11 apr 2025

Rekommendationer avseende anti-inflammatorisk och immun-modulerande behandling i samband med graviditet och amning

Introduktion

På uppdrag av Svensk Reumatologisk Förening
Evy Björnehall (ordförande), Aleksandra Antovic, Marie Fischer, Daniel Glinatsi, Karin Hellgren, Carmen Roseman och Muna Saleh

 

Syftet med dessa rekommendationer är att sammanfatta aktuella principer för en säker läkemedelshantering inför och under graviditet och amning hos patienter med reumatisk sjukdom. Riktlinjerna är utformade för att utgöra ett stöd i den kliniska handläggningen. Den kliniska rekommendationen baseras på tillgänglig evidens i litteraturen och, i frånvaro av sådan, på internationell konsensus och beprövad erfarenhet. För nyare preparat där klinisk erfarenhet saknas, eller är begränsad, baseras rekommendationen på respektive preparats produktresumé/FASS-text. På sidan 4 finns en översiktlig tabell kring rekommendation för samtliga preparat som behandlas i dokumentet. Därefter följer en mer detaljerad sammanfattning med bakgrundsdata och referenser för vart och ett av preparaten.

Det bör också påpekas att det alltid är behandlande reumatolog som ansvarar för handläggning av sina patienter. Referenslistan innefattar nyckelreferenser men gör inte anspråk på att vara någon fullständig sammanställning av all relevant litteratur på området.

Innehåll

Generella rekommendationer

Data talar för att hög sjukdomsaktivitet under graviditeten innebär ökad risk för negativa graviditets- och förlossningsutfall såsom förtidig födsel och tillväxthämning hos fostret. Uppmuntra därför patienten att planera graviditeten till en period då sjukdomen är lågaktiv, helst sedan minst 6 månader tillbaka. Då detta inte alltid är möjligt, och då graviditet i sig kan ge upphov till ökad sjukdomsaktivitet, kommer många patienter att vara i behov av behandling med läkemedel under graviditeten.

En viktig läkemedelsaspekt är förstås risk för teratogena effekter. Den mest vulnerabla perioden för detta är från 4 fullgångna graviditetsveckor fram till vecka 10 med en glidande övergång till vecka 12, det vill säga ofta före tidpunkten för inskrivning på Mödravårdscentralen. Det är därför av stor vikt att patienter (män och kvinnor) med aktuell eller framtida barnönskan noggrant informeras om att graviditet bör planeras så att den medicinska behandlingen i god tid kan justeras. Det är också viktigt att behandlade läkare efterhör att patienten använder sig av en effektiv preventivmetod inför start, och under behandling, med teratogena läkemedel. Om graviditet uppstår hos en kvinna som är exponerad för teratogena läkemedel tiden runt konception och/eller i tidig graviditet är det viktigt med snabbt samråd mellan kvinnan, hennes partner, specialistmödravården samt behandlade reumatolog för att ge kvinnan så bra information som möjligt för att kunna fatta beslut om att fortsätta eller avbryta graviditeten.

Risken att framkalla fosterpåverkan med läkemedel måste alltid vägas mot risken av att inte förebygga eller behandla en kronisk sjukdom. I varje enskilt patientfall bör därför behandlande läkare överväga om indikation föreligger för fortsatt behandling. Lägsta möjliga dos av samtliga preparat skall alltid eftersträvas.

Vaccination av barn

Beträffande rekommendation kring vaccination av barn, som har exponerats för immunmodulerande läkemedel under graviditet eller amning, se tabell kring rekommendation avseende levande vaccin till barn vilka har exponerats in utero för biologisk behandling sidan 15. För mer detaljerad information hänvisas till det nationella dokumentet ”Vägledning för vaccination med levande försvagade vaccin, av barn som under graviditeten eller vid amning exponerats för immunmodulerande läkemedel”, vilket återfinns på hemsidan för ”Rikshandboken Barnhälsovård för professionen”.

