24 mar 2023

Reumatologiska manifestationer som biverkan av behandling av malign sjukdom med immuncheckpoint-inhibitorer

Sammanfattning

Kunskapsdokument på uppdrag av Svensk Reumatologisk Förening version 3
Anna Rudin (ordförande), Ann Knight, Katerina Chatzidionysiou,  Peter Olsson

Behandling med antikroppar mot immuncheckpoints, immuncheckpoint inhibitorer (ICPi), används i allt större utsträckning mot olika former av cancer, både vid metastaserad cancer och som adjuvant behandling efter radikal kirurgi eller radiokemoterapi. Antikropparna blockerar den immunologiska bromsen och därmed är autoimmuna biverkningar en vanlig konsekvens. Reumatologiska biverkningar är vanligare efter behandling med anti-PD1/PD-L1 än vid behandling med anti-CTLA-4, men kombinationen anti-PD1/PD-L1 och anti CTLA-4 ger större risk för allvarliga biverkningar. De reumatologiska biverkningarna kan debutera sent efter ICPi-behandling startat och även efter den avslutats. Reumatologiska manifestationer som har beskrivits är myalgi/artralgi, artriter, sicca syndrom/Sjögrens syndrom, polymyalgia reumatika, jättecellsarterit (GCA), övriga vaskuliter, myosit, SLE och sklerodermi, vilka beskrivs i detta dokument. Förutom dessa tillkommer andra ovanligare till reumatologin associerade manifestationer som sarkoidos-lika reaktioner, uveit, akut tubulointerstitiell nefrit, autoimmun trombocytopeni, myokardit m.fl.

Behandlingsstrategin beror på svårighetsgraden av biverkningarna. Milda symptom behandlas med NSAID, lågdossteroider oralt eller intraartikulära kortisoninjektioner. Måttliga symtom behandlas med medelhöga doser av steroider och om dessa inte kan trappas ned insätts konventionella syntetiska Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (csDMARDs) såsom metotrexat eller hydroxyklorokin, eller biologiska DMARDs (bDMARDS) såsom TNF-hämmare eller IL6-hämmare). Svåra symtom behandlas med höga doser orala steroider eller bolusdoser metylprednisolon intravenöst, alltid i kombination med ett för manifestationen lämpligt DMARD. I samråd med onkolog behöver ofta uppehåll göras med ICPi tills de reumatologiska manifestationerna är under kontroll. Behandling med prednisolon, csDMARDs och bDMARDs kan fortsätta när ICPi återinsatts. Vid mycket svåra manifestationer ska ICPi utsättas permanent. Man kan försöka sätta ut immunosuppressionen stegvis när patienten är stabilt förbättrad och i stället återinsätta om patienten återfår besvärande symtom. En andel av patienterna kan bli av med biverkningarna permanent, medan andra kommer att utveckla en kronisk sjukdom som kan behöva långvarig behandling med DMARDs.

Patienter med misstänkta reumatologiska biverkningar bör undersökas tidigt av reumatolog för diagnostik och ställningstagande till behandling i samråd med behandlande onkolog. Om patienten insätts på DMARD-behandling måste reumatolog också följa upp och modifiera denna. Reumatolog och onkolog behöver tillsammans bedöma om uppehåll eller utsättning av ICPi-behandling behöver göras. Alla dessa ställningstaganden måste göras i nära dialog med välinformerad patient. Tidigare reumatologisk diagnos är ingen kontraindikation för ICPi-behandling men reumatolog bör konsulteras före insättning av ICPi och patienten behöver följas upp efter start av behandling.

Innehåll

Bakgrund

Behandling av cancer med immuncheckpoint-inhibitorer (ICPi), på svenska immunkontrollpunktshämmare, skiljer sig från traditionell cancerbehandling genom att de aktiverar immunsvaret mot tumören, särskilt T-cellernas aktivitet (både CD4 och CD8 T-celler). ICPi blockerar molekyler på T-celler eller tumörceller som normalt sänder en nedreglerande signal in till T-cellen (immuncheckpoints). Idag används som tumörbehandling antikroppar mot molekylerna cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) and programmed cell death protein 1 (PD-1), som sitter på T-celler, samt antikroppar mot PD-Ligand1 (PD-L1), som sitter på andra celler inkluderande tumörceller. Hittills godkända läkemedel i gruppen är nivolumab, pembrozilumab, cemiplimab och dostarlimab (anti-PD1), atezolizumab, durvalumab och avelumab (anti-PD-L1) samt ipilimumab (anti-CTLA-4). Kliniska prövningar pågår med antikroppar mot ett flertal andra molekyler som också sänder nedreglerande signaler till T-cellerna.

Malignt melanom var den första tumörsjukdomen som behandlades med ICPi men numera behandlas även icke småcellig lungcancer, njurcells-karcinom, huvud-halscancer, Hodgkins lymfom, Merkel cells-karcinom m.fl. med dessa terapier. Förutom att behandla med ICPi vid avancerad cancer använder man dem som adjuvant terapi för att minska risken för recidiv vid radikal kirurgi av högrisk malignt melanom samt efter radiokemoterapi vid lungcancer. Den ständiga expansionen av tumördiagnoser som behandlas innebär en ökad användning av ICPi.

