91.

38                        Khanna Sharma S, Kadiyala V, Naidu G, Dhir V. A randomized controlled trial to study the efficacy of sulfasalazine for axial disease in ankylosing spondylitis. Int J Rheum Dis 2018;21:308-14.

39                        Chen J, Veras MM, Liu C, Lin J. Methotrexate for ankylosing spondylitis. The Cochrane database of systematic reviews 2013:CD004524.

40                        van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, Deodhar A, van den Bosch F, Maksymowych WP, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial. Lancet 2019;394:2108-17.

41                        Deodhar A, Sliwinska-Stanczyk P, Xu H, Baraliakos X, Gensler LS, Fleishaker D, et al. Tofacitinib for the treatment of ankylosing spondylitis: a phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 2021.

42                        van der Heijde D, Baraliakos X, Sieper J, Deodhar A, Inman RD, Kameda H, et al. Efficacy and safety of upadacitinib for active ankylosing spondylitis refractory to biological therapy: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Ann Rheum Dis 2022;81:1515-23.

43                        Deodhar A, Van den Bosch F, Poddubnyy D, Maksymowych WP, van der Heijde D, Kim TH, et al. Upadacitinib for the treatment of active non-radiographic axial spondyloarthritis (SELECT-AXIS 2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2022;400:369-79.

44                        Davis JC, Jr., Van Der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2003;48:3230-6.

45                        van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582-91.

46                        van der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH, Sieper J, Dijkmans BA, Braun J, et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46.

47                        Inman RD, Davis JC, Jr., Heijde D, Diekman L, Sieper J, Kim SI, et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12.

48                        Landewe R, Braun J, Deodhar A, Dougados M, Maksymowych WP, Mease PJ, et al. Efficacy of certolizumab pegol on signs and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis: 24-week results of a double-blind randomised placebo-controlled Phase 3 study. Ann Rheum Dis 2014;73:39-47.

49                        McLeod C, Bagust A, Boland A, Dagenais P, Dickson R, Dundar Y, et al. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of ankylosing spondylitis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2007;11:1-158, iii-iv.

50                        Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Mease PJ, Maksymowych WP, Brown MA, et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomised placebo-controlled trial (ABILITY-1). Ann Rheum Dis 2013;72:815-22.

51                        Dougados M, Wood E, Combe B, Schaeverbeke T, Miceli-Richard C, Berenbaum F, et al. Evaluation of the nonsteroidal anti-inflammatory drug-sparing effect of etanercept in axial spondyloarthritis: results of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled SPARSE study. Arthritis Res Ther 2014;16:481.

52                        Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Maksymowych WP, Scott BB, Boice JA, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, sixteen-week study of subcutaneous golimumab in patients with active nonradiographic axial spondyloarthritis. Arthritis & rheumatology 2015;67:2702-12.

53                        Barkham N, Keen HI, Coates LC, O’Connor P, Hensor E, Fraser AD, et al. Clinical and imaging efficacy of infliximab in HLA-B27-Positive patients with magnetic resonance imaging-determined early sacroiliitis. Arthritis Rheum 2009;60:946-54.

54                        Dougados M, van der Heijde D, Sieper J, Braun J, Maksymowych WP, Citera G, et al. Symptomatic efficacy of etanercept and its effects on objective signs of inflammation in early nonradiographic axial spondyloarthritis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheumatol 2014;66:2091-102.

55                        Maxwell LJ, Zochling J, Boonen A, Singh JA, Veras MM, Tanjong Ghogomu E, et al. TNF-alpha inhibitors for ankylosing spondylitis. The Cochrane database of systematic reviews 2015:CD005468.

56                        Song IH, Hermann K, Haibel H, Althoff CE, Listing J, Burmester G, et al. Effects of etanercept versus sulfasalazine in early axial spondyloarthritis on active inflammatory lesions as detected by whole-body MRI (ESTHER): a 48-week randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2011;70:590-6.

57                        Braun J, van der Horst-Bruinsma IE, Huang F, Burgos-Vargas R, Vlahos B, Koenig AS, et al. Clinical efficacy and safety of etanercept versus sulfasalazine in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind trial. Arthritis Rheum 2011;63:1543-51.

58                        Lie E, Kristensen LE, Forsblad-d’Elia H, Zverkova-Sandstrom T, Askling J, Jacobsson LT, et al. The effect of comedication with conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs on TNF inhibitor drug survival in patients with ankylosing spondylitis and undifferentiated spondyloarthritis: results from a nationwide prospective study. Ann Rheum Dis 2015;74:970-8.

59                        Nissen MJ, Ciurea A, Bernhard J, Tamborrini G, Mueller R, Weiss B, et al. The Effect of Comedication With a Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drug on Drug Retention and Clinical Effectiveness of Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy in Patients With Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2016;68:2141-50.

60                        Heinonen AV, Aaltonen KJ, Joensuu JT, Lahteenmaki JP, Pertovaara MI, Romu MK, et al. Effectiveness and Drug Survival of TNF Inhibitors in the Treatment of Ankylosing Spondylitis: A Prospective Cohort Study. J Rheumatol 2015;42:2339-46.

61                        George MD, Baker JF, Ogdie A. Comparative persistence on methotrexate and TNF inhibitors in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2019.

62                        Nissen M, Delcoigne B, Di Giuseppe D, Jacobsson L, Hetland ML, Ciurea A, et al. The impact of a csDMARD in combination with a TNF inhibitor on drug retention and clinical remission in axial spondylarthritis. Rheumatology (Oxford) 2022.

63                        Glintborg B, Ostergaard M, Krogh NS, Dreyer L, Kristensen HL, Hetland ML. Predictors of treatment response and drug continuation in 842 patients with ankylosing spondylitis treated with anti-tumour necrosis factor: results from 8 years’ surveillance in the Danish nationwide DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2010;69:2002-8.

64                        Sepriano A, Ramiro S, van der Heijde D, Avila-Ribeiro P, Fonseca R, Borges J, et al. Effect of Comedication With Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs on Retention of Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Patients With Spondyloarthritis: A Prospective Cohort Study. Arthritis & rheumatology 2016;68:2671-9.

65                        van der Heijde D, Landewe R, Baraliakos X, Houben H, van Tubergen A, Williamson P, et al. Radiographic findings following two years of infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2008;58:3063-70.

66                        van der Heijde D, Landewe R, Einstein S, Ory P, Vosse D, Ni L, et al. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanercept. Arthritis Rheum 2008;58:1324-31.

67                        van der Heijde D, Salonen D, Weissman BN, Landewe R, Maksymowych WP, Kupper H, et al. Assessment of radiographic progression in the spines of patients with ankylosing spondylitis treated with adalimumab for up to 2 years. Arthritis Res Ther 2009;11:R127.

68                        Haroon N, Inman RD, Learch TJ, Weisman MH, Lee M, Rahbar MH, et al. The impact of tumor necrosis factor alpha inhibitors on radiographic progression in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2013;65:2645-54.

69                        Molnar C, Scherer A, Baraliakos X, de Hooge M, Micheroli R, Exer P, et al. TNF blockers inhibit spinal radiographic progression in ankylosing spondylitis by reducing disease activity: results from the Swiss Clinical Quality Management cohort. Ann Rheum Dis 2017.

70                        Maas F, Arends S, Brouwer E, Essers I, van der Veer E, Efde M, et al. Reduction in Spinal Radiographic Progression in Ankylosing Spondylitis Patients Receiving Prolonged Treatment With Tumor Necrosis Factor Inhibitors. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69:1011-9.

71                        Sari I, Lee S, Tomlinson G, Johnson SR, Inman RD, Haroon N. Factors Predictive of Radiographic Progression in Ankylosing Spondylitis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2019.