Nyheter 2025

Texten om flertalet läkemedel har uppdaterats och omformulerats. Läkemedlen har ordnats i bokstavsordning och en omfattande genomgång av referenser har gjorts. Beträffande leflunomid har tiden för utsättning inför graviditet minskats från 2 år till 6 månader, utifrån nyare humandata som talar emot teratogena effekter under graviditet. Tillägg av tabell med klinisk rekommendation avseende levande vaccin till barn som har exponerats in utero för biologisk behandling. Tillägg av nya läkemedel: IVIG

Tabell 1. Översiktligt tabell över läkemedel

Kvinnor

NSAID och glukokortikoider

Konventionella syntetiska DMARD

Övriga läkemedel

TNF-hämmare

Observera att data avseende biosimilarer under graviditet och amning saknas helt. Evidensbaserad rekommendation avseende dessa kan därför inte ges, men det finns inga signaler om att biosimilarerna har en annan riskprofil än motsvarande originalpreparat. Vår rekommendation är att biosimilarerna betraktas på samma sätt som orginalpreparaten. För levande vaccinationer till barn vars mödrar behandlats med TNF hämmare i senare del av graviditet, se sidan 15.

Biologiska läkemedel, icke TNF-hämmare

För samtliga antikropps-baserade läkemedel nedan finns det endast begränsad evidens avseende behandling under graviditet och amning. Då föreliggande data dock inte ger misstanke om teratogenicitet och merparten av IgG1 inte passerar placenta förrän i senare delen av graviditeten anses risken för påverkan av fostret vara försumbar tiden innan och fram till konception.41 (OBS avvikande rekommendationer från FASS.) Därför kan behandling fortsätta fram till konstaterad graviditet, men bör då om möjligt seponeras.* Detta gäller för abatacept, anakinra, belimumab, sekukinumab, tocilizumab samt ustekinumab.42 För övriga preparat gäller rekommendationen i tabellen nedan för respektive preparat.

Om behandlingen fortsättes av given anledning, ska vaccinationsrekommendationer beaktas (se tabell sidan 15).

Samtliga rekommendationer avseende amning grundas på begränsade till mycket begränsade data, i första hand fallrapporter. Generellt gäller för nedanstående läkemedelsgrupp att substanserna utgörs av stora molekyler, vilka bör brytas ned partiellt eller helt i barnets magtarmkanal vid oralt intag via bröstmjölk.

Förekomst av respektive läkemedel i bröstmjölken torde därför vara låg till försumbar. På samma sätt som för TNF-hämmarna är vår rekommendation att biosimilarerna betraktas på samma sätt som originalpreparaten.

 

”Targeted” syntetiska läkemedel inklusive JAK-hämmare

Rekommendationer avseende levande vaccin till barn vid in utero exponering för biologiska läkemedel

Den transplacentära transporten av monoklonala antikroppar i andra och tredje trimestern får följder för administration av levande vaccin till barn vars mödrar behandlats med biologiska läkemedel i senare delen av graviditeten. Hittills har en generell tumregel varit att då avstå från levande vaccin till barnen åtminstone de första sex levnadsmånaderna. Nyliga data talar dock för att levande försvagande vaccin, såsom rotavirus-vaccination, kan ges tidigare än så vid exponering för TNF-hämmare utan några negativa effekter.60-62 Motsvarande data för andra (och mer potenta) levande vaccin såsom BCG (tuberkulos), mässling/MPR eller gula febern är mycket begränsade.

Frånsett timing av behandling är även läkemedlets halveringstid och molekylära struktur av betydelse, där fullständiga monoklonala (IgG1) antikroppar (tex adalimumab, golimumab, infliximab,) passerar över placenta i större utsträckning än icke kompletta antikroppar (tex certolizumab pegol och etanercept). Etanercept, som består av dels en TNF-receptordel, dels en Fc-del från IgG1, torde vidare passera placenta i mindre utsträckning än en fullständig antikropp, men i högre grad än certolizumab pegol, vilken enbart består av en Fc-del. Dessutom måste barnets hälsotillstånd samt nytta/risk-balans med att vaccinera för det individuella barnet/familjen noggrant beaktas.