Då de nedreglerande molekylerna som blockeras av ICPi normalt har en viktig roll att bibehålla perifer immunologisk tolerans och därmed förebygga autoimmunitet är det inte överraskande att autoimmuna biverkningar (immunrelaterade biverkningar; irAE) är en vanlig konsekvens av behandling med ICPi. Alla organ kan drabbas men vanligast är gastrointestinal-, lung-, endokrin-, hud- och lever-påverkan. Mindre vanligt är engagemang av CNS samt de kardiovaskulära och hematologiska systemen. De immunologiska biverkningarna uppträder ofta inom ett par veckor eller månader efter start av ICPi, dvs. under pågående behandling, men kan i sällsynta fall uppstå flera månader efter avslutad behandling. Biverkningarna är vanligare efter behandling som blockerar CTLA-4 jämfört med behandling som blockerar PD1 eller PD-L1 (1). CTLA-4 blockad ges numera i princip enbart i kombination med PD-1 blockad och denna kombination ger störst risk för allvarliga biverkningar.

Reumatologiska biverkningar är dock vanligare efter behandling med anti-PD1/PD-L1 än vid singel-behandling med anti-CTLA-4 (1). De immunrelaterade reumatologiska biverkningarna skiljer sig från övriga genom att de vanligen uppstår senare efter ICPi-behandlingen startat (mediantid 16 veckor) och även kan uppstå upp till två år efter att den avslutats (mediantid 55 veckor) (2). Reumatologiska biverkningar av ICPi är lika vanliga hos män som hos kvinnor. Reumatologiska manifestationer tycks oftare bli kroniska än andra irAE (3). Ytterligare något som verkar särskilja reumatologiska manifestationer är att de tycks vara associerade med ett bättre behandlingssvar mot tumören (4, 5).

Reumatologiska manifestationer som har beskrivits är myalgi/artralgi, artriter, sicca syndrom/Sjögrens syndrom, polymyalgia reumatika, GCA, övriga vaskuliter, myosit, SLE och sklerodermi, vilka beskrivs i detta dokument. Förutom dessa tillkommer andra ovanligare till reumatologin associerade manifestationer som sarkoidos-lika reaktioner, uveit, akut tubulointerstitiell nefrit, autoimmun trombocytopeni, myokardit m.fl. Att notera är att de reumatologiska manifestationerna av ICPi behandling kan vara en egen läkemedelsrelaterad sjukdomsentitet då de saknar typisk autoimmun serologi. När antikroppar finns är det sannolikt konventionell reumatologisk sjukdom triggad av behandlingen.

Reumatologiska manifestationer

Ledmanifestationer 

Kliniska manifestationer

Svullna, ömma, värmeökade leder är den mest rapporterade reumatologiska biverkan vid behandling med ICPi. Artralgi har rapporterats hos 1-43% av patienter som deltagit i kliniska prövningar och verifierad artrit hos 1-7% (3). Artriten kan uppstå från veckor till mer än ett år efter behandlingsstart och till och med efter utsatt behandling. Artritsjukdomen kan kvarstå efter utsatt behandling med ICPi, något som är vanligare vid denna manifestation än vid andra irAE (5). Ju fler behandlingar med ICPi som givits desto större risk för kvarstående artrit. Artriterna kan vara allt från milda till svåra, och leddestruktioner kan uppstå (6).

Följande kliniska bilder har rapporterats:

  1. Polyartrit drabbande småleder, bild närmast som vid reumatoid artrit (RA) (2)
  2. Oligoartrit drabbande stora leder, med eller utan samtidig ryggvärk. Bild som vid reaktiv artrit (ibland även med uretrit och konjunktivit) (2)
  3. Psoriasisartrit, hos patient med hereditet för psoriasis men utan tidigare psoriasis (4) 

Diagnostik

Diagnosen ställs på basen av anamnes och fynd av artriter i status. Anamnestiska uppgifter avseende tidigare ledbesvär/ledsjukdom samt psoriasis är viktiga. Diagnosen artrit som irAE manifestation kan ställas hos patient som inte har tidigare reumatologisk anamnes/diagnos. ICPi kan även inducera ett skov hos patient med tidigare känd artrit-diagnos.

Laboratoriediagnostik 

Inga specifika analyser finns för diagnos. Ta RF, anti-CCP och ANA. RF och anti-CCP saknas oftast men seropositiv artrit förekommer. I det senare fallet är det möjligt att patienten haft antikroppar utan symtom och att artriten utlösts av behandling med ICPi. Inflammatoriskt påslag med CRP- och eller SR-stegring är vanligt och kan uppvisa mycket högre värden än normalt vid RA och PsA.

Radiologi

Skelettröntgen över afficierade leder bör tas vid diagnostillfället för att få en utgångsbild, men precis som vid reumatoid artrit eller annan inflammatorisk artrit finns sällan förändringar tidigt. Magnetresonanstomografi (MR) eller ultraljud (UL) kan visa synovit, tendovaginiter och eventuella destruktioner tidigare, och kan vara bra för att differentiera mot icke-inflammatorisk smärta i muskler och leder.  

Differentialdiagnoser 

Artros, gikt, septisk artrit, paraneoplastisk manifestation, skelettmetastaser, smärtsyndrom/fibromyalgi.

Sicca syndrom/Sjögrens syndrom

Uttalad mun- och ögontorrhet som vid Sjögrens syndrom har rapporterats hos patienter behandlade med ICPi, där sicca i munnen dominerar (2). I de kliniska prövningarna finns sicca rapporterat mellan 3-24% av patienterna (3). Enstaka patienter har parotissvullnad. Förekomst av ANA har rapporterats medan anti-SSA och/eller -SSB antikroppar är ovanligt. Resultat från spottkörtelbiopsier visar mildare inflammation, inte fokal sialoadenit (7), däremot har UL av parotis och submandibularis visat hypo-ekogena foci i > 50 % av körtelvävnaden, d.v.s. en bild förenlig med Sjögrens syndrom (2).