72                        van der Heijde D, Baraliakos X, Hermann KA, Landewe RBM, Machado PM, Maksymowych WP, et al. Limited radiographic progression and sustained reductions in MRI inflammation in patients with axial spondyloarthritis: 4-year imaging outcomes from the RAPID-axSpA phase III randomised trial. Ann Rheum Dis 2018;77:699-705.

73                        Karmacharya P, Duarte-Garcia A, Dubreuil M, Murad MH, Shahukhal R, Shrestha P, et al. Effect of Therapy on Radiographic Progression in Axial Spondyloarthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Arthritis Rheumatol 2020;72:733-49.

74                        Park JW, Kim MJ, Lee JS, Ha YJ, Park JK, Kang EH, et al. Impact of Tumor Necrosis Factor Inhibitor Versus Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Treatment on Radiographic Progression in Early Ankylosing Spondylitis: Its Relationship to Inflammation Control During Treatment. Arthritis Rheumatol 2019;71:82-90.

75                        Torgutalp M, Rios Rodriguez V, Dilbaryan A, Proft F, Protopopov M, Verba M, et al. Treatment with tumour necrosis factor inhibitors is associated with a time-shifted retardation of radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2022;81:1252-9.

76                        Boers N, Michielsens CAJ, van der Heijde D, den Broeder AA, Welsing PMJ. The effect of tumour necrosis factor inhibitors on radiographic progression in axial spondyloarthritis: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford) 2019;58:1907-22.

77                        Baraliakos X, Davis J, Tsuji W, Braun J. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with the tumor necrosis factor alpha receptor fusion protein etanercept. Arthritis Rheum 2005;52:1216-23.

78                        Braun J, Landewe R, Hermann KG, Han J, Yan S, Williamson P, et al. Major reduction in spinal inflammation in patients with ankylosing spondylitis after treatment with infliximab: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled magnetic resonance imaging study. Arthritis Rheum 2006;54:1646-52.

79                        Lambert RG, Salonen D, Rahman P, Inman RD, Wong RL, Einstein SG, et al. Adalimumab significantly reduces both spinal and sacroiliac joint inflammation in patients with ankylosing spondylitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2007;56:4005-14.

80                        Dougados M, Maksymowych WP, Landewe RBM, Molto A, Claudepierre P, de Hooge M, et al. Evaluation of the change in structural radiographic sacroiliac joint damage after 2 years of etanercept therapy (EMBARK trial) in comparison to a contemporary control cohort (DESIR cohort) in recent onset axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2018;77:221-7.

81                        Braun J, Haibel H, de Hooge M, Landewe R, Rudwaleit M, Fox T, et al. Spinal radiographic progression over 2 years in ankylosing spondylitis patients treated with secukinumab: a historical cohort comparison. Arthritis Res Ther 2019;21:142.

82                        Deodhar A, Blanco R, Dokoupilova E, Hall S, Kameda H, Kivitz AJ, et al. Secukinumab improves signs and symptoms of non-radiographic axial spondyloarthritis: primary results of a randomized controlled phase III study. Arthritis Rheumatol 2020.

83                        Deodhar A, Poddubnyy D, Pacheco-Tena C, Salvarani C, Lespessailles E, Rahman P, et al. Efficacy and Safety of Ixekizumab in the Treatment of Radiographic Axial Spondyloarthritis: Sixteen-Week Results From a Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in Patients With Prior Inadequate Response to or Intolerance of Tumor Necrosis Factor Inhibitors. Arthritis Rheumatol 2019;71:599-611.

84                        Deodhar A, van der Heijde D, Gensler LS, Kim TH, Maksymowych WP, Ostergaard M, et al. Ixekizumab for patients with non-radiographic axial spondyloarthritis (COAST-X): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2020;395:53-64.

85                        Baeten D, Sieper J, Braun J, Baraliakos X, Dougados M, Emery P, et al. Secukinumab, an Interleukin-17A Inhibitor, in Ankylosing Spondylitis. N Engl J Med 2015;373:2534-48.

86                        Sieper J, Deodhar A, Marzo-Ortega H, Aelion JA, Blanco R, Jui-Cheng T, et al. Secukinumab efficacy in anti-TNF-naive and anti-TNF-experienced subjects with active ankylosing spondylitis: results from the MEASURE 2 Study. Ann Rheum Dis 2017;76:571-92.

87                        Dougados M, Wei JC, Landewe R, Sieper J, Baraliakos X, Van den Bosch F, et al. Efficacy and safety of ixekizumab through 52 weeks in two phase 3, randomised, controlled clinical trials in patients with active radiographic axial spondyloarthritis (COAST-V and COAST-W). Ann Rheum Dis 2020;79:176-85.

88                        Min HK, Kim HR, Lee SH, Hong YS, Kim MY, Park SH, et al. Retention rate and effectiveness of secukinumab vs TNF inhibitor in ankylosing spondylitis patients with prior TNF inhibitor exposure. Rheumatology (Oxford) 2021;60:5743-52.

89                        Min HK, Kim HR, Lee SH, Hong YS, Kim MY, Park SH, et al. Clinical Efficacy of Alternative TNF Inhibitor and Secukinumab Between Primary Non-Responder and Secondary Non-Responder of Prior TNF Inhibitor in Ankylosing Spondylitis. Mod Rheumatol 2022.

90                        Glintborg B, Lindstrom U, Giuseppe DD, Provan SA, Gudbjornsson B, Hetland ML, et al. One-Year Treatment Outcomes of Secukinumab Versus Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Spondyloarthritis: Results From Five Nordic Biologic Registries Including More Than 10,000 Treatment Courses. Arthritis Care Res (Hoboken) 2022;74:748-58.

91                        Micheroli R, Tellenbach C, Scherer A, Burki K, Niederman K, Nissen MJ, et al. Effectiveness of secukinumab versus an alternative TNF inhibitor in patients with axial spondyloarthritis previously exposed to TNF inhibitors in the Swiss Clinical Quality Management cohort. Ann Rheum Dis 2020;79:1203-9.

92                        Lukas C, Landewe R, Sieper J, Dougados M, Davis J, Braun J, et al. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009;68:18-24.

93                        Machado P, Landewe R, Lie E, Kvien TK, Braun J, Baker D, et al. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores. Ann Rheum Dis 2011;70:47-53.

94                        Smolen JS, Braun J, Dougados M, Emery P, Fitzgerald O, Helliwell P, et al. Treating spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2014;73:6-16.

95                        Kiltz U, van der Heijde D, Boonen A, Cieza A, Stucki G, Khan MA, et al. Development of a health index in patients with ankylosing spondylitis (ASAS HI): final result of a global initiative based on the ICF guided by ASAS. Ann Rheum Dis 2015;74:830-5.

96                        Molto A, Lopez-Medina C, Van den Bosch FE, Boonen A, Webers C, Dernis E, et al. Efficacy of a tight-control and treat-to-target strategy in axial spondyloarthritis: results of the open-label, pragmatic, cluster-randomised TICOSPA trial. Ann Rheum Dis 2021;80:1436-44.

97                        Landewe R, Sieper J, Mease P, Inman RD, Lambert RG, Deodhar A, et al. Efficacy and safety of continuing versus withdrawing adalimumab therapy in maintaining remission in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis (ABILITY-3): a multicentre, randomised, double-blind study. Lancet 2018;392:134-44.

98                        Landewe RB, van der Heijde D, Dougados M, Baraliakos X, Van den Bosch FE, Gaffney K, et al. Maintenance of clinical remission in early axial spondyloarthritis following certolizumab pegol dose reduction. Ann Rheum Dis 2020;79:920-8.