Således måste flera aspekter vägas in när man skall ta ställning till när, och om, man kan ge levande vaccin till dessa barn under deras första levnadsmånader. Viktigt att påpeka är därför att det slutliga beslutet huruvida ett barn skall vaccineras ligger hos barnhälsovården /barnläkare.

Nedan har vi sammanställt övergripande kliniska rekommendationer för levande vaccin till barn exponerade in utero utifrån typ av behandling och utifrån typ av vaccin. Observera att rekommendationerna skiljer sig något från dem som ges i Rikshandboken.39 Vid osäkerhet diskutera alltid med barnläkare. Observera också att rekommendationerna gäller friska och fullgångna barn.

För rekommendationerna nedan gäller följande definition för ”in utero” exponering:

Behandling med TNF-hämmare

Adalimumab och certolizumab pegol: behandling efter graviditetsvecka 28
Etanercept: behandling efter graviditetsvecka 32
Golimumab och infliximab: behandling efter graviditetsvecka 20

Eventuell behandling med biologiska icke TNF-hämmare

Samtliga biologiska icke TNF-hämmare (förutom rituximab): behandling efter konstaterad graviditet Rituximab: behandling senare än sex månader innan konstaterad graviditet med tanke på den långa effektdurationen av detta läkemedel.

Om kvinnan har avslutat behandlingen innan ovan tidsramar kan barnet erhålla vaccinationer utan restriktioner.

Rekommendation avseende vaccination av barn exponerade för biologiska läkemedel in utero

Män

Inledning

Avseende nedsatt fertilitet eller teratogenicitet bland barn till män till följd av paternell antiinflammatorisk och/eller antireumatisk behandling finns sparsamt med kontrollerade data. Nedanstående rekommendationer baseras på i litteraturen tillgängliga uppgifter och är långt ifrån heltäckande. Vid de läkemedel där uppgifter saknas har vi valt att avstå från att ge någon rekommendation. Detta gäller bland annat för samtliga bDMARD, förutom TNF-hämmare och rituximab, samt för targeted syntetiska DMARD frånsett JAK-hämmare.

NSAID och glukokortikoider

Konventionella syntetiska DMARD

Biologiska och targeted syntetiska läkemedel

Referenser

Hänvisad litteratur

1. FDA:. https//www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/nonsteroidal-anti-inflammatorydrugs- nsaids-drug-safety-communication-avoid-use-nsaids-pregnancy-20. Accessed january 20, 2022

2. Russell MD, Dey M, Flint J, et al. British Society for Rheumatology guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding: immunomodulatory anti-rheumatic drugs and corticosteroids. Rheumatology (Oxford, England) 2023;62(4):e48-e88. doi: 10.1093/rheumatology/keac551

3. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis care & research 2020;72(4):461-88. doi: 10.1002/acr.24130 [published Online First: 20200226]

4. Bookshelf. Drugs and Lactation Database (LactMed.). National Institute of Child Health and Human Development. NIH 2006

5. Palmsten K, Bandoli G, Vazquez-Benitez G, et al. Oral corticosteroid use during pregnancy and risk of preterm birth. Rheumatology (Oxford, England) 2020;59(6):1262-71. doi: 10.1093/rheumatology/kez405

6. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000;62(6):385-92. doi: 10.1002/1096-9926(200012)62:6<385::Aid-tera5>3.0.Co;2-z

7. Bandoli G, Palmsten K, Forbess Smith CJ, et al. A Review of Systemic Corticosteroid Use in Pregnancy and the Risk of Select Pregnancy and Birth Outcomes. Rheumatic diseases clinics of North America 2017;43(3):489-502. doi: 10.1016/j.rdc.2017.04.013

8. EMA. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2006/2006032911165/anx_11165_sv.pdf.

9. Temprano KK, Bandlamudi R, Moore TL. Antirheumatic drugs in pregnancy and lactation. Seminars in arthritis and rheumatism 2005;35(2):112-21. doi: 10.1016/j.semarthrit.2005.05.002

10. Selinger CP, Rosiou K, Broglio G, et al. Antenatal thiopurine exposure in women with IBD is associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Expert Opin Drug Saf 2023;22(11):1091-97. doi: 10.1080/14740338.2023.2234813 [published Online First: 20230710]

