Riktlinjer för behandling av systemisk lupus erytematosus (SLE)

• För att säkerställa korrekt diagnostik och lämplig behandling ska patienter med känd eller misstänkt SLE skötas av läkare med god kännedom och kunskap om sjukdomen. Oftast är detta en reumatolog, eller läkare under utbildning till reumatolog med nära tillgång till reumatologisk specialistkompetens.
• SLE-diagnos sätts av behandlande läkare oavsett om patienten fyller klassifikationskriterier eller inte. Behandling får inte fördröjas pga. att kriterier ännu inte uppfyllts.
• Behandlande läkare ska i möjligaste mån klargöra om att patientens symptom/manifestation(er) är relaterade till sjukdomsaktivitet (reversibel) eller organskada (irreversibel). • Ansvarig läkare ska kartlägga vilket (ev. vilka) som utgör målorgan för planerad behandling. Inte sällan föreligger engagemang från flera organsystem samtidigt. Ibland måste prioritering av organ och sjukdomsmekanism göras utifrån vilket organengagemang som är allvarligast och mest skyndsamt att behandla.
• Behandling av s.k. ”serologisk aktivitet” (komplementkonsumtion och/eller påvisade DNA-antikroppar) i frånvaro av kliniska manifestationer talande för sjukdomsaktivitet bör undvikas. Ökad vaksamhet rekommenderas emellertid ffa. vid nytillkommen serologisk aktivitet eftersom det ibland kan föregå allvarliga SLE-skov, exv. njurengagemang.
• Värdering av kardiovaskulära riskfaktorer ska göras vid nybesök och därefter kontinuerligt enligt SRF:s allmänna riktlinjer för prevention av kardiovaskulär sjukdom vid reumatisk sjukdom.
• Antifosfolipidsyndrom (APS) är överrepresenterat vid reumatisk sjukdom, särskilt vid SLE (förekomst 15–20%). APS diagnosticeras utifrån definierade kliniska symtom, exv. trombos och/eller graviditetskomplikation, samt persisterande förekomst av fosfolipidantikroppar. Kontroll av dessa antikroppar (anti-kardiolipin, anti-b2-glykoprotein-I och lupus antikoagulans) ska ske tidigt under utredning av SLE pga. ökade risker för tromboembolisk sjukdom och organskadeutveckling. Waran utgör grunden vid behandling av manifest APS. Direct Oral Anti Coagulants (DOAK) ska inte ges till APS patienter med hög riskprofil pga. ökad risk för arteriella tromboser.
• Fortlöpande monitorering av ordinerade läkemedel är angelägen för att säkerställa följsamhet till given ordination (dvs. adherence), hitta biverkningar, utvärdera effekt på sjukdomsaktivitet och reducera dos av kortikosteroider. Utebliven behandlingseffekt bör alltid väcka fråga om bristande adherence.
• Oavsett organengagemang utgör hydroxiklorokin en hörnsten vid behandling av SLE. Erfarenheten av hydroxiklorokin vid SLE är stor och evidens finns ffa. för hud- och ledengagemang. Efter >5 års exposition finns risk för retinopati (se riktlinjer för ögonkontroller utarbetade i samråd mellan SRF och svenska Ögonläkarföreningen).
• Oavsett föregående organengagemang bör kontroll av blodtryck och urinsticka alltid inkluderas vid återbesök. Vid nytillkommen albuminuri ska risken för nefrit-utveckling beaktas och njurbiopsi övervägas!
• Symptom från det centrala och perifera nervsystemet är vanligt vid SLE, men de är långt ifrån alltid inflammatoriskt betingade. Utredning ska inriktas mot huruvida symptomen är uttryck för grundsjukdomen (primär NP-SLE) eller är orsakade av andra faktorer, t.ex. infektion, läkemedelsbiverkan, intoxikation, metabol rubbning, hypertoni eller en reaktion på svår sjukdom (sekundär NP-SLE).
• ”Kloka kliniska val” ska beaktas vid diagnostik och uppföljning av SLE, exv. att undvika extensiv provtagning hos patienter i långvarig remission.