99                        Michielsens CA, den Broeder N, van den Hoogen FH, Mahler EA, Teerenstra S, van der Heijde D, et al. Treat-to-target dose reduction and withdrawal strategy of TNF inhibitors in psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis: a randomised controlled non-inferiority trial. Ann Rheum Dis 2022;81:1392-9.

100                      Navarro-Compan V, Plasencia-Rodriguez C, de Miguel E, Balsa A, Martin-Mola E, Seoane-Mato D, et al. Anti-TNF discontinuation and tapering strategies in patients with axial spondyloarthritis: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford) 2016;55:1188-94.

101                      Cantini F, Niccoli L, Cassara E, Kaloudi O, Nannini C. Duration of remission after halving of the etanercept dose in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, prospective, long-term, follow-up study. Biologics : targets & therapy 2013;7:1-6.

102                      Landewe RB, Gensler LS, Poddubnyy D, Rahman P, Hojnik M, Li X, et al. Continuing versus withdrawing ixekizumab treatment in patients with axial spondyloarthritis who achieved remission: efficacy and safety results from a placebo-controlled, randomised withdrawal study (COAST-Y). Ann Rheum Dis 2021.

103                      Ritchlin CT, Colbert RA, Gladman DD. Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2017;376:2095-6.

104                      Alinaghi F, Calov M, Kristensen LE, Gladman DD, Coates LC, Jullien D, et al. Prevalence of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: A systematic review and meta-analysis of observational and clinical studies. J Am Acad Dermatol 2019;80:251-65 e19.

105                      Exarchou S, Wallman JK, Di Giuseppe D, Alenius GM, Klingberg E, Sigurdardottir V, et al. The national prevalence of clinically diagnosed psoriatic arthritis in Sweden 2017. Arthritis Rheumatol 2020;72:Suppl. 10. [Abstract 1027, American College of Rheumatology virtual congress 2020].

106                      Taylor W, Gladman D, Helliwell P, Marchesoni A, Mease P, Mielants H, et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum 2006;54:2665-73.

107                      Lindqvist UR, Alenius GM, Husmark T, Theander E, Holmstrom G, Larsson PT, et al. The Swedish early psoriatic arthritis register– 2-year followup: a comparison with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008;35:668-73.

108                      Theander E, Husmark T, Alenius GM, Larsson PT, Teleman A, Geijer M, et al. Early psoriatic arthritis: short symptom duration, male gender and preserved physical functioning at presentation predict favourable outcome at 5-year follow-up. Results from the Swedish Early Psoriatic Arthritis Register (SwePsA). Ann Rheum Dis 2014;73:407-13.

109                      Helliwell PS, Ruderman EM. Natural History, Prognosis, and Socioeconomic Aspects of Psoriatic Arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2015;41:581-91.

110                      Bond SJ, Farewell VT, Schentag CT, Gladman DD. Predictors for radiological damage in psoriatic arthritis: results from a single centre. Ann Rheum Dis 2007;66:370-6.

111                      Ritchlin CT, Kavanaugh A, Gladman DD, Mease PJ, Helliwell P, Boehncke WH, et al. Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:1387-94.

112                      Gladman DD, Mease PJ, Choy EH, Ritchlin CT, Perdok RJ, Sasso EH. Risk factors for radiographic progression in psoriatic arthritis: subanalysis of the randomized controlled trial ADEPT. Arthritis Res Ther 2010;12:R113.

113                      Cresswell L, Chandran V, Farewell VT, Gladman DD. Inflammation in an individual joint predicts damage to that joint in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:305-8.

114                      Brockbank JE, Stein M, Schentag CT, Gladman DD. Dactylitis in psoriatic arthritis: a marker for disease severity? Ann Rheum Dis 2005;64:188-90.

115                      Geijer M, Lindqvist U, Husmark T, Alenius GM, Larsson PT, Teleman A, et al. The Swedish Early Psoriatic Arthritis Registry 5-year Followup: Substantial Radiographic Progression Mainly in Men with High Disease Activity and Development of Dactylitis. J Rheumatol 2015;42:2110-7.

116                      El Miedany Y, El Gaafary M, Youssef S, Ahmed I, Nasr A. Tailored approach to early psoriatic arthritis patients: clinical and ultrasonographic predictors for structural joint damage. Clin Rheumatol 2015;34:307-13.

117                      Haroon M, Gallagher P, FitzGerald O. Diagnostic delay of more than 6 months contributes to poor radiographic and functional outcome in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2015;74:1045-50.

118                      Kavanaugh A, Coates LC, van der Windt DA, Corp N, Soriano ER. GRAPPA Treatment Recommendations: Updates and Methods. J Rheumatol Suppl 2020;96:41-5.

119                      Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, de Wit M, Cutolo M, Dougados M, et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis 2016;75:499-510.

120                      Girolimetto N, Macchioni P, Citriniti G, Tinazzi I, Bascherini V, Martinis F, et al. Effectiveness of steroid injection for hand psoriatic dactylitis: results from a multicentre prospective observational study. Clin Rheumatol 2020;39:3383-92.

121                      Kingsley GH, Kowalczyk A, Taylor H, Ibrahim F, Packham JC, McHugh NJ, et al. A randomized placebo-controlled trial of methotrexate in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2012;51:1368-77.

122                      Clegg DO, Reda DJ, Mejias E, Cannon GW, Weisman MH, Taylor T, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum 1996;39:2013-20.

123                      Baranauskaite A, Raffayova H, Kungurov NV, Kubanova A, Venalis A, Helmle L, et al. Infliximab plus methotrexate is superior to methotrexate alone in the treatment of psoriatic arthritis in methotrexate-naive patients: the RESPOND study. Ann Rheum Dis 2012;71:541-8.

124                      Mease PJ, Gladman DD, Collier DH, Ritchlin CT, Helliwell PS, Liu L, et al. Etanercept and Methotrexate as Monotherapy or in Combination for Psoriatic Arthritis: Primary Results From a Randomized, Controlled Phase III Trial. Arthritis Rheumatol 2019;71:1112-24.

125                      van Mens LJJ, de Jong HM, Fluri I, Nurmohamed MT, van de Sande MGH, Kok M, et al. Achieving remission in psoriatic arthritis by early initiation of TNF inhibition: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial of golimumab plus methotrexate versus placebo plus methotrexate. Ann Rheum Dis 2019;78:610-6.

126                      Willkens RF, Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, Reading JC, Clements PJ, et al. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1984;27:376-81.

127                      Lacaille D, Stein HB, Raboud J, Klinkhoff AV. Longterm therapy of psoriatic arthritis: intramuscular gold or methotrexate? J Rheumatol 2000;27:1922-7.

128                      Scarpa R, Peluso R, Atteno M, Manguso F, Spano A, Iervolino S, et al. The effectiveness of a traditional therapeutical approach in early psoriatic arthritis: results of a pilot randomised 6-month trial with methotrexate. Clin Rheumatol 2008;27:823-6.

129                      Appani SK, Devarasetti PK, Irlapati RVP, Rajasekhar L. Methotrexate achieves major cDAPSA response, and improvement in dactylitis and functional status in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2019;58:869-73.

130                      Grubisic F. Is methotrexate effective and safe in patients with psoriatic arthritis? A Cochrane Review summary with commentary. Int J Rheum Dis 2021;24:132-4.

131                      Lie E, van der Heijde D, Uhlig T, Heiberg MS, Koldingsnes W, Rodevand E, et al. Effectiveness and retention rates of methotrexate in psoriatic arthritis in comparison with methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:671-6.