11. G.testam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Annals of the rheumatic diseases 2016;75(5):795-810. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208840 [published Online First: 20160217]

12. Gisbert JP. Safety of immunomodulators and biologics for the treatment of inflammatory bowel disease during pregnancy and breast-feeding. Inflamm Bowel Dis 2010;16(5):881-95. doi: 10.1002/ibd.21154

13. Saha S, Wald A. Safety and efficacy of immunomodulators and biologics during pregnancy and lactation for the treatment of inflammatory bowel disease. Expert Opin Drug Saf 2012;11(6):947-57. doi: 10.1517/14740338.2012.720970 [published Online First: 20120906]

14. Chandra A, Midtvedt K, .sberg A, et al. Immunosuppression and Reproductive Health After Kidney Transplantation. Transplantation 2019;103(11):e325-e33. doi: 10.1097/tp.0000000000002903

15. Moretti ME, Sgro M, Johnson DW, et al. Cyclosporine excretion into breast milk. Transplantation 2003;75(12):2144-6. doi: 10.1097/01.Tp.0000066352.86763.D0

16. Russell MD, Dey M, Flint J, et al. British Society of Rheumatology guideline working group response to European Medicines Agency safety update on Hydroxychloroquine. Rheumatology (Oxford, England) 2024;63(2):e37-e38. doi: 10.1093/rheumatology/kead384

17. Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, et al. EULAR recommendations for women’s health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Annals of the rheumatic diseases 2017;76(3):476- 85. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209770 [published Online First: 20160725]

18. Huybrechts KF, Bateman BT, Zhu Y, et al. Hydroxychloroquine early in pregnancy and risk of birth defects. American journal of obstetrics and gynecology 2021;224(3):290.e1-90.e22. doi: 10.1016/j.ajog.2020.09.007 [published Online First: 20200919]

19. Nguyen NV, Svenungsson E, Dominicus A, et al. Hydroxychloroquine in lupus or rheumatoid arthritis pregnancy and risk of major congenital malformations: a population-based cohort study. Rheumatology (Oxford, England) 2024 doi: 10.1093/rheumatology/keae168 [published Online First: 20240313]

20. B.rard A, Sheehy O, Zhao JP, et al. Chloroquine and Hydroxychloroquine Use During Pregnancy and the Risk of Adverse Pregnancy Outcomes Using Real-World Evidence. Front Pharmacol 2021;12:722511. doi: 10.3389/fphar.2021.722511 [published Online First: 20210802]

21. Clowse MEB, Eudy AM, Balevic S, et al. Hydroxychloroquine in the pregnancies of women with lupus: a meta analysis of individual participant data. Lupus science & medicine 2022;9(1) doi: 10.1136/lupus-2021- 000651

22. .stensen M, Andreoli L, Brucato A, et al. State of the art: Reproduction and pregnancy in rheumatic diseases. Autoimmun Rev 2015;14(5):376-86. doi: 10.1016/j.autrev.2014.12.011 [published Online First: 20141230]

23. Indraratna PL, Virk S, Gurram D, et al. Use of colchicine in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford, England) 2018;57(2):382-87. doi: 10.1093/rheumatology/kex353

24. Weber-Schoendorfer C, Beck E, Tissen-Diabat. T, et al. Leflunomide – A human teratogen? A still not answered question. An evaluation of the German Embryotox pharmacovigilance database. Reprod Toxicol 2017;71:101-07. doi: 10.1016/j.reprotox.2017.04.007 [published Online First: 20170503]

25. B.rard A, Zhao JP, Shui I, et al. Leflunomide use during pregnancy and the risk of adverse pregnancy outcomes. Annals of the rheumatic diseases 2018;77(4):500-09. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212078 [published Online First: 20171208]

26. L.kemedelsverket. Biverkningsnytt; Fetal hemolytisk anemi vid sulfasalazinbehandling under graviditet. Information fr.n L.kemedelsverket 2004;1217(1; 2004: 59-60.)

27. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ) 2020;72(4):529-56. doi: 10.1002/art.41191 [published Online First: 20200223]

28. Hebert MF, Zheng S, Hays K, et al. Interpreting tacrolimus concentrations during pregnancy and postpartum. Transplantation 2013;95(7):908-15. doi: 10.1097/TP.0b013e318278d367

29. Gouraud A, Bernard N, Millaret A, et al. Follow-up of tacrolimus breastfed babies. Transplantation 2012;94(6):e38-40. doi: 10.1097/TP.0b013e3182654d36

30. EMA. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lupkynis-epar-productinformation_ en.pdf.

31. Han A, Lee SK, Park JC, et al. Maternal and fetal safety of intravenous immunoglobulin in women with reproductive failure. Am J Reprod Immunol 2021;86(6):e13492. doi: 10.1111/aji.13492 [published Online First: 20210822]

32. Achiron A, Kishner I, Dolev M, et al. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J Neurol 2004;251(9):1133-7. doi: 10.1007/s00415-004- 0495-z

33. Giles I, Thorne I, Schmidt NS, et al. The time of equipoise on the use of biological DMARDs in for inflammatory arthritis during pregnancy is finally over: a reappraisal of evidence to optimise pregnancy management. Lancet Rheumatol 2024;6(8):e546-e59. doi: 10.1016/s2665-9913(24)00097-3 [published Online First: 20240611]

34. Komaki F, Komaki Y, Micic D, et al. Outcome of pregnancy and neonatal complications with anti-tumor necrosis factor-α use in females with immune mediated diseases; a systematic review and meta-analysis. Journal of autoimmunity 2017;76:38-52. doi: 10.1016/j.jaut.2016.11.004 [published Online First: 20161130]

35. EMA. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/humira-epar-product information_en.pdf.

36. Huang W, Zhang X, Zhang L, et al. Anti-tumor necrosis factor-α therapy may not be safe during pregnancy in women with inflammatory bowel disease: an updated meta-analysis and systematic review. BMC Pregnancy Childbirth 2024;24(1):251. doi: 10.1186/s12884-024-06443-w [published Online First: 20240408]

37. Mariette X, F.rger F, Abraham B, et al. Lack of placental transfer of certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective, postmarketing, pharmacokinetic study. Annals of the rheumatic diseases 2018;77(2):228-33. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212196 [published Online First: 20171013]

38. Clowse ME, F.rger F, Hwang C, et al. Minimal to no transfer of certolizumab pegol into breast milk: results from CRADLE, a prospective, postmarketing, multicentre, pharmacokinetic study. Annals of the rheumatic diseases 2017;76(11):1890-96. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211384 [published Online First: 20170816]

39. Rikshandboken. https://www.rikshandboken-bhv.se/globalassets/rhb/media/dokument/vaccination/nationellvagledning- levande-vaccin-immunhammande.pdf.

40. Matro R, Martin CF, Wolf D, et al. Exposure Concentrations of Infants Breastfed by Women Receiving Biologic Therapies for Inflammatory Bowel Diseases and Effects of Breastfeeding on Infections and Development. Gastroenterology 2018;155(3):696-704. doi: 10.1053/j.gastro.2018.05.040 [published Online First: 20180530]

41. Kane SV, Acquah LA. Placental transport of immunoglobulins: a clinical review for gastroenterologists who prescribe therapeutic monoclonal antibodies to women during conception and pregnancy. Am J Gastroenterol 2009;104(1):228-33. doi: 10.1038/ajg.2008.71 rheumatology (Hoboken, NJ) 2020 doi: 10.1002/art.41191 [published Online First: 2020/02/25]

42. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis & Uppdaterat januari 2025 23 rheumatology (Hoboken, NJ) 2020 doi: 10.1002/art.41191 [published Online First: 2020/02/25]

43. Kumar M, Ray L, Vemuri S, et al. Pregnancy outcomes following exposure to abatacept during pregnancy. Seminars in arthritis and rheumatism 2015;45(3):351-6. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.06.016 [published Online First: 20150626]