Följande riktlinjedokument är framtaget av en arbetsgrupp utsedd av Svensk Reumatologisk Förening (SRF) för att vara ett stöd för den enskilde reumatologen, ge förutsättningar för likartad behandling i Sverige samt utgöra underlag för prioriteringsdiskussioner. Med tanke på mångfalden av engagerade organsystem och manifestationer vid systemisk lupus erytematosus (SLE) fanns ett behov av en särskild struktur av riktlinjerna. Därför är de uppdelade i behandlingsriktlinjer för de viktigaste manifestationer separat, även om det i praktiken ofta är flera olika organsystem som samtidigt kräver behandling. Separata avsnitt om varje enskilt läkemedel finns också. Avsikten är att sammanfatta aktuella principer för läkemedelsbehandling vid SLE baserat på evidens av publicerade studier, internationella rekommendationer samt enligt beprövad erfarenhet och konsensus. I många fall är dock evidensgraden låg men det kan ändå finnas stor erfarenhet, och arbetsgruppen har då arbetat efter konsensusförfarande (1). Även områden där det föreligger såväl svag evidens som lite erfarenhet tas upp, men ges mindre utrymme. Notera att läkemedelsdosering för de olika manifestationerna av SLE finns längre fram i dokumentet.

Diagnos och klassifikationskriterier

Diagnostiska kriterier för SLE saknas. I stället har ’American College of Rheumatology’ (ACR), arbetsgruppen ’Systemic Lupus International Collaborating Clinics’ (SLICC) och senast ’European Alliance of Associations for Rheumatology’ (EULAR) tillsammans med ACR, utarbetat klassifikationskriterier för SLE. Den första preliminära uppsättningen av ACR-kriterier publicerades 1971, men fick ingen större spridning. ACR:s reviderade och validerade klassifikationskriterier från 1982 (bilaga A) har däremot fått stor spridning, men även kritiserats som omoderna då bland annat LE-celler och Wassermann-reaktion (falskt positivt serologiskt test för syfilis) inte längre rutinmässigt utförs på laboratorier (2). En ansats till modernisering gjordes 1997 då Marc C. Hochberg i ett brev till Arthritis & Rheumatism föreslog att plocka bort LE-cellspreparation, men med tillägg av lupus antikoagulans respektive antikroppar mot kardiolipin av IgG- eller IgM-klass som separata kriterier (3). Tyvärr gjordes ingen validering av 1997 års föreslagna uppdatering av kriterierna förrän 2012 (4). Klassifikationskriterier från EULAR och ACR från 2019 skiljer sig delvis från äldre klassifikationer (bilaga B). Exempelvis används positivt ANA-prov i specificerad titer 1:80 som ett ingångskrav följt av viktade kriterier i tio olika domäner (allmänsymptom, hematologi, neuropsykiatri, mukokutan, serosa, muskuloskeletal, njurar, fosfolipidantikroppar, komplement och SLE-specifika antikroppar) (5).

Trots att klassifikationskriterier skapats för att beskriva och karaktärisera patientmaterial främst i forskningssammanhang med strävan efter en hög specificitet för etablerad sjukdom är det fullt möjligt att uppfylla klassifikationskriterier för SLE utan att SLE-diagnos föreligger. Följaktligen kan enbart klassifikationskriterier aldrig användas för att ställa diagnos, utan behandlande läkare måste uppfatta att SLE är den rimligaste differentialdiagnosen. En ansenlig del av patienter med SLE – inte sällan de med nydebuterad sjukdom – kommer emellertid inte att uppfylla ACR:s relativt stränga klassifikationsgrunder (men kan emellertid komma att uppfylla dem efter ett antal års sjukdom). Många reumatologer finner istället Fries & Holmans diagnostiska princip lämplig i det kliniska arbetet (6).

Enligt Fries & Holmans diagnostiska princip krävs för SLE-diagnos:

1. Förekomst av antinukleära antikroppar (ANA) vid åtminstone 1 tillfälle, samt
2. Tecken på systemsjukdom med engagemang av åtminstone 2 organsystem (hud, leder, njurar, serosa, blod, lungor, nervsystem), samt
3. Frånvaro av annan diagnos som bättre kan förklara patientens symtom.