Diagnostik

Bekräftad ögon – och muntorrhet enligt Sjögren kriterier med vilosalivmätning och Schirmer’s test för objektiv diagnostik. (Uteslutande av läkemedel som kan orsaka sicca)

ANA, ANA-specificiteter (ENA)

Om möjligt, läppspottkörtelbiopsi eller UL-imaging.

PMR-liknande syndrom

Myalgi finns rapporterat hos 2-21% av deltagare i kliniska studier (3).  Den kliniska bilden vid ICPi-inducerad PMR överensstämmer med kliniken vid klassisk PMR. Alla beskrivna individer har varit över 50 år, har haft typisk bild med ömhet och smärta i proximala muskelgrupper, särskilt skulderpartiet, men utan muskelsvaghet samt hög SR och CRP. PMR finns beskrivet som ensamförekommande men också i kombination med GCA (8).

Diagnostik

Klinisk bild, inkl. ålder

SR och CRP

Ev UL skulderparti: bursiter

CK och myosit-specifika antikroppar vid misstanke om myosit

RF, anti-CCP, ANA kan övervägas i differentialdiagnostiken

Differentialdiagnoser

Inflammatorisk myosit, statin-inducerad myopati, smärtsyndrom/fibromyalgi, artritsjukdom.

GCA

GCA finns beskrivet både samvarierande med PMR och isolerat (8, 9). Den kliniska bilden är den klassiska för temporalkärlsinflammation, och diagnostiken ska bedrivas på samma sätt. GCA med isolerad aortit är den vanligast beskrivna vaskuliten vid ICPi-behandling.

Förhöjda inflammationsmarkörer, men svårbedömda med samtidig malign sjukdom. Biopsi av arteria temporalis ska utföras och den histologiska bilden är som vid spontan GCA. UL kan också göras i tillägg till biopsi beroende på lokal kompetens.

Vid inflammation i stora centrala kärl görs kärlutredning med MR-angio, ultraljud med doppler och/eller FDG-PET, utöver den kliniska undersökningen.

Övriga vaskuliter 

I litteraturen förekommer beskrivning av framför allt vaskuliter i stora och medelstora kärl, inklusive vaskulit i CNS (10). Det finns också beskrivet ”single-organ vasculitis ” såsom retinal vaskulit, vaskulit i uterus (11,12). Eosinofil granulomatös polyangit (EGPA) finns beskrivet i ett fall (13).   

Myosit/Dermatomyosit

Myosit är en reumatologisk biverkan som ofta debuterar tidigt efter insatt ICPi-behandling (inom 2 månader efter insatt behandling). Såväl polymyosit som dermatomyosit har beskrivits efter behandling med ICPi (14) och kliniken är överensstämmande med klassiska former av myosit med dominerande proximal muskelsvaghet. Dermatiten har i flera fall beskrivits som mycket aggressiv och utbredd och debuterande före muskelsvagheten. Engagemang av ögonmuskeln med ptos och diplopi förekommer ofta.

Samtidigt engagemang av lungor finns beskrivet liksom mer distal muskelsvaghet, myastenia gravis och även myokardit (15). Samtidig myokardit har beskrivits i 32% av myosit-fallen, med dödlig utgång hos 5% (16). Pga mortaliteten är det mycket viktigt att utreda samtliga myositpatienter avseende förekomst av myokardit (se avsnitt myokardit). Vid fulminant myokardit finner man mycket höga nivåer av troponin T.

Vid myosit kan CK vara 10-faldigt över referensnivån men också nära normalt. Myosit-specifika antikroppar är ofta negativa då 29% hade förekomst av myosit-antikroppar jämfört med 80% vid klassisk polymyosit (16).

Diagnostik

Klinisk bild med proximal muskelsvaghet

CK, SR, CRP, myosit-specifika antikroppar, troponin I 

EMG, MRI (ödem i drabbad muskulatur), muskelbiopsi, MR hjärta

Vid påvisad myosit:

EKG, DT thorax, lungfunktionstester

Differentialdiagnoser

Cancer-associerad myosit, PMR, smärtsyndrom/fibromyalgi, biverkningar av statiner/steroider, muskeldystrofier.

Myokardit

Myokardit uppstår vanligtvis under de första 4 månaderna efter insatt ICPi-behandling (17).  Allvarlig myokardit förekommer i <1 % av fallen och risken för detta är högre vid kombinationsbehandling med anti-PD-1 (eller anti-PD-L1) och anti-CTLA-4. Mindre allvarlig myokardit kan förekomma hos upp till 5% av patienterna. Då mortaliteten är hög är tidig diagnostik och behandling viktig och misstänkta fall bör ha telemetriuppkoppling tills diagnosen uteslutits (17). Ibland ses triaden myokardit-myosit-myastenia gravis överlappsyndrom (IM3OS) som är förenad med mycket hög mortalitet.

Diagnostik

Klinisk bild: trötthet, bröstsmärta, andfåddhet, underbensödem, yrsel, synkope. Det är dock inte ovanligt att patienter initialt kan vara asymtomatiska.

EKG, Troponin I, ultraljud hjärta, MR-hjärta (särskilt vid normala troponin-nivåer eller normal vänsterkammarfunktion). Vid tveksamhet PET-CT alternativt endomyokardbiopsi.

Differentialdiagnoser

Akut koronart syndrom och andra orsaker till troponinhöjning.