44. EMA. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2022/20220214154608/anx_154608_sv.pdf.

45. Petri M, Landy H, Clowse MEB, et al. Belimumab use during pregnancy: a summary of birth defects and pregnancy loss from belimumab clinical trials, a pregnancy registry and postmarketing reports. Annals of the rheumatic diseases 2023;82(2):217-25. doi: 10.1136/ard-2022-222505 [published Online First: 20221005]

46. EMA. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20171110139063/anx_139063_sv.pdf.

47. EMA. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2019/20190206143686/anx_143686_sv.pdf.

48. EMA. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2009/2009102365309/anx_65309_sv.pdf.

49. EMA. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2023/20230110157990/anx_157990_sv.pdf.

50. Schwake C, Steinle J, Thiel S, et al. Neonatal B-Cell Levels and Infant Health in Newborns Potentially Exposed to Anti-CD20 Monoclonal Antibodies During Pregnancy or Lactation. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2024;11(4):e200264. doi: 10.1212/nxi.0000000000200264 [published Online First: 20240613]

51. EMA. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2022/20220425155352/anx_155352_sv.pdf.

52. Meyer A, Miranda S, Drouin J, et al. Safety of Vedolizumab and Ustekinumab Compared With Anti-TNF in Pregnant Women With Inflammatory Bowel Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2024 doi: 10.1016/j.cgh.2023.12.029 [published Online First: 20240108]

53. EMA. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2019/20190823145559/anx_145559_sv.pdf.

54. EMA. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2022/20220620156061/anx_156061_sv.pdf.

55. EMA. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2023/20230310157901/anx_157901_sv.pdf.

56. Mitrova K, Julsgaard M, Augustijns P, et al. Tofacitinib in Pregnancy: Assessing Pregnancy and Infant Outcomes, Cord Blood, and Breast Milk Concentrations. Clin Gastroenterol Hepatol 2024 doi: 10.1016/j.cgh.2024.01.019 [published Online First: 20240201]

57. EMA. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xeljanz-epar-product-information_en.pdf.

58. Mahadevan U, Levy G, Gensler L, et al. Pregnancy Outcomes in Patients Treated with Upadacitinib: Analysis of Data from Clinical Trials and Postmarketing Reports. Drug Saf 2024;47(10):1039-49. doi: 10.1007/s40264- 024-01454-0 [published Online First: 20240715]

59. EMA. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2023/20230310157921/anx_157921_sv.pdf.

60. Schell TL, Fass L, Hitchcock ME, et al. Safety of Rotavirus Vaccination in Infants That Were Exposed toBiologics In Utero: A Sy

61. Ernest-Suarez K, Murgu.a-Favela LE, Constantinescu C, et al. Live Rotavirus Vaccination Appears Low-risk in Infants Born to Mothers With Inflammatory Bowel Disease on Biologics. Clin Gastroenterol Hepatol 2024 doi: 10.1016/j.cgh.2024.07.007 [published Online First: 20240731]

62. Fitzpatrick T, Alsager K, Sadarangani M, et al. Immunological effects and safety of live rotavirus vaccinationafter antenatal exposure to immunomodulatory biologic agents: a prospective cohort study from theCanadian Immunization Research Network. Lancet Child Adolesc Health 2023;7(9):648-56. doi:10.1016/s2352-4642(23)00136-0 [published Online First: 20230627]

63. Sands K, Jansen R, Zaslau S, et al. Review article: the safety of therapeutic drugs in male inflammatory boweldisease patients wishing to conceive. Aliment Pharmacol Ther 2015;41(9):821-34. doi: 10.1111/apt.13142 [published Online First: 20150305]

64. Larsen MD, Friedman S, Magnussen B, et al. Birth Outcome of Children Fathered by Men Treated with Systemic Corticosteroids during the Conception Period – A Cohort Study based on Nationwide Data. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2018;122(1):133-38. doi: 10.1111/bcpt.12857 [published Online First: 20170906]

65. Bermas BL. Paternal safety of anti-rheumatic medications. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2020;64:77-84. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2019.09.004 [published Online First: 20191008]

66. Joyce CL, Nuzzo NA, Wilson L, Jr., et al. Evidence for a role of cyclooxygenase (prostaglandin synthetase) and prostaglandins in the sperm acrosome reaction and fertilization. J Androl 1987;8(2):74-82. doi: 10.1002/j.1939-4640.1987.tb00953.x