SLICC-gruppen presenterade 2012 sina klassifikationskriterier för SLE (4), se bilaga C. Samtidigt genomfördes en validering av de nya kriterierna liksom av 1997 års ACR-kriterier. SLICC-kriterierna omfattar fler kliniska manifestationer (bl.a. avseende hud och neurologi) och innehåller även fler immunologiska avvikelser. För att klassificeras som SLE krävs minst 4 kriterier, varav åtminstone en klinisk manifestation och en immunologisk avvikelse. Ett viktigt tillägg är att biopsiverifierad SLE-nefrit som enskilt kriterium i kombination med förekomst av antinukleära antikroppar (ANA och/eller anti-DNA) definieras som SLE. Mycket talar för att de nu använda klassifikationskriterierna bidrar med en högre sensitivitet för SLE jämfört med äldre ACR-kriterier, särskilt vid nydebuterad sjukdom (7,8).

Index för bedömning av sjukdomsaktivitet och organskada

Bedömning av sjukdomsaktivitet respektive organskada utgör en klinisk utmaning vid monitorering av patienter med SLE. För att underlätta denna bedömning rekommenderas användning av validerade instrument. Definitionsmässigt ska symtom på sjukdomsaktivitet med säkerhet kunna tillskrivas SLE-sjukdomen, medan symtom relaterade till organskada ska vara persisterande (≥6 månader), men inte nödvändigtvis måste vara förorsakade av SLE eller de läkemedel som SLE-sjukdomen över tid krävt.

Sjukdomsaktivitet

De validerade instrument för sjukdomsaktivitet som nått störst spridning är ’SLE Disease Activity Index (SLEDAI)’ och ’British Isles Lupus Assessment Group’ (BILAG). SLEDAI är ett globalt index och ger en totalsumma som avspeglar graden av sjukdomsaktivitet, medan BILAG graderar sjukdomsaktiviteten i nio separata organsystem. SLE Responder Index (SRI) har på senare år använts i kliniska prövningar som ett instrument för att utvärdera effekt av nya läkemedel, men är ännu alltför komplicerat för att användas i den kliniska vardagen.

Organskada

SLICC/ACR Damage Index (SDI) är det enda validerade instrument som finns för bedömning av organskada. Skadeindexet registrerar organskada i 12 olika organsystem och ger en totalsumma. Frånvaro av progress i skadeindex är ett mått på god behandlingskontroll eller lindrig sjukdom, medan flera studier visat att utveckling av skada är starkt kopplad till prognos, överlevnad och hälsorelaterad livskvalité (9-11).

Behandling

En uttalad målsättning med behandling av SLE bör vara att minimera sjukdomsaktiviteten och dosen av kortikosteroider eftersom båda dessa parametrar är starkt kopplade till både organskada och överlevnad (9). Vidare rekommenderas särskild uppmärksamhet och tidig behandling av nefrit samt att behandling med malariamedicin starkt bör övervägas till alla patienter. Däremot avråds från aktiv behandling av enbart serologisk aktivitet i frånvaro av aktiva SLE-manifestationer (12). Vid remission rekommenderas övervägande av successiv reduktion av behandlingen, med i första hand reduktion av kortison (13).

Övergripande principer för god vård

Under år 2023 publicerade EULAR uppdaterade rekommendationer för behandling av SLE (13). Dessa inkluderade förutom specifika rekommendationer följande fem övergripande principer för god vård av patienter med SLE:

1. Behandling vid SLE kräver ett multidisciplinärt och individanpassat omhändertagande inkluderande patientutbildning och patientmedverkan vid beslut om behandling, samtidigt som kostnad för patient och samhälle tas i beaktande.
2. Sjukdomsaktivitet bör skattas vid varje besök och organskada skattas minst en gång per år med validerade instrument.
3. Icke farmakologisk intervention inkluderande solskydd, rökstopp, hälsosam balanserad diet, regelbunden träning och osteoporosförebyggande åtgärder är viktiga för att förbättra hälsan på lång sikt.
4. Vid val av farmakologisk behandling ska patientens klinik, typ och svårighetsgrad av organmanifestation, potentiella biverkningar, förekomst av komorbiditeter, risk för progress av organskada och patientens preferenser beaktas.
5. Tidig diagnos, regelbunden screening för organmanifestationer (framförallt nefrit), prompt initiering av behandling med mål att nå remission eller låg sjukdomsaktivitet och god compliance med behandlingen är viktigt för att förebygga skov, förhindra utveckling av organskador och förbättra prognosen och livskvaliteten.