Lupusliknade syndrom/SLE

Det finns en rapport beträffande SLE specifikt efter behandling med PD1-hämmare från Frankrike, med fem fall rapporterade mellan åren 2013-2017, motsvarande en incidens på 0,48%. Dessa patienter hade huvudsakligen hudengagemang med utbredda makulo-papulära erytematösa hudutslag (4/5) varav en utvecklade en systemisk SLE med artralgi utöver hudutslagen. Hudbiopsier med IF fanns utförda och påvisade lupus-band. 40% av patienterna hade positiv ANA och förekomst av SS-A antikroppar (18).

Diagnostik

Klinisk bild

ANA, ANA-specificiteter (ENA), dsDNA

Komplement (C3, C4 C1q)

Hudbiopsi med IF 

Systemisk skleros/Sklerodermi

Systemisk skleros och sklerodermi har beskrivits efter behandling med PD1-hämmare. Såväl fall med uttalad men enbart skleroderm hud och fall med systemiskt engagemang (19).

Hudbiopsier har visat fibros och skleros i dermis och diskreta lymfocytinfiltrat.  ANA och specifika antikroppar har varit negativa, och man har inte kunnat påvisa patologiska nagelbäddskapillärer. Viktigt att vid fynd av skleroderm hud utreda ett eventuellt inre organengagemang. 

Diagnostik 

Rodnan Skin Score

Kapillärmikroskopi

ANA, ANA-specificiteter (ENA), CK

Rtg pulm eller DT thorax

Spirometri, Ekokardiografi, Esophagus manometri och cineradiografi (filmning)

Övriga; nefrit, eosinofil fasciit och sarkoidos-lika reaktioner

Akut njurskada (AKI) vid ICPi uppskattas till ca 3% och vid kombinationsbehandling med ICPi till 5%.  Ofta kommer njurbiverkan sent, i median 16 veckor efter start av behandling (21). AKI föregås, eller kommer samtidigt, som annan komplikation till ICPi-behandling så som hudbiverkan, kolit eller thyroidit. Den klart dominerande bilden vid njurbiopsi är akut tubulointerstitiell nefrit (ATIN) även om ett flertal andra diagnoser förekommer (ex. akut tubulär nekros, paucimmun glomerulonefrit, membranoproliferativ glomerulonefrit) ibland i kombination med ATIN (21). Behandling med protonpumpshämmare kopplat till högre risk för AKI. Vid misstanke om AKI rekommenderas kontakt med nefrolog. Endast ett fall av ICPi-orsakad lupusnefrit har rapporterats, och patienten behandlades med anti-CTLA-4. 

Eosinofil fasciit har beskrivits hos en patient behandlad med PD-1 hämmare. Symptomen var muskelsmärta, adherent hud och blod-eosinofili. Diagnosen bekräftades med fascia-biopsi med eosinofili (20). Sarkoidos-lika reaktioner är ovanliga biverkningar av anti-PD1/PDL1, men kan när de uppstår i lungan misstas för progression av tumören. I dessa fall krävs biopsi för att ställa korrekt diagnos. Även engagemang av hud, skelett och leder kan uppstå.

Handläggning och behandling av reumatiska biverkningar av ICPi

Samarbetsformer onkologi och reumatologi

Patienter med misstänkta reumatologiska biverkningar av ICPi bör undersökas tidigt av reumatolog för diagnos och råd om behandling (perorala steroider, intra-artikulära steroider, DMARD behandling. Beslut om behandling tas i samråd med behandlande onkolog. Reumatolog måste också följa upp och modifiera DMARD behandlingen. Reumatolog och onkolog behöver tillsammans bedöma om uppehåll eller utsättning av ICPi-behandling behöver göras. Alla dessa ställningstaganden måste göras i nära dialog med välinformerad patient.

Reumatolog som handhar dessa patienter bör känna till vilka symtom som kan uppstå pga. cancersjukdomen i sig och hur andra typer av irAE yttrar sig som patienten kan ha samtidigt som sin reumatologiska biverkan. Vi rekommenderar att dessa patienter koncentreras till ett mindre antal reumatologer per klinik för att få erfarenhet av denna patientgrupp och för att bygga relationer till sjukhusets behandlande onkologer. Onkologer behöver ha snabb tillgång till mottagningsbesök och konsultation till dessa reumatologer för sina patienter. Reumatolog kan också vara en viktig diskussionspartner när det gäller andra irAE pga erfarenhet av systemisk autoimmun sjukdom och immunmodulerande terapier i kombination med immunologisk kunskap. 

Behandling med ICPi hos patienter med reumatisk sjukdom som insjuknat i cancer

Patienter med reumatologisk sjukdom kan i de flesta fall erbjudas ICPi-behandling mot sin cancersjukdom på samma indikation som patienter utan pre-existerande autoimmun diagnos (22). Reumatolog behöver konsulteras vid planering av insättning av ICPi-behandling hos dessa patienter. Ca 50 % av patienterna får ett skov av sin reumatiska sjukdom inom 4-8 veckor efter startad ICPi-behandling (23). Onkologen och reumatolog får gemensamt göra en sammanvägd bedömning av risker då annan effektiv behandling mot cancersjukdomen kanske inte finns. Efter insatt ICPI behandling bör patienten följas upp av reumatolog. Pågående behandling med csDMARDs eller bDMARDs kan fortgå om nödvändigt för den reumatologiska diagnosen och kan förhindra skov i den reumatiska sjukdomen (22). Om inte immunosuppressiv behandling är nödvändig kan det vara en fördel att minimera denna vid start av ICPi med tanke på tumöreffekt.