67. Martini AC, Molina RI, Tissera AD, et al. Analysis of semen from patients chronically treated with low or moderate doses of aspirin-like drugs. Fertility and sterility 2003;80(1):221-2. doi: 10.1016/s0015- 0282(03)00550-8

68. Banihani SA. Effect of aspirin on semen quality: A review. Andrologia 2020;52(1):e13487. doi: 10.1111/and.13487 [published Online First: 20191125]

69. Armenti VT, Constantinescu S, Moritz MJ, et al. Pregnancy after transplantation. Transplant Rev (Orlando) 2008;22(4):223-40. doi: 10.1016/j.trre.2008.05.001 [published Online First: 20080806]

70. Perez-Garcia LF, Dolhain R, Vorstenbosch S, et al. The effect of paternal exposure to immunosuppressive drugs on sexual function, reproductive hormones, fertility, pregnancy and offspring outcomes: a systematic review. Hum Reprod Update 2020;26(6):961-1001. doi: 10.1093/humupd/dmaa022

71. Mouyis M, Flint JD, Giles IP. Safety of anti-rheumatic drugs in men trying to conceive: A systematic review and analysis of published evidence. Seminars in arthritis and rheumatism 2019;48(5):911-20. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.07.011 [published Online First: 20180817]

72. Green DM, Whitton JA, Stovall M, et al. Pregnancy outcome of partners of male survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2003;21(4):716-21. doi: 10.1200/jco.2003.04.085

73. Rizzi S, Wensink MJ, Lindahl-Jacobsen R, et al. Risk of pre-term births and major birth defects resulting from paternal intake of COVID-19 medications prior to conception. BMC Res Notes 2020;13(1):509. doi: 10.1186/s13104-020-05358-x [published Online First: 20201107]

74. Ben-Chetrit E, Berkun Y, Ben-Chetrit E, et al. The outcome of pregnancy in the wives of men with familial mediterranean fever treated with colchicine. Seminars in arthritis and rheumatism 2004;34(2):549-52. doi: 10.1016/j.semarthrit.2004.07.004

75. Haimov-Kochman R, Ben-Chetrit E. The effect of colchicine treatment on sperm production and function: a review. Hum Reprod 1998;13(2):360-2. doi: 10.1093/humrep/13.2.360

76. Both T, van Laar JA, Bonte-Mineur F, et al. [Colchicine has no negative effect on fertility and pregnancy]. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde 2012;156(12):A4196. [published Online First: 2012/03/23]

77. Brent RL. Teratogen update: reproductive risks of leflunomide (Arava); a pyrimidine synthesis inhibitor: counseling women taking leflunomide before or during pregnancy and men taking leflunomide who are contemplating fathering a child. Teratology 2001;63(2):106-12. doi: 10.1002/1096- 9926(200102)63:2<106::Aid-tera1017>3.0.Co;2-r

78. De Santis M, Cesari E, Cavaliere A, et al. Paternal exposure and counselling: experience of a Teratology Information Service. Reprod Toxicol 2008;26(1):42-6. doi: 10.1016/j.reprotox.2008.06.003 [published Online First: 20080612]

79. Wallenius M, Lie E, Daltveit AK, et al. No excess risks in offspring with paternal preconception exposure to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ) 2015;67(1):296-301. doi: 10.1002/art.38919

80. Kieseier BC, Benamor M. Pregnancy outcomes following maternal and paternal exposure to teriflunomide during treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurol Ther 2014;3(2):133-8. doi: 10.1007/s40120-014-0020-y [published Online First: 20141120]

81. De Santis M, Straface G, Cavaliere A, et al. Paternal and maternal exposure to leflunomide: pregnancy and neonatal outcome. Annals of the rheumatic diseases 2005;64(7):1096-7. doi: 10.1136/ard.2004.030254

82. Viktil KK, Engeland A, Furu K. Outcomes after anti-rheumatic drug use before and during pregnancy: a cohort study among 150,000 pregnant women and expectant fathers. Scandinavian journal of rheumatology 2012;41(3):196-201. doi: 10.3109/03009742.2011.626442 [published Online First: 20120309]