132                      Coates LC, Moverley AR, McParland L, Brown S, Navarro-Coy N, O’Dwyer JL, et al. Effect of tight control of inflammation in early psoriatic arthritis (TICOPA): a UK multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2015;386:2489-98.

133                      Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, Rosen CF, Behrens F, Jones P, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004;50:1939-50.

134                      Ravindran V, Scott DL, Choy EH. A systematic review and meta-analysis of efficacy and toxicity of disease modifying anti-rheumatic drugs and biological agents for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:855-9.

135                      Behrens F, Finkenwirth C, Pavelka K, Stolfa J, Sipek-Dolnicar A, Thaci D, et al. Leflunomide in psoriatic arthritis: results from a large European prospective observational study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:464-70.

136                      Spadaro A, Riccieri V, Sili-Scavalli A, Sensi F, Taccari E, Zoppini A. Comparison of cyclosporin A and methotrexate in the treatment of psoriatic arthritis: a one-year prospective study. Clin Exp Rheumatol 1995;13:589-93.

137                      Soriano A, Pipitone N, Salvarani C. Cyclosporine in psoriatic arthropathy. Clin Exp Rheumatol 2015;33:S101-3.

138                      Svenska_Sällskapet_för_Dermatologi_och_Venerologi. SSDV:s behandlingsrekommendationer för systemisk behandling av psoriasis (2022-05-25). 2022.

139                      Mushtaq S, Sarkar R. Sulfasalazine in dermatology: A lesser explored drug with broad therapeutic potential. Int J Womens Dermatol 2020;6:191-8.

140                      Mulder MLM, Vriezekolk JE, van Hal TW, Nieboer LM, den Broeder N, de Jong EMGJ, et al. Comparing methotrexate monotherapy with methotrexate plus leflunomide combination therapy in psoriatic arthritis (COMPLETE-PsA): a double-blind, placebo-controlled, randomised, trial. Lancet Rheumatol 2022;4:e252-61.

141                      Fraser AD, van Kuijk AW, Westhovens R, Karim Z, Wakefield R, Gerards AH, et al. A randomised, double blind, placebo controlled, multicentre trial of combination therapy with methotrexate plus ciclosporin in patients with active psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:859-64.

142                      Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J, Gladman DD, et al. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis 2014;73:1020-6.

143                      Cutolo M, Myerson GE, Fleischmann RM, Liote F, Diaz-Gonzalez F, Van den Bosch F, et al. A Phase III, Randomized, Controlled Trial of Apremilast in Patients with Psoriatic Arthritis: Results of the PALACE 2 Trial. J Rheumatol 2016;43:1724-34.

144                      Edwards CJ, Blanco FJ, Crowley J, Birbara CA, Jaworski J, Aelion J, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis and current skin involvement: a phase III, randomised, controlled trial (PALACE 3). Ann Rheum Dis 2016;75:1065-73.

145                      Wells AF, Edwards CJ, Kivitz AJ, Bird P, Nguyen D, Paris M, et al. Apremilast monotherapy in DMARD-naive psoriatic arthritis patients: results of the randomized, placebo-controlled PALACE 4 trial. Rheumatology (Oxford) 2018.

146                      Nash P, Ohson K, Walsh J, Delev N, Nguyen D, Teng L, et al. Early and sustained efficacy with apremilast monotherapy in biological-naive patients with psoriatic arthritis: a phase IIIB, randomised controlled trial (ACTIVE). Ann Rheum Dis 2018;77:690-8.

147                      Mease P, Hall S, FitzGerald O, van der Heijde D, Merola JF, Avila-Zapata F, et al. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo for Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2017;377:1537-50.

148                      Gladman D, Rigby W, Azevedo VF, Behrens F, Blanco R, Kaszuba A, et al. Tofacitinib for Psoriatic Arthritis in Patients with an Inadequate Response to TNF Inhibitors. N Engl J Med 2017;377:1525-36.

149                      McInnes IB, Anderson JK, Magrey M, Merola JF, Liu Y, Kishimoto M, et al. Trial of Upadacitinib and Adalimumab for Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2021;384:1227-39.

150                      Mease PJ, Lertratanakul A, Anderson JK, Papp K, Van den Bosch F, Tsuji S, et al. Upadacitinib for psoriatic arthritis refractory to biologics: SELECT-PsA 2. Ann Rheum Dis 2020.

151                      Glintborg B, Gudbjornsson B, Krogh NS, Omerovic E, Manilo N, Holland-Fischer M, et al. Impact of different infliximab dose regimens on treatment response and drug survival in 462 patients with psoriatic arthritis: results from the nationwide registries DANBIO and ICEBIO. Rheumatology (Oxford) 2014;53:2100-9.

152                      Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004;50:2264-72.

153                      Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, Birbara C, Beutler A, Guzzo C, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005;64:1150-7.

154                      Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, Ruderman EM, Steinfeld SD, Choy EH, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3279-89.

155                      Kavanaugh A, McInnes I, Mease P, Krueger GG, Gladman D, Gomez-Reino J, et al. Golimumab, a new human tumor necrosis factor alpha antibody, administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis: Twenty-four-week efficacy and safety results of a randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2009;60:976-86.

156                      Mease PJ, Fleischmann R, Deodhar AA, Wollenhaupt J, Khraishi M, Kielar D, et al. Effect of certolizumab pegol on signs and symptoms in patients with psoriatic arthritis: 24-week results of a Phase 3 double-blind randomised placebo-controlled study (RAPID-PsA). Ann Rheum Dis 2014;73:48-55.

157                      Saad AA, Symmons DP, Noyce PR, Ashcroft DM. Risks and benefits of tumor necrosis factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic arthritis: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2008;35:883-90.

158                      Lemos LL, de Oliveira Costa J, Almeida AM, Junior HO, Barbosa MM, Kakehasi AM, et al. Treatment of psoriatic arthritis with anti-TNF agents: a systematic review and meta-analysis of efficacy, effectiveness and safety. Rheumatol Int 2014;34:1345-60.

159                      van der Heijde D, Kavanaugh A, Gladman DD, Antoni C, Krueger GG, Guzzo C, et al. Infliximab inhibits progression of radiographic damage in patients with active psoriatic arthritis through one year of treatment: Results from the induction and maintenance psoriatic arthritis clinical trial 2. Arthritis Rheum 2007;56:2698-707.

160                      Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB, Mease P, Krueger GG, Gladman DD, et al. Golimumab in psoriatic arthritis: one-year clinical efficacy, radiographic, and safety results from a phase III, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2012;64:2504-17.

161                      van der Heijde D, Fleischmann R, Wollenhaupt J, Deodhar A, Kielar D, Woltering F, et al. Effect of different imputation approaches on the evaluation of radiographic progression in patients with psoriatic arthritis: results of the RAPID-PsA 24-week phase III double-blind randomised placebo-controlled study of certolizumab pegol. Ann Rheum Dis 2014;73:233-7.

162                      Behrens F, Canete JD, Olivieri I, van Kuijk AW, McHugh N, Combe B. Tumour necrosis factor inhibitor monotherapy vs combination with MTX in the treatment of PsA: a systematic review of the literature. Rheumatology (Oxford) 2015;54:915-26.

163                      Lindstrom U, Di Giuseppe D, Delcoigne B, Glintborg B, Moller B, Ciurea A, et al. Effectiveness and treatment retention of TNF inhibitors when used as monotherapy versus comedication with csDMARDs in 15 332 patients with psoriatic arthritis. Data from the EuroSpA collaboration. Ann Rheum Dis 2021;80:1410-8.