Behandling av reumatologiska manifestationer 

Behandlingen beror på svårighetsgraden av manifestationen, vilket organ som är involverat och vilka terapier som är kända för att ha effekt mot den relaterade reumatiska sjukdomen. Det finns generella riktlinjer för behandling av IRAE från European Society for Medical Oncology (ESMO) (24) och American Society of Clinical Oncology (ASCO) (25) och Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) (26) men då rekommendationerna för reumatologisk sjukdom är avsedda för onkologer är de kortfattade och innefattar hänvisning till reumatolog. Mer omfattande beskrivning av diagnos och handläggning av reumatologiska biverkningar finns i en publikation från EULAR task force i ämnet (27) och i UpToDate (28). Det saknas randomiserade studier för hantering av biverkningar av ICPi.

Generellt gäller:

All behandling med prednisolon eller DMARDs vid irAE ska göras i samråd med behandlande onkolog och patienten. Målet är att ICPi behandlingen ska kunna fortsätta samtidigt som patienten ska ha en acceptabel livskvalitet. Fullständig remission vad gäller den reumatologiska biverkningen är inte nödvändig under pågående ICPi behandling om det inte är patientens önskan.

Milda symtom behandlas med NSAID och/eller prednisolon 5-10 mg/dag eller intraartikulära steroider. Även svårare symtom av låginflammatorisk muskelvärk kan svara utmärkt på låg dos steroider. Behandling med ICPi kan fortsätta. Milda symtom kan också bli spontant förbättrade efter paus eller utsättning av ICPi-behandling.

Måttliga symtom behandlas med prednisolon 20 mg dagligen som trappas ner efter 1-2 veckor, alternativt intraartikulära steroider vid enstaka svullna leder. Om dosen prednisolon inte kan sänkas under 10 mg dagligen sätts DMARD in. Diskutera med onkolog då tillfälligt uppehåll med ICPi behandling vanligtvis görs om dosen prednisolon är högre än 10 mg/dag.

Svåra symtom behandlas med prednisolon 40-60 mg peroralt eller metylprednisolon 500-1000 mg som intravenös bolusdos. Här behöver patienten ett för manifestationen lämpligt csDMARDs och/eller bDMARDs. I samråd med onkolog behöver ofta uppehåll göras med ICPi tills de reumatologiska manifestationerna är under kontroll. Behandling med prednisolon, csDMARDs och bDMARDs kan fortsätta när ICPi återinsatts. Vid mycket svåra manifestationer ska ICPi utsättas permanent.

Behandling med kortikosteroider har risker när det gäller biverkningar orsakade av höga doser givna under längre tid och kan möjligen påverka effekten av behandling med ICPi (21). Reumatologiska manifestationer som biverkan till ICPi är ofta mer långdragna än andra immunologiska biverkningar.  Därför bör kortikosteroider minskas till lägsta effektiva dos så snart det är möjligt och kortisonsparande behandlingar övervägas tidigt. En systematisk review har inte visat att behandling med kortikosteroider försämrar den antitumorala effekten av anti-PD1 behandling (29). Men behandling med kortikosteroider >10 mg/dag före insättning av PD1/PDL-1 blockering av lungcancerpatienter har i en studie visat kunna påverka effekten av tumörbehandlingen negativt (30). 

När det gäller behandling med csDMARDs och TNF-hämmare mot reumatologiska biverkningar har man i en mindre prospektiv studie inte funnit någon skillnad i tumörprogression i gruppen som fick cDMARDs eller bDMARDs under ICPi jämfört med gruppen som inte fick någon DMARD (6). En annan registerstudie visade förlängd överlevnad hos patienter som fick svåra biverkningar av ICPi (inte begränsat till reumatologiska) jämfört med patienter utan svåra biverkningar men att denna effekt inte fanns om man var tvungen att behandla patienterna med TNF-hämmare (31). Dock finns flera svagheter i denna studie när det gäller redovisning av tidigare behandling med kortikosteroider och annan immunosuppression i gruppen som behandlats med TNF-hämmare. Större och bättre prospektiva studier krävs för att med säkerhet svara på frågan hur kortikosteroider, csDMARDs och bDMARDs påverkar effekten av ICPi mot tumör (32). Ett generellt råd är att försöka sätta ut immunosuppressionen stegvis när patienten är stabilt förbättrad och istället återinsätta om patienten återfår besvärande symtom. En andel av patienterna kan bli av med biverkningarna permanent, medan andra kommer att utveckla en kronisk sjukdom som kan behöva långvarig medhandling med DMARDs.

Specifikt gäller:

Inflammatorisk sjukdom med artriter: Högre doser perorala steroider än normalt kan krävas vid artriter. Methotrexate eller leflunomide i singelbehandling eller tillsammans med hydroxyklorokin rekommenderas om inte steroider haft snabb effekt och kunnat trappas ut inom 4 veckor. Uppföljning efter 2-3 månader och om inte remission uppnåtts, bör i första hand TNF-hämmare (fritt val av preparat) eller i andra hand IL-6-receptor-inhibitor ordineras (inte vid aktiv kolit då risken för tarmperforation kan öka). Vid svår polyartrit där det är tveksamt att vänta på effekt av cDMARDs och där prednisolon i måttliga doser har otillräcklig effekt kan TNF-hämmare behöva sättas in direkt, vilket även gäller om kontraindikationer för csDMARD finns. Om inte TNF-hämmare haft god effekt efter 2 månader, byt till IL-6 hämmare. Undvik långvarig behandling med perorala steroider.  Behandling med abatacept bör undvikas då verkningsmekanismen kan påverka tumörbehandlingen negativt. Det kan möjligen användas vid livshotande biverkan, t ex myokardit.