Målorgan för behandling

Vid läkemedelsbehandling av SLE bör behandlande läkare tydliggöra vilket/vilka som utgör målorgan för behandling. Ofta föreligger tecken på sjukdomsaktivitet i flera organsystem samtidigt. I dessa fall bör man definiera vilket organ/organsystem och sjukdomsmekanism som är viktigast och mest bråttom att behandla. Exempelvis är ledengagemang vanligt hos patienter med aktiv SLE, men rörelseapparaten blir inte primärt målorgan för behandling om patienten samtidigt uppvisar tecken på nefrit. Således är det manifestationerna – inte SLE-diagnosen per se – som huvudsakligen styr val av behandling.

Låg sjukdomsaktivitet och remission

Under senare år har betydelsen av att uppnå låg sjukdomsaktivitet eller remission lyfts med mål att förbättra patienters hälsorelaterade livskvalitet, förhindra organskada och tidig mortalitet (14). Låg sjukdomsaktivitet (Lupus Low Disease Activity State, LLDAS) väger samman information om bl.a. sjukdomsaktivitet (SLEDAI, ≤4), läkarens gradering av sjukdomsaktivitet (PGA 0-3, ≤1), och aktuell kortisondos (≤7,5 mg/dag) (15). Remission (Definition Of Remission In SLE, DORIS) är något svårare att uppnå och inkluderar bl.a. sjukdomsaktivitet (klinisk SLEDAI = 0 (inkluderar inte komplement och dsDNA antikroppar), läkarens gradering av sjukdomsaktivitet <1 enligt PGA (0-3) och aktuell kortisondos (prednisolon ≤ 5 mg/dag) (16).

Prognostiskt ogynnsamma faktorer

Ett flertal faktorer har föreslagits som ogynnsamma prognostiska faktorer vid SLE; däribland engagemang av flera olika organsystem vid sjukdomsdebut, engagemang av njurar och CNS, tidig utveckling av organskada, etnicitet (icke-kaukasisk) samt manligt kön (17, 18).

SRFs ger nedanstående generella och evidensbaserade råd avseende vård och behandling av patienter med SLE, med stöd av den kanadensiska reumatologföreningens rekommendationer (19). Bästa kliniska omhändertagande av patienter med SLE omfattar en genomgång av sjukdomshistoria inklusive hereditet och riskfaktorer, klinisk undersökning samt labutredning enligt tabell nedan.

Vidare rekommenderas att patienter med känd eller misstänkt SLE ska skötas av läkare med god kännedom och kunskap om diagnosen, för att bekräfta SLE-diagnos och föreslå lämplig behandling. Oftast är detta en reumatolog, eller läkare under utbildning till reumatolog med nära tillgång till reumatologisk specialistkompetens.

Värdering av kardiovaskulära riskfaktorer ska göras vid nybesök och därefter kontinuerligt. Vid sidan av SRF:s allmänna riktlinjer för prevention av kardiovaskulär sjukdom vid reumatisk sjukdom vill vi betona betydelsen av fosfolipidantikroppar (aPL; antikroppar mot kardiolipin och β2-glykoprotein-I samt lupus antikoagulans (LA)) som är associerade med kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom (20).

Gällande vaccination hänvisas till SRF:s riktlinjedokument för vaccination av patienter med inflammatoriska reumatiska sjukdomar.

Vid pågående och långvarig immunosuppression med exv. azatioprin (AZA) eller mykofenolat mofetil (MMF) hos kvinnor upp till 69 års ålder rekommenderas mer frekvent cellprovtagning, inkl. HPV-screening, än vad som erbjuds kvinnor i allmänhet (21).

Årlig genomgång av skadeindex (SDI) med validerat mått rekommenderas (22). Bedömning av sjukdomsaktivitet med ett validerat mått, exv. SLEDAI-2K, bör ske åtminstone årligen (23).

I detta avsnitt om specifika organsystem tas övergripande principer för behandling och monitorering upp. Dosering och mer specifik information om respektive läkemedel tas upp i avsnittet ”Läkemedel och dosering”.

Definitioner

Symtom från rörelseapparaten förekommer hos minst 80% av patienter med SLE (24). Artrit är vanligt och förekommer som symmetrisk polyartrit, men kan också vara oligoartrit och monoartrit. Vid SLE är artriten i regel inte erosiv, men ändå kan ge upphov till felställningar med exempelvis ulnardeviation i händer och så kallad Jaccoud-deformitet. Erosiv artrit, så kallad ”rhupus”, är ovanligt och man bör då överväga möjligheten att RA föreligger samtidigt. Tenosynoviter, till exempel i händernas flexorsenor, är också vanligt förekommande. Myosit är beskrivet i en frekvens upp till ca 10% vid SLE, och är ofta mildare än vid polymyosit och dermatomyosit. Generaliserad fibromyalgiliknande smärta är vanligt vid SLE och är inte sällan associerad med trötthetsproblematik.