164                      Kristensen LE, Gulfe A, Saxne T, Geborek P. Efficacy and tolerability of anti-tumour necrosis factor therapy in psoriatic arthritis patients: results from the South Swedish Arthritis Treatment Group register. Ann Rheum Dis 2008;67:364-9.

165                      Fagerli KM, Lie E, van der Heijde D, Heiberg MS, Lexberg AS, Rodevand E, et al. The role of methotrexate co-medication in TNF-inhibitor treatment in patients with psoriatic arthritis: results from 440 patients included in the NOR-DMARD study. Ann Rheum Dis 2014;73:132-7.

166                      Thomas ML, Shaddick G, Charlton R, Cavill C, Holland R, Iannone F, et al. Tumor Necrosis Factor Inhibitor Monotherapy Versus Combination Therapy for the Treatment of Psoriatic Arthritis: Combined Analysis of European Biologics Databases. J Rheumatol 2020.

167                      Eder L, Thavaneswaran A, Chandran V, Gladman DD. Tumour necrosis factor alpha blockers are more effective than methotrexate in the inhibition of radiographic joint damage progression among patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2014;73:1007-11.

168                      Mease PJ, McInnes IB, Kirkham B, Kavanaugh A, Rahman P, van der Heijde D, et al. Secukinumab Inhibition of Interleukin-17A in Patients with Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2015;373:1329-39.

169                      McInnes IB, Mease PJ, Kirkham B, Kavanaugh A, Ritchlin CT, Rahman P, et al. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURE 2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2015;386:1137-46.

170                      McInnes IB, Behrens F, Mease PJ, Kavanaugh A, Ritchlin C, Nash P, et al. Secukinumab versus adalimumab for treatment of active psoriatic arthritis (EXCEED): a double-blind, parallel-group, randomised, active-controlled, phase 3b trial. Lancet 2020;395:1496-505.

171                      Baraliakos X, Gossec L, Pournara E, Jeka S, Mera-Varela A, D’Angelo S, et al. Secukinumab in patients with psoriatic arthritis and axial manifestations: results from the double-blind, randomised, phase 3 MAXIMISE trial. Ann Rheum Dis 2021;80:582-90.

172                      Mease PJ, van der Heijde D, Ritchlin CT, Okada M, Cuchacovich RS, Shuler CL, et al. Ixekizumab, an interleukin-17A specific monoclonal antibody, for the treatment of biologic-naive patients with active psoriatic arthritis: results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled and active (adalimumab)-controlled period of the phase III trial SPIRIT-P1. Ann Rheum Dis 2017;76:79-87.

173                      Nash P, Kirkham B, Okada M, Rahman P, Combe B, Burmester GR, et al. Ixekizumab for the treatment of patients with active psoriatic arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled period of the SPIRIT-P2 phase 3 trial. Lancet 2017;389:2317-27.

174                      Mease PJ, Smolen JS, Behrens F, Nash P, Liu Leage S, Li L, et al. A head-to-head comparison of the efficacy and safety of ixekizumab and adalimumab in biological-naive patients with active psoriatic arthritis: 24-week results of a randomised, open-label, blinded-assessor trial. Ann Rheum Dis 2019.

175                      Coates LC, Kishimoto M, Gottlieb A, Shuler CL, Lin CY, Lee CH, et al. Ixekizumab efficacy and safety with and without concomitant conventional disease-modifying antirheumatic drugs (cDMARDs) in biologic DMARD (bDMARD)-naive patients with active psoriatic arthritis (PsA): results from SPIRIT-P1. RMD open 2017;3:e000567.

176                      Nash P, Behrens F, Orbai AM, Rathmann SS, Adams DH, Benichou O, et al. Ixekizumab is efficacious when used alone or when added to conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (cDMARDs) in patients with active psoriatic arthritis and previous inadequate response or intolerance to tumour necrosis factor inhibitors. RMD open 2018;4:e000692.

177                      McInnes IB, Sawyer LM, Markus K, LeReun C, Sabry-Grant C, Helliwell PS. Targeted systemic therapies for psoriatic arthritis: a systematic review and comparative synthesis of short-term articular, dermatological, enthesitis and dactylitis outcomes. RMD Open 2022;8.

178                      Mease PJ, McInnes IB, Tam LS, Rajalingam R, Peterson S, Hassan F, et al. Comparative Effectiveness of Guselkumab in Psoriatic Arthritis: Updates to a Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis. Rheumatology (Oxford) 2022.

179                      McInnes IB, Kavanaugh A, Gottlieb AB, Puig L, Rahman P, Ritchlin C, et al. Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013;382:780-9.

180                      Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A, McInnes IB, Puig L, Li S, et al. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis 2014;73:990-9.

181                      Kavanaugh A, Ritchlin C, Rahman P, Puig L, Gottlieb AB, Li S, et al. Ustekinumab, an anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, inhibits radiographic progression in patients with active psoriatic arthritis: results of an integrated analysis of radiographic data from the phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT-1 and PSUMMIT-2 trials. Ann Rheum Dis 2014;73:1000-6.

182                      Araujo EG, Englbrecht M, Hoepken S, Finzel S, Kampylafka E, Kleyer A, et al. Effects of ustekinumab versus tumor necrosis factor inhibition on enthesitis: Results from the enthesial clearance in psoriatic arthritis (ECLIPSA) study. Semin Arthritis Rheum 2019;48:632-7.

183                      Deodhar A, Helliwell PS, Boehncke WH, Kollmeier AP, Hsia EC, Subramanian RA, et al. Guselkumab in patients with active psoriatic arthritis who were biologic-naive or had previously received TNFalpha inhibitor treatment (DISCOVER-1): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2020;395:1115-25.

184                      Mease PJ, Rahman P, Gottlieb AB, Kollmeier AP, Hsia EC, Xu XL, et al. Guselkumab in biologic-naive patients with active psoriatic arthritis (DISCOVER-2): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2020;395:1126-36.

185                      Coates LC, Gossec L, Theander E, Bergmans P, Neuhold M, Karyekar CS, et al. Efficacy and safety of guselkumab in patients with active psoriatic arthritis who are inadequate responders to tumour necrosis factor inhibitors: results through one year of a phase IIIb, randomised, controlled study (COSMOS). Ann Rheum Dis 2022;81:359-69.

186                      McInnes IB, Rahman P, Gottlieb AB, Hsia EC, Kollmeier AP, Chakravarty SD, et al. Efficacy and Safety of Guselkumab, an Interleukin-23p19-Specific Monoclonal Antibody, Through One Year in Biologic-Naive Patients With Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol 2021;73:604-16.

187                      Kristensen LE, Keiserman M, Papp K, McCasland L, White D, Lu W, et al. Efficacy and safety of risankizumab for active psoriatic arthritis: 24-week results from the randomised, double-blind, phase 3 KEEPsAKE 1 trial. Ann Rheum Dis 2022;81:225-31.

188                      Ostor A, Van den Bosch F, Papp K, Asnal C, Blanco R, Aelion J, et al. Efficacy and safety of risankizumab for active psoriatic arthritis: 24-week results from the randomised, double-blind, phase 3 KEEPsAKE 2 trial. Ann Rheum Dis 2022;81:351-8.

189                      Mease P, Genovese MC, Gladstein G, Kivitz AJ, Ritchlin C, Tak PP, et al. Abatacept in the treatment of patients with psoriatic arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial. Arthritis Rheum 2011;63:939-48.

190                      Mease PJ, Gottlieb AB, van der Heijde D, FitzGerald O, Johnsen A, Nys M, et al. Efficacy and safety of abatacept, a T-cell modulator, in a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III study in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:1550-8.

191                      Strand V, Alemao E, Lehman T, Johnsen A, Banerjee S, Ahmad HA, et al. Improved patient-reported outcomes in patients with psoriatic arthritis treated with abatacept: results from a phase 3 trial. Arthritis Res Ther 2018;20:269.