Sicca syndrom/Sjögrens syndrom: Nytillkommen akut sjukdom som akut svår sicca eller parotissvullnad kan bli förbättrad av uppehåll med ICPi samt insättning av prednisolon 20-40 mg dagligen under 2-4 veckor, följt av nedtrappning (33). Om symtomen återkommer efter nedtrappning kan hydroxyklorokin ha effekt. I övrigt symtomatisk behandling och vid behov remiss till tandläkare eller ögonläkare.

PMR-liknande syndrom/GCA: Prednisolon 20 mg/dag vid PMR och 50-60 mg/dag vid GCA rekommenderas. Uppehåll med ICPi bör göras vid GCA pga behandling med höga kortisondoser medan ICPi kan behållas vid PMR. Om ingen förbättring eller om nedtrappning inte är möjlig kan steroidsparande terapi som methotrexat eller IL-6-receptor-inhibition adderas (8). Den senare ska ej ges vid aktiv kolit utlöst av ICPi-behandling. 

Myosit: Om CK är förhöjd minst tre gånger normalvärdet, gör uppehåll med ICPi och ge högdos prednisolon peroralt. Om mycket svåra symtom, rekommenderas metylprednisolon i intravenös bolusdos 500-1000 mg och eventuellt tillägg av behandling med plasmaferes eller IVIG, som kan ha effekt om det finns myosit-specifika antikroppar. Kortisonsparande behandling som methotrexate, azathioprin, eller mykofenolat mofetil rekommenderas om inte dosen steroider går att trappa ner. Om myokardiellt engagemang, sätt ut ICPi permanent (15). Om patienten inte haft svår myosit eller myokardit kan ICPi prövas igen förutsatt att patienten är fri från myosit-symtom och inte står på immunsupprimerande behandling.

Myokardit: ICPi-behandling sätts ut permanent. Metylprednisolon 500-1000 mg iv ges dagligen under 3 dagar. Om troponin I halveras eller normaliseras och patienten inte har hjärtsvikt eller ventrikulära arytmier, ges högdos prednisolon peroralt med nedtrappning 10 mg/dag var vecka. Om patienten inte svarar tillräckligt på metylprednisolon iv ges tocilizumab eller mykofenolat mofetil. TNF-hämmare kan också användas men är kontraindicerad vid signifikant hjärtsvikt (34). I särskilda fall kan övervägas plasmaferes, IVIG, abatacept, alemtuzumab (anti-CD52) eller anti-thymocytglobulin.

Cancerrisk hos patienter med reumatisk sjukdom som behandlats med DMARDs

Frågan om DMARDs ökar cancerrisken har framför allt studerats hos patienter med reumatoid artrit (RA). Flera studier kommer från Sverige, där man använt registerdata inklusive data från det Svensk reumatologiskt kvalitetsregister (SRQ), men det finns även flera internationella studier.

Behandling med TNF-hämmare (etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab och infliximab) är mest studerat, men det finns också enstaka studier av csDMARDs, inkluderande salazopyrin, azathioprin, leflunomide, methotrexate, samt av övriga biologiska DMARDs (T-cellsaktiveringshämmare som abatacept; IL-6-hämmare som tocilizumab; B-cellshämmare som rituximab). Medeluppföljningstiderna i dessa studier är nu över 10 år för TNF-hämmare och 5-9 år för abatacept, tocilizumab och rituximab (35).

Det finns ganska sparsamt med data vad gäller behandling med konventionella DMARDs, csDMARDs, och cancerrisk. Varken salazopyrin, methotrexate, plaquenil eller leflunomide har kunnat kopplas till någon generellt ökad risk för malignitet (36). 

När det gäller TNF-hämmare har man inte kunnat påvisa någon ökad cancerrisk i gruppen behandlade med dessa läkemedel som första eller andra biologisk behandling jämfört med bakgrundspopulationen eller jämfört med patienter behandlade med csDMARDs (35). Inte heller patienter med AS och PsoA uppvisar en högre cancerrisk, oberoende av behandling (37).

I en brittisk registerstudie har man undersökt incidensen för en andra malignitet hos RA- patienter med tidigare tumörsjukdom (alla typer utom non-melanoma skin cancer; NMSC) behandlade med TNF-hämmare eller B-cellshämmare (rituximab) och jämfört med patienter behandlade med csDMARDs utan att finna någon riskökning (38). Liknande resultat visades i en studie inkluderande all typ av cancer förutom basalcellscarcinom från det tyska uppföljningsregistret av biologisk behandling vid RA (39). 

Behandling med övriga biologiska läkemedel signalerar inte heller någon ökad risk, möjligen med undantaget av en studie med 17 fall av NMSC efter behandling med abatacept där man såg en ökad risk för NMSC jämfört med patienter behandlade med csDMARDs (HR 2.15 ; 95 % CI 1.31–3.52) (40). Detta fynd har sedan också verifierats i en större populationsbaserad studie från USA, där abatacept hade en aHR 1.17 (1.06-1.30) jämfört med andra DMARDs för cancer överlag, och en speciellt ökad risk för NMSC aHR 1.20 (1.03-1.39) (41). 