Utredning

Skelettröntgen av drabbade leder kan ingå i en basal utredning och ska typiskt inte visa erosiva förändringar som vid annan artrit, exempelvis RA, men erosivitet förekommer i låg frekvens. Tenosynoviter vid SLE uppvisar inget utmärkande särskiljande drag gentemot andra tillstånd. Utredning av SLE-relaterad myosit bör likna den vid polymyosit (se SRF:s separata behandlingsrekommendationer). Vid generaliserad trötthets- och smärtproblematik bör annan genes än SLE uteslutas, såsom tyroidea-rubbning eller B12-brist.

Behandling

Inflammatoriska muskuloskeletala manifestationer vid SLE är således vanligt och kan dominera den kliniska bilden och utgöra målorgan för behandling. En behandlingsalgoritm visas i Figur 1. Evidens för de olika behandlingsalternativen tas upp under respektive läkemedelsavsnitt i detta dokument. Behandling med hydroxiklorokin (HCQ) ska alltid ges om inget särskilt skäl talar emot, och behålls då annan behandling adderas. Perorala kortikosteroider eller intra-artikulära injektioner kan ha sin plats, men i första hand som kortsiktiga lösningar. Vid fortsatt okontrollerad SLE-artrit är nästa steg tillägg av metotrexat (MTX) (25). Om inte detta har tillräcklig effekt kan istället AZA eller annan immunosuppressiv behandling såsom MMF eller ciklosporin (CS) prövas. Vid otillräcklig effekt eller biverkningar kan tillägg av biologisk behandling i form av belimumab
(BLM) eller anifrolumab (ANI) utgöra alternativ. I randomiserade kontrollerade prövningar (RCT) av BLM respektive ANI var artrit en frekvent manifestation (26, 27). Både BLM och ANI uppvisade effekt vid artrit, och för BLM särskilt i de fall när samtidig serologisk aktivitet (komplementkonsumtion och/eller anti-dsDNA antikroppar) förelåg (26, 28,29). Behandling av SLE-relaterad myosit liknar den som ges vid artrit, dvs. kortikosteroider, MTX, AZA och MMF i första hand. Erfarenheten av biologisk behandling av SLE-myosit är begränsad. Vid generaliserad smärt-och trötthetsproblematik har fysisk aktivitet stor betydelse, och mer information finns i SRF:s rekommendationer för modern reumarehabilitering (MORR).

SLE-manifestationer från hud och slemhinnor är vanligt (30), och kan dominera den kliniska bilden och utgöra målorgan för behandlingar. Det kan också vara del i en sjukdomsbild med symptom från flera olika organsystem där behandlingen får inriktas mot mer allvarliga manifestationer. I de fall där mukokutana manifestationer dominerar, kan patienten i vissa fall skötas av hudspecialist, och i de fall där det är del i en sjukdomsbild med engagemang av fler organsystem är det en fördel för patienten om diskussion kan föras med kunnig dermatolog.

Definitioner

Kutan lupus utan systemiskt engagemang ingår inte i behandlingsriktlinjerna. Det finns en internationellt gällande klassifikation av hudlesioner med histologi specifik för kutan lupus (31) vilken kan tjäna som underlag för hur man kan tänka även vid SLE. Europeiska behandlingsriktlinjer för kutan lupus finns att tillgå (32). Det finns ett stort antal hudmanifestationer vid SLE, inkluderande olika typer av vaskulit och pannikulit, men vanligare är:

I) Akut kutan lupus med så kallat fjärilsexantem är den mest kända manifestationen (utslag över kinder och näsa).

II) Subakut kutan lupus, vilket är en speciell form som ofta är associerat med mild SLE-sjukdom och Ro/SSA-antikroppar.

III) Olika typer av kronisk kutan lupus där diskoid lupus och alopeci är vanligast. DLE är ärrbildande, sitter ofta i ansikte och hårbotten, och bör behandlas aktivt för att förebygga ärr.