192                      Smolen JS, Siebert S, Korotaeva TV, Selmi C, Bergmans P, Gremese E, et al. Effectiveness of IL-12/23 inhibition (ustekinumab) versus tumour necrosis factor inhibition in psoriatic arthritis: observational PsABio study results. Ann Rheum Dis 2021;80:1419-28.

193                      Zhang H, Wen J, Alexander GC, Curtis JR. Comparative effectiveness of biologics and targeted therapies for psoriatic arthritis. RMD Open 2021;7.

194                      Lindstrom U, Glintborg B, Di Giuseppe D, Schjodt Jorgensen T, Gudbjornsson B, Lederballe Gron K, et al. Comparison of treatment retention and response to secukinumab versus tumour necrosis factor inhibitors in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2021;60:3635-45.

195                      Schoels MM, Aletaha D, Alasti F, Smolen JS. Disease activity in psoriatic arthritis (PsA): defining remission and treatment success using the DAPSA score. Ann Rheum Dis 2016;75:811-8.

196                      Aletaha D, Alasti F, Smolen JS. Disease activity states of the DAPSA, a psoriatic arthritis specific instrument, are valid against functional status and structural progression. Ann Rheum Dis 2017;76:418-21.

197                      Lindqvist U, Wernroth ML, Husmark T, Larsson P, Geijer M, Teleman A, et al. DAPSA, DAS28 and MDA predict long-term treatment regime in psoriatic arthritis. The Swedish Early Psoriatic Arthritis Cohort. Clin Exp Rheumatol 2017.

198                      Healy PJ, Helliwell PS. Measuring clinical enthesitis in psoriatic arthritis: assessment of existing measures and development of an instrument specific to psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2008;59:686-91.

199                      Terslev L, Naredo E, Iagnocco A, Balint PV, Wakefield RJ, Aegerter P, et al. Defining enthesitis in spondyloarthritis by ultrasound: results of a Delphi process and of a reliability reading exercise. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:741-8.

200                      Balint PV, Terslev L, Aegerter P, Bruyn GAW, Chary-Valckenaere I, Gandjbakhch F, et al. Reliability of a consensus-based ultrasound definition and scoring for enthesitis in spondyloarthritis and psoriatic arthritis: an OMERACT US initiative. Ann Rheum Dis 2018;77:1730-5.

201                      Coates LC, Fransen J, Helliwell PS. Defining minimal disease activity in psoriatic arthritis: a proposed objective target for treatment. Ann Rheum Dis 2010;69:48-53.

202                      Coates LC, Helliwell PS. Validation of minimal disease activity criteria for psoriatic arthritis using interventional trial data. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:965-9.

203                      Coates LC, Helliwell PS. Defining Low Disease Activity States in Psoriatic Arthritis using Novel Composite Disease Instruments. J Rheumatol 2016;43:371-5.

204                      Finlay AY. Current severe psoriasis and the rule of tens. Br J Dermatol 2005;152:861-7.

205                      Fredriksson T, Pettersson U. Severe psoriasis–oral therapy with a new retinoid. Dermatologica 1978;157:238-44.

206                      Coates LC, Mahmood F, Freeston J, Emery P, Conaghan PG, Helliwell PS. Long-term follow-up of patients in the TIght COntrol of inflammation in early Psoriatic Arthritis (TICOPA) trial. Rheumatology (Oxford) 2020;59:807-10.

207                      Fong W, Holroyd C, Davidson B, Armstrong R, Harvey N, Dennison E, et al. The effectiveness of a real life dose reduction strategy for tumour necrosis factor inhibitors in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2016;55:1837-42.

208                      Cantini F, Niccoli L, Cassara E, Kaloudi O, Nannini C. Sustained maintenance of clinical remission after adalimumab dose reduction in patients with early psoriatic arthritis: a long-term follow-up study. Biologics : targets & therapy 2012;6:201-6.

209                      Huynh DH, Boyd TA, Etzel CJ, Cox V, Kremer J, Mease P, et al. Persistence of low disease activity after tumour necrosis factor inhibitor (TNFi) discontinuation in patients with psoriatic arthritis. RMD open 2017;3:e000395.

210                      Harrold LR, Stolshek BS, Rebello S, Collier DH, Mutebi A, Wade SW, et al. Rebound in Measures of Disease Activity and Symptoms in Corrona Registry Patients with Psoriatic Arthritis Who Discontinue Tumor Necrosis Factor Inhibitor Therapy after Achieving Low Disease Activity. J Rheumatol 2018;45:78-82.

211                      Araujo EG, Finzel S, Englbrecht M, Schreiber DA, Faustini F, Hueber A, et al. High incidence of disease recurrence after discontinuation of disease-modifying antirheumatic drug treatment in patients with psoriatic arthritis in remission. Ann Rheum Dis 2015;74:655-60.

212                      Coates LC, Pillai SG, Tahir H, Valter I, Chandran V, Kameda H, et al. Withdrawing Ixekizumab in Patients With Psoriatic Arthritis Who Achieved Minimal Disease Activity: Results From a Randomized, Double-Blind Withdrawal Study. Arthritis Rheumatol 2021;73:1663-72.

213                      Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R, Akkoc N, Brandt J, Chou CT, et al. The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis 2011;70:25-31.

214                      Gladman DD. Editorial: What is peripheral spondyloarthritis? Arthritis & rheumatology 2015;67:865-8.

215                      Ziade N, Rassi J, Elzorkany B, Lopez-Medina C, Gamal SM, Hlais S, et al. What is peripheral spondyloarthritis? Identifying proportion, phenotype and burden in post hoc analysis of the ASAS-PerSpA study. Semin Arthritis Rheum 2022;55:152012.

216                      Mease P, Sieper J, Van den Bosch F, Rahman P, Karunaratne PM, Pangan AL. Randomized controlled trial of adalimumab in patients with nonpsoriatic peripheral spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2015;67:914-23.

217                      Carron P, Varkas G, Cypers H, Van Praet L, Elewaut D, Van den Bosch F, et al. Anti-TNF-induced remission in very early peripheral spondyloarthritis: the CRESPA study. Ann Rheum Dis 2017;76:1389-95.

218                      Lie E, Lindstrom U, Zverkova-Sandstrom T, Olsen IC, Forsblad-d’Elia H, Askling J, et al. Tumour necrosis factor inhibitor treatment and occurrence of anterior uveitis in ankylosing spondylitis: results from the Swedish biologics register. Ann Rheum Dis 2017;76:1515-21.

219                      van Bentum RE, Heslinga SC, Nurmohamed MT, Gerards AH, Griep EN, Koehorst C, et al. Reduced Occurrence Rate of Acute Anterior Uveitis in Ankylosing Spondylitis Treated with Golimumab – The GO-EASY Study. J Rheumatol 2018.

220                      Kim MJ, Lee EE, Lee EY, Song YW, Yu HG, Choi Y, et al. Preventive effect of tumor necrosis factor inhibitors versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs on uveitis in patients with ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol 2018;37:2763-70.

221                      van der Horst-Bruinsma I, van Bentum R, Verbraak FD, Rath T, Rosenbaum JT, Misterska-Skora M, et al. The impact of certolizumab pegol treatment on the incidence of anterior uveitis flares in patients with axial spondyloarthritis: 48-week interim results from C-VIEW. RMD Open 2020;6.

222                      Lindstrom U, Bengtsson K, Olofsson T, Di Giuseppe D, Glintborg B, Forsblad-d’Elia H, et al. Anterior uveitis in patients with spondyloarthritis treated with secukinumab or tumour necrosis factor inhibitors in routine care: does the choice of biological therapy matter? Ann Rheum Dis 2021;80:1445-52.