83. Weber-Schoendorfer C, Hoeltzenbein M, Wacker E, et al. No evidence for an increased risk of adverse pregnancy outcome after paternal low-dose methotrexate: an observational cohort study. Rheumatology (Oxford, England) 2014;53(4):757-63. doi: 10.1093/rheumatology/ket390 [published Online First: 20131224]

84. Winter RW, Larsen MD, Magnussen B, et al. Birth outcomes after preconception paternal exposure to methotrexate: A nationwide cohort study. Reprod Toxicol 2017;74:219-23. doi: 10.1016/j.reprotox.2017.10.004 [published Online First: 20171112]

85. Eck LK, Jensen TB, Mastrogiannis D, et al. Risk of Adverse Pregnancy Outcome After Paternal Exposure to Methotrexate Within 90 Days Before Pregnancy. Obstetrics and gynecology 2017;129(4):707-14. doi: 10.1097/aog.0000000000001936

86. Perez-Garcia LF, R.der E, Krijthe BP, et al. Is methotrexate safe for men with an immune-mediated inflammatory disease and an active desire to become a father? Results of a prospective cohort study (iFAME-MTX). Annals of the rheumatic diseases 2023;82(8):1068-75. doi: 10.1136/ard-2023-224032 [published Online First: 20230601]

87. Zar.n P, Turesson C, Giwercman A. Methotrexate use among men-association with fertility and the perinatal health of their children: a Swedish nationwide register study. Fertility and sterility 2023;120(3 Pt 2):661-69. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.05.005 [published Online First: 20230701]

88. Midtvedt K, Bergan S, Reis.ter AV, et al. Exposure to Mycophenolate and Fatherhood. Transplantation 2017;101(7):e214-e17. doi: 10.1097/tp.0000000000001747

89. Lopez-Lopez I, Rodelo-Haad C, Agüera ML, et al. Administration of mycophenolic acid is not associated with. malformations in descendants from kidney transplanted males. PloS one 2018;13(9):e0202589. doi: 10.1371/journal.pone.0202589 [published Online First: 20180912]

90. Villiger PM, Caliezi G, Cottin V, et al. Effects of TNF antagonists on sperm characteristics in patients with spondyloarthritis. Annals of the rheumatic diseases 2010;69(10):1842-4. doi: 10.1136/ard.2009.127423 [published Online First: 20100707]

91. Heetun ZS, Byrnes C, Neary P, et al. Review article: Reproduction in the patient with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2007;26(4):513-33. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03397.x

92. Mahadevan U, Terdiman JP, Aron J, et al. Infliximab and semen quality in men with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11(4):395-9. doi: 10.1097/01.mib.0000164023.10848.c4

93. Grosen A, Bungum M, Christensen LA, et al. Semen Quality and Sperm DNA Integrity in Patients With Severe Active Inflammatory Bowel Disease and Effects of Tumour Necrosis Factor-alpha Inhibitors. J Crohns Colitis 2019;13(5):564-71. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy198

94. Puchner R, Danninger K, Puchner A, et al. Impact of TNF-blocking agents on male sperm characteristics and pregnancy outcomes in fathers exposed to TNF-blocking agents at time of conception. Clin Exp Rheumatol 2012;30(5):765-7. [published Online First: 20121017]

95. Micu MC, Ostensen M, Bojincă V, et al. Pregnancy Outcomes in Couples with Males Exposed to Longterm Anti-tumor Necrosis Factor-α Inhibitor Therapies: A Prospective Study. The Journal of rheumatology 2019;46(9):1084-88. doi: 10.3899/jrheum.180588 [published Online First: 20190301]

96. Reinisch W, Hellstrom W, Dolhain R, et al. Effects of filgotinib on semen parameters and sex hormones in male patients with inflammatory diseases: results from the phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled MANTA and MANTA-RAy studies. Annals of the rheumatic diseases 2023;82(8):1049-58. doi: 10.1136/ard-2023-224017 [published Online First: 20230503]