Avseende JAK-hämmare publicerade Läkemedelsverket i juli 2021 ett brev till hälso-och sjukvårdspersonal om ökad risk för malignitet vid användning av tofacitinib, jämfört med TNF-hämmare, vid RA. Uttalandet baserades på resultaten av en post-marketing randomiserad open-label surveillance studie (ORAL Surveillance) som nu är publicerad (42). I studien redovisas en ökad incidens av maligniteter, huvudsakligen lungcancer och lymfom, med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare. Som resultat av denna studie rekommenderas att endast om det inte finns andra lämpliga alternativ ska tofacitinib användas till personer över 65 år, rökare eller före detta rökare, och patienter med andra riskfaktorer för malignitet. Studien har dock en del metodologiska svagheter, t ex ingen kontrollgrupp med csDMARDs och ett stort bortfall, så val av behandling bör också vägas mot vikten av adekvat inflammatorisk kontroll av RA-sjukdomen och patientens eventuella preferens för oral terapi. 

Immunosuppression kan öka risken för virus-relaterad malignitet. En svensk registerstudie påvisade en ökad risk för cervix-dysplasi och invasiv cervix-cancer hos RA patienter behandlade med TNF-hämmare jämfört med bio-naiva patienter (43) och liknande samband har observerats även för flera csDMARDs. 

Sammanfattningsvis tycks inte behandling med TNF-hämmare, tocilizumab, abatacept eller rituximab påtagligt öka förekomsten av maligna tumörer överlag och inte heller för specifika tumörtyper, möjligen med reservation för NMSC och abatacept och för HPV-associerad cervixdysplasi och malignitet vid behandling med TNF-hämmare. Tofacitinib kan innebära en ökad malignitetsrisk hos personer > 65 år, och rekommenderas endast i andra hand till äldre, rökare eller personer med andra riskfaktorer för malignitet.

RA-sjukdomen i sig utgör inte någon stark riskfaktor för cancer (annat än för maligna lymfom). I klinisk riskkommunikation blir det därför rimligt att förmedla att hos patienter med RA, med eller utan olika former av antireumatiska terapier, så gäller för merparten av alla cancerfall är det mest sannolika är att dessa inte har med RA-sjukdomen eller dess behandling att göra utan skulle uppstått ändå.

SRQ och diagnoskod

I SRQ (Svenskt reumatologiskt kvalitetsregister) finns en ICD-kod för ”Immunologisk biverkan av checkpoint-hämmare” T88.8 (LO1XC). Diagnosen väljs under rubriken ”Övriga sjukdomar” (Diagnoser). Biverkan anmäls till läkemedelsverket, t ex via SRQ modulen. Patienternas diagnoser bör kodas som tillstånd utlöst av läkemedel för att kunna sökas ut i journalsystem; Huvuddiagnos: T88.8 + Y57.9 + ATC-kod
Bidiagnos: Själva manifestationen t ex M33.2