223                      Hueber W, Sands BE, Lewitzky S, Vandemeulebroecke M, Reinisch W, Higgins PD, et al. Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn’s disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Gut 2012;61:1693-700.

224                      Targan SR, Feagan B, Vermeire S, Panaccione R, Melmed GY, Landers C, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Study of Brodalumab in Patients With Moderate-to-Severe Crohn’s Disease. Am J Gastroenterol 2016;111:1599-607.

225                      Ye W, Coates LC. Should Methotrexate Have Any Place in the Treatment of Psoriatic Arthritis? Rheum Dis Clin North Am 2019;45:325-39.

226                      Coates LC, Helliwell PS. Methotrexate Efficacy in the Tight Control in Psoriatic Arthritis Study. J Rheumatol 2016;43:356-61.

227                      Dougados M, vam der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, Juhlin R, Veys E, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618-27.

228                      Vieira-Sousa E, Alves P, Rodrigues AM, Teixeira F, Tavares-Costa J, Bernardo A, et al. GO-DACT: a phase 3b randomised, double-blind, placebo-controlled trial of GOlimumab plus methotrexate (MTX) versus placebo plus MTX in improving DACTylitis in MTX-naive patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2020;79:490-8.

229                      Rose S, Toloza S, Bautista-Molano W, Helliwell PS, Group GDS. Comprehensive treatment of dactylitis in psoriatic arthritis. J Rheumatol 2014;41:2295-300.

230                      Nash P, Coates LC, Fleischmann R, Papp KA, Gomez-Reino JJ, Kanik KS, et al. Efficacy of Tofacitinib for the Treatment of Psoriatic Arthritis: Pooled Analysis of Two Phase 3 Studies. Rheumatology and therapy 2018;5:567-82.

231                      Mourad A, Gniadecki R. Treatment of Dactylitis and Enthesitis in Psoriatic Arthritis with Biologic Agents: A Systematic Review and Metaanalysis. J Rheumatol 2020;47:59-65.

232                      Orbai AM, Weitz J, Siegel EL, Siebert S, Savage LJ, Aydin SZ, et al. Systematic review of treatment effectiveness and outcome measures for enthesitis in psoriatic arthritis. J Rheumatol 2014;41:2290-4.

233                      Solomon DH, Glynn RJ, Karlson EW, Lu F, Corrigan C, Colls J, et al. Adverse Effects of Low-Dose Methotrexate: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2020;172:369-80.

234                      Christensen IE, Lillegraven S, Mielnik P, Bakland G, Loli L, Sexton J, et al. Serious infections in patients with rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis treated with tumour necrosis factor inhibitors: data from register linkage of the NOR-DMARD study. Ann Rheum Dis 2021.

235                      Li X, Andersen KM, Chang HY, Curtis JR, Alexander GC. Comparative risk of serious infections among real-world users of biologics for psoriasis or psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2020;79:285-91.

236                      Jin Y, Lee H, Lee MP, Landon JE, Merola JF, Desai RJ, et al. Risk of Hospitalized Serious Infection After Initiating Ustekinumab or Other Biologics for Psoriasis or Psoriatic Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2021.

237                      Glintborg B, Di Giuseppe D, Wallman JK, Provan SA, Nordstrom D, Hokkanen AM, et al. Is the risk of infection higher during treatment with secukinumab than with TNF-inhibitors? An observational study from the Nordic countries. Rheumatology (Oxford) 2022.

238                      Fleischmann R, Mysler E, Hall S, Kivitz AJ, Moots RJ, Luo Z, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet 2017;390:457-68.

239                      Balanescu AR, Citera G, Pascual-Ramos V, Bhatt DL, Connell CA, Gold D, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis receiving tofacitinib versus tumour necrosis factor inhibitors: results from the open-label, randomised controlled ORAL Surveillance trial. Ann Rheum Dis 2022;81:1491-503.

240                      Curtis JR, Xie F, Yun H, Bernatsky S, Winthrop KL. Real-world comparative risks of herpes virus infections in tofacitinib and biologic-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2016;75:1843-7.

241                      Chiu HY, Hung YT, Huang SW, Huang YH. Comparative risk of herpes zoster in patients with psoriatic disease on systemic treatments: a systematic review and network meta-analysis. Ther Adv Chronic Dis 2022;13:20406223221091188.

242                      Gray O, McDonnell GV, Forbes RB. Methotrexate for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD003208.

243                      Noseworthy JH, O’Brien P, Erickson BJ, Lee D, Sneve D, Ebers GC, et al. The Mayo Clinic-Canadian Cooperative trial of sulfasalazine in active multiple sclerosis. Neurology 1998;51:1342-52.

244                      O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365:1293-303.

245                      Kopp TI, Delcoigne B, Arkema EV, Jacobsen RK, Magyari M, Ibfelt EH, et al. Risk of neuroinflammatory events in arthritis patients treated with tumour necrosis factor alpha inhibitors: a collaborative population-based cohort study from Denmark and Sweden. Ann Rheum Dis 2020;79:566-72.

246                      Kunchok A, Aksamit AJ, Jr., Davis JM, 3rd, Kantarci OH, Keegan BM, Pittock SJ, et al. Association Between Tumor Necrosis Factor Inhibitor Exposure and Inflammatory Central Nervous System Events. JAMA Neurol 2020;77:937-46.

247                      TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 1999;53:457-65.

248                      van Oosten BW, Barkhof F, Truyen L, Boringa JB, Bertelsmann FW, von Blomberg BM, et al. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosis patients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2. Neurology 1996;47:1531-4.

249                      Segal BM, Constantinescu CS, Raychaudhuri A, Kim L, Fidelus-Gort R, Kasper LH, et al. Repeated subcutaneous injections of IL12/23 p40 neutralising antibody, ustekinumab, in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase II, double-blind, placebo-controlled, randomised, dose-ranging study. Lancet Neurol 2008;7:796-804.

250                      Vollmer TL, Wynn DR, Alam MS, Valdes J. A phase 2, 24-week, randomized, placebo-controlled, double-blind study examining the efficacy and safety of an anti-interleukin-12 and -23 monoclonal antibody in patients with relapsing-remitting or secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:181-91.

251                      Havrdova E, Belova A, Goloborodko A, Tisserant A, Wright A, Wallstroem E, et al. Activity of secukinumab, an anti-IL-17A antibody, on brain lesions in RRMS: results from a randomized, proof-of-concept study. J Neurol 2016;263:1287-95.

252                      Khoury SJ, Rochon J, Ding L, Byron M, Ryker K, Tosta P, et al. ACCLAIM: A randomized trial of abatacept (CTLA4-Ig) for relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2017;23:686-95.

253                      Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, MacFadyen JG, Solomon DH, Zaharris E, et al. Low-Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events. N Engl J Med 2019;380:752-62.

254                      Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109:1594-602.

255                      Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT, Anti TNFTACHFI. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003;107:3133-40.

256                      Hellgren K, Dreyer L, Arkema EV, Glintborg B, Jacobsson LT, Kristensen LE, et al. Cancer risk in patients with spondyloarthritis treated with TNF inhibitors: a collaborative study from the ARTIS and DANBIO registers. Ann Rheum Dis 2017;76:105-11.

257                      Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, Koch GG, Fleischmann R, Rivas JL, et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2022;386:316-26.

258                      Molander V, Bower H, Frisell T, Delcoigne B, Di Giuseppe D, Askling J, et al. Venous thromboembolism with JAK inhibitors and other immune-modulatory drugs: a Swedish comparative safety study among patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2022.