Referenser

  1. Ramos-Casals M, Brahmer JR, Callahan MK, et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nature Reviews Disease Primers 2020;1:38. 
  2. Cappelli LC, Gutierrez AK, Baer AN, et al. Inflammatory arthritis and sicca syndrome induced by nivolumab and ipilimumab. Ann Rheum Dis 2017;76:43.
  3. Cappelli LC, Gutierrez AK, Bingham CO 3rd, Shah AA. Rheumatic and musculoskeletal immune-related adverse events due to immune checkpoint inhibitors: A systematic review of the literature. Arthritis Care Res 2017;69:1751.
  4. Kostine M, Rouxel L, Barnetche T, et al. Rheumatic disorders associated with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer-clinical aspects and relationship with tumour response: a single-centre prospective cohort study. Ann Rheum Dis 2018;77:393.
  5. Braaten TJ, Brahmer JR, Forde PM, et al. Immune checkpoint inhibitor-induced inflammatory arthritis persists after immunotherapy cessation. Ann Rheum Dis 2020;79:332.
  6. Calabrese LH, Calabrese C, Cappelli L. Rheumatic immune-related adverse events from cancer immunotherapy. Nature Reviews 2018;14:569.
  7. Ramos-Casals M, Maria A, Suarez-Alvarez M et al. Sicca/Sjögren´s syndrome triggered by PD-1/PD-L1 check-point inhibitors. Data from the International ImmunoCancer Registry. Clin Exp Rheum 2019;37:114.
  8. Calabrese C, Cappelli LC, Kostine M et al.  Polymylgia rheumatica-like syndrome from checkpoint inhibitor therapy: case series and systematic review of the literature. RMD Open 2019;5:e000906.
  9. Schoenfeld SR, Aronow ME, Leaf RK, Dougan M, Reynolds KL. Diagnosis and management of rare immune-related adverse events. The Oncologist 2020;25:6-14.
  10. Daxini A, Cronin K, Sreih AG. Vasculitis associated with check-point inhibitors- a systematic review. Clin Rheumatol 2019;9:2579.
  11. Manusow JS, Khoja L, Pesin N, et al. Retinal vasculitis and ocular vitreous metastasis following complete response to PD-1 inhibition in a patient with metastatic cutaneous melanoma. J Immunother Cancer 2014;2:41.
  12. Minor DR, Bunker SR, Doyle J. Lymphocytic vasculitis of the uterus in a patient with melanoma receiving ipilimumab. J Clin Oncol 2013;31: 356.
  13. Roger A, Groh M, Lorillon G et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) induced by immune check-point inhibitors. Ann Rheum Dis 2019; 78:8.
  14. Sheik Ali S, Goddard AL, Luke JJ et al. Drug-associated dermatomyositis following ipilimumab therapy: a novel immune-mediated adverse event associated with cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 blockade. JAMA Dermatol 2015;51:195.
  15. Touat M, Maisonobe T, Knauss S et al. Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis in patients with cancer. Neurology 2018;10:e985..
  16. Moreira A, Loquai C, Pföhler C et al. Myositis and neuro-muscular side effects induced by immune check-point inhibitors. Eur J Cancer 2019;106:12.
  17. Herrmann J, et al. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. Eur Heart J. 2022;43:280-299. 
  18. Michot JM, Fusellier M, Champiat S et al. Drug-induced lupus erythematosus following immunotherapy with anti-programmed death ligand-1. Ann Rheum Dis 2019;78:7.
  19. Barbosa NS, Wetter DA, Wieland CN et al. Scleroderma induced by pembrolizumab: A case series. Mayo Clinic Proc 2017;92:1158.
  20. Khoja L, Maurice C, Chappell M et al. Eosinophilic fasciitis and acute encephalopathy toxicity from pembrolizumab treatment of a patient with metastatic melanoma. Cancer Immunol Res 2016;4:175.
  21. Gupta S, Short SAP, Sise ME et al. Acute kidney injury in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer 2021;10:e003467.
  22. Tison A, Garaud S, Chiche L, Cornec D, Kostine M. Immune-checkpoint inhibitor use in patients with cancer and pre-existing autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol 2022;11:641-656.
  23. Tison A, Quere G, Misery L et al. Safety and efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with cancer and preexisting autoimmune disease: A nationwide, multicenter cohort study. Arthritis Rheum 2019;71:2100.
  24. Haanen J, Obeid M, Spain L et al; ESMO Guidelines Committee. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;S0923-7534(22)04187-4. 
  25. Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer 2021;9:e002435.
  26. Brahmer JR,  Lacchetti C, BJ Schneider et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2018;17;1714.
  27. Kostine M, Finckh A, Bingham 3rd CO et al. EULAR points to consider for the diagnosis and management of rheumatic immune-related adverse events due to cancer immunotherapy with checkpoint inhibitors. Ann Rheum Dis 2021;1:36.
  28. Cappelli L, Bingham 3rd CO, and Shah AA. Rheumatologic complications of checkpoint inhibitor immunotherapy. UpToDate Oct 2022.
  29. Garant A, Guilbault C, Ekmekjian T et al. Concomitant use of corticosteroids and immune checkpoint inhibitors in patients with hematologic or solid neoplasms: A systematic review. Critical reviews Oncol/Hematol 2017;120:86.
  30. Arbour KC, Mezquita L, Long N et al. Impact of baseline steroids on efficacy of programmed cell death-1 and programmed death ligand 1 blockade in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2018;36:2872.
  31. Verheijden RJ, May AM, Blank CU  et al, Association of anti-TNF with decreased survival in steroid refractory ipilimumab and anti-PD1-treted patients in the Dutch melanoma treatment registry. Clinical Cancer Research 2020;26:2268-74.
  32. Chen AY, Wolchok JD, Bass AR. TNF in the era of immune checkpoint inhibitors: friend or foe? Nature Reviews Rheumatology 2021;17:213-223.
  33. Warner BM, Baer AN, Lipson EJ et al. Sicca syndrome associated with immune checkpoint inhibitor therapy. The Oncologist 2019;9:1259.
  34. Liu X, Wu W, Fang L et al. TNF-α Inhibitors and other biologic agents for the treatment of immune checkpoint inhibitor-induced myocarditis. Front Immunol. 2022;13:922782. 
  35. Huss V, Bower U, Wadström H, Frisell T, Askling J, on behalf o the ARTIS group. Short- and longer term cancer risks with biologic and targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs as used against rheumatoid arthritis in clinical practice. Rheumatology 2022;61:1810-1818.
  36. Ramiro S, Sepriano A, Chatzidionysiou K et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.2017;6:1101.
  37. Hellgren K, Smedby KE, Backlin C et al. Ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, and risk of malignant lymphoma: a cohort study based on nationwide prospectively recorded data from Sweden. Arthritis Rheumatol 2014;5:1282-90.
  38. Silva-Fernandez L, Lunt M, Kearsley-Fleet L et al. The incidence of cancer in patients with rheumatoid arthritis and prior malignancy who receive TNF inhibitors or rituximab: result from the British Society for Rheumatology Biologics Register-Rheumatoid Arthritis. Rheumatology 2016;55:2033.
  39. Strangfeld A, Hierse F, Rau R et al. Risk of incident or recurrent malignancies among patients with rheumatoid arthritis exposed to biologic therapy in the German biologics register RABBIT. Arthritis Res Ther. 2010;1:R5.
  40. Montastruc F, Renoux C, Dell´Aniello S et al. Abatacept initiation in rheumatoid arthritis and the risk of cancer: a population-based comparative cohort study. Rheumatology 2019;58:683-691.56.
  41. de Germay S, Bagheri H, Despas F et al. Abatacept in rheumatoid arthritis and the risk of cancer: a world observational post-marketing study. Rheumatology 2020;59:2360-2367.
  42. Ytterberg SR, Deepak LB, Bhatt MD et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Eng J Med 2022;386:316-26.
  43. Wadström H, Frisell T, Sparén P, Askling J; ARTIS study group. Do RA or TNF inhibitors increase the risk of cervical neoplasia or of recurrence of previous neoplasia? A nationwide study from Sweden. Ann Rheum Dis. 2016;7:1272.