259                      Läkemedelsverket. Riskminskningsåtgärder för användning av JAK‍-‍hämmare för kroniska inflammatoriska sjukdomar. https://www.lakemedelsverket.se/sv/nyheter/ema-rekommenderar-riskminskningsatgarder-for-anvandning-av-jak-hammare-for-kroniska-inflammatoriska-sjukdomar?tm_campaign=lv_nyhetsbrev&utm_medium=email&utm_source=newsletter. 2022.

260                      Kay J, Schoels MM, Dorner T, Emery P, Kvien TK, Smolen JS, et al. Consensus-based recommendations for the use of biosimilars to treat rheumatological diseases. Ann Rheum Dis 2018;77:165-74.

261                      Park W, Hrycaj P, Jeka S, Kovalenko V, Lysenko G, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis 2013;72:1605-12.

262                      Park W, Yoo DH, Jaworski J, Brzezicki J, Gnylorybov A, Kadinov V, et al. Comparable long-term efficacy, as assessed by patient-reported outcomes, safety and pharmacokinetics, of CT-P13 and reference infliximab in patients with ankylosing spondylitis: 54-week results from the randomized, parallel-group PLANETAS study. Arthritis Res Ther 2016;18:25.

263                      Park W, Yoo DH, Miranda P, Brzosko M, Wiland P, Gutierrez-Urena S, et al. Efficacy and safety of switching from reference infliximab to CT-P13 compared with maintenance of CT-P13 in ankylosing spondylitis: 102-week data from the PLANETAS extension study. Ann Rheum Dis 2016.

264                      Jorgensen KK, Olsen IC, Goll GL, Lorentzen M, Bolstad N, Haavardsholm EA, et al. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2017;389:2304-16.

265                      Glintborg B, Ostergaard M, Krogh NS, Tarp U, Manilo N, Loft AG, et al. Clinical response, drug survival and predictors thereof in 432 ankylosing spondylitis patients after switching tumour necrosis factor alpha inhibitor therapy: results from the Danish nationwide DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2013;72:1149-55.

266                      Benucci M, Gobbi FL, Bandinelli F, Damiani A, Infantino M, Grossi V, et al. Safety, efficacy and immunogenicity of switching from innovator to biosimilar infliximab in patients with spondyloarthritis: a 6-month real-life observational study. Immunol Res 2017;65:419-22.

267                      Glintborg B, Loft AG, Omerovic E, Hendricks O, Linauskas A, Espesen J, et al. To switch or not to switch: results of a nationwide guideline of mandatory switching from originator to biosimilar etanercept. One-year treatment outcomes in 2061 patients with inflammatory arthritis from the DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2018.

268                      Kristensen LE, Alten R, Puig L, Philipp S, Kvien TK, Mangues MA, et al. Non-pharmacological Effects in Switching Medication: The Nocebo Effect in Switching from Originator to Biosimilar Agent. BioDrugs 2018;32:397-404.

269                      Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket. Producentoberoende information om biosimilarer. 2017.

270                      Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, Aletaha D, Landewe R. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2014;73:3-5.

271                      Anderson JJ, Baron G, van der Heijde D, Felson DT, Dougados M. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001;44:1876-86.

272                      Brandt J, Listing J, Sieper J, Rudwaleit M, van der Heijde D, Braun J. Development and preselection of criteria for short term improvement after anti-TNF alpha treatment in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1438-44.

273                      American College of Rheumatology Committee to Reevaluate Improvement C. A proposed revision to the ACR20: the hybrid measure of American College of Rheumatology response. Arthritis Rheum 2007;57:193-202.

274                      Schoels M, Aletaha D, Funovits J, Kavanaugh A, Baker D, Smolen JS. Application of the DAREA/DAPSA score for assessment of disease activity in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:1441-7.

275                      Tan AL, Marzo-Ortega H, O’Connor P, Fraser A, Emery P, McGonagle D. Efficacy of anakinra in active ankylosing spondylitis: a clinical and magnetic resonance imaging study. Ann Rheum Dis 2004;63:1041-5.

276                      Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J. Open label trial of anakinra in active ankylosing spondylitis over 24 weeks. Ann Rheum Dis 2005;64:296-8.

277                      Song IH, Heldmann F, Rudwaleit M, Listing J, Appel H, Braun J, et al. Different response to rituximab in tumor necrosis factor blocker-naive patients with active ankylosing spondylitis and in patients in whom tumor necrosis factor blockers have failed: a twenty-four-week clinical trial. Arthritis Rheum 2010;62:1290-7.

278                      Song IH, Heldmann F, Rudwaleit M, Haibel H, Weiss A, Braun J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with abatacept: an open-label, 24-week pilot study. Ann Rheum Dis 2011;70:1108-10.

279                      Pathan E, Abraham S, Van Rossen E, Withrington R, Keat A, Charles PJ, et al. Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2013;72:1475-80.

280                      Taylor PC, van der Heijde D, Landewe R, McCue S, Cheng S, Boonen A. A Phase III Randomized Study of Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, for Active Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol 2021;48:1259-67.

281                      Sieper J, Porter-Brown B, Thompson L, Harari O, Dougados M. Assessment of short-term symptomatic efficacy of tocilizumab in ankylosing spondylitis: results of randomised, placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis 2014;73:95-100.

282                      Sieper J, Braun J, Kay J, Badalamenti S, Radin AR, Jiao L, et al. Sarilumab for the treatment of ankylosing spondylitis: results of a Phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled study (ALIGN). Ann Rheum Dis 2015;74:1051-7.

283                      Poddubnyy D, Hermann KG, Callhoff J, Listing J, Sieper J. Ustekinumab for the treatment of patients with active ankylosing spondylitis: results of a 28-week, prospective, open-label, proof-of-concept study (TOPAS). Ann Rheum Dis 2014;73:817-23.

284                      Deodhar A, Gensler LS, Sieper J, Clark M, Calderon C, Wang Y, et al. Three Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studies Evaluating the Efficacy and Safety of Ustekinumab in Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2018.

285                      Baeten D, Ostergaard M, Wei JC, Sieper J, Jarvinen P, Tam LS, et al. Risankizumab, an IL-23 inhibitor, for ankylosing spondylitis: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, dose-finding phase 2 study. Ann Rheum Dis 2018;77:1295-302.

286                      Jung N, Hellmann M, Hoheisel R, Lehmann C, Haase I, Perniok A, et al. An open-label pilot study of the efficacy and safety of anakinra in patients with psoriatic arthritis refractory to or intolerant of methotrexate (MTX). Clin Rheumatol 2010;29:1169-73.

287                      Jimenez-Boj E, Stamm TA, Sadlonova M, Rovensky J, Raffayova H, Leeb B, et al. Rituximab in psoriatic arthritis: an exploratory evaluation. Ann Rheum Dis 2012;71:1868-71.

288                      Wendling D, Dougados M, Berenbaum F, Brocq O, Schaeverbeke T, Mazieres B, et al. Rituximab treatment for spondyloarthritis. A nationwide series: data from the AIR registry of the French Society of Rheumatology. J Rheumatol 2012;39:2327-31.

289                      Mease PJ. Is there a role for rituximab in the treatment of spondyloarthritis and psoriatic arthritis? J Rheumatol 2012;39:2235-7.

290                      Hughes M, Chinoy H. Successful use of tocilizumab in a patient with psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2013;52:1728-9.

291                      Ogata A, Umegaki N, Katayama I, Kumanogoh A, Tanaka T. Psoriatic arthritis in two patients with an inadequate response to treatment with tocilizumab. Joint Bone Spine 2012;79:85-7.