Det finns ett instrument för mätning av aktivitet i och utbredning av hudlesionerna, inkluderande också skador i huden: CLASI (Cutaneous lupus activity and severity index) (33). Detta är ett bra instrument för att kunna utvärdera effekt av behandlingar, men kräver vana och att man är säker på diagnosen. Många andra symptom från huden som inte har lupus-specifik histologisk bild förekommer också. En mer eller mindre uttalad solöverkänslighet är mycket vanligt. Det är viktigt att notera att ca 20 % av svensk befolkning får soleksem som oftast går att skilja ut med anamnes och klinisk bild, men soleksem är också överrepresenterat hos patienter med SLE. Återkommande, ibland smärtsamma slemhinnesår från mun, men även näsa och i sällsynta fall underlivet förekommer vid aktiv sjukdom.

Utredning

Även om hudmanifestationerna vid SLE kan ha ett typiskt utseende bör man av differentialdiagnostiska skäl konfirmera den kliniska misstanken med hudbiopsi. Det finns också tillfällen då s.k. lupusband-test, vilket är ett immunofluorescenstest som tas från icke-UV-exponerad hud på lokal utan lesion, kan stärka SLE-diagnosen. Dock ingår Lupusband-test inte i rutinutredningen.

Behandling

SLE-patienter bör minimera den tid man vistas i solen då exposition för ultraviolett ljus kan utlösa eller försämra hudutslag, samt även bidra till en generell försämring av sjukdomen. Stark solskyddsfaktor och solråd bör alltid ges. Eftersom rökning är klart överrepresenterat vid kutan lupus och eventuellt kan utlösa eller aggravera SLE-manifestationer i huden är det angeläget att diskutera rökstopp (34). Eftersom vissa läkemedel (bl.a. terbinafine, TNF-hämmare, antiepileptika och protonpumpshämmare) kan utlösa vissa former av kutan lupus är noggrann läkemedelsanamnes viktig (35, 36).

Lokalbehandling med kortikosteroider på lesioner kan prövas, men ofta krävs även systemisk behandling, i första hand behandling med HCQ. Potent lokalbehandling med kortikosteroider eller takrolimus (TAK) ska ges i samråd med hudspecialist. Vid otillräcklig effekt kan konventionella immunosuppressiva preparat adderas. MTX, AZA, MMF och CS är möjliga alternativ och av dessa är MTX mest studerat.

I en meta-analys av MTX-behandling vid SLE identifierades tre RCT och sex observationsstudier (25); det var huvudsakligen aktiva symptom från hud och leder som behandlades. En signifikant minskning av SLEDAI och kortikosteroider kunde ses i behandlingsgruppen jämfört med placebogruppen (25). Alternativ till konventionella immunosuppressiva läkemedel när man särskilt vill inrikta sig mot mukokutan lupus är thalidomid, lenalidomid, dapsone och retinoider. Om dessa läkemedel ska användas bör det ske i samarbete med dermatolog.

Vid mukokutana manifestationer finns också biologiska läkemedel som alternativ, BLM och ANI (Figur 2). I RCTs av BLM respektive ANI var hudmanifestationer vanligt förekommande. Båda preparaten uppvisade effekt på global SLE-aktivitet (26, 27, 29). För både ANI och BLM sågs också effekt på kutan lupus, och för BLM särskilt när samtidig serologisk aktivitet (komplementkonsumtion och/eller anti-dsDNA antikroppar) förelåg (26, 28, 29).

Avseende ANI och effekt på kutan lupus sågs detta i gruppen som klassificerades som ”hög IFN-signatur”, samtidigt var en stor majoritet av patienterna med hudaktivitet i denna grupp och därmed mindre möjlighet att detektera en skillnad bland de med ”låg IFN-signatur” (29). Mätning av IFN-signatur ingår inte i utvärdering av SLE-aktivitet i klinisk rutin.

Definitioner

Hematologiska manifestationer är vanliga vid SLE. Anemi vid SLE kan ha många olika orsaker; inflammation orsakad av ökad sjukdomsaktivitet, järnbristanemi, njurinsufficiens, autoimmun hemolytisk anemi eller aplasi orsakad av benmärgssuppression av läkemedel eller antikroppar mot erytroblaster eller erytropoetin. Leukopeni (<3,0×109/L) och neutropeni (<1,5×109/L) kan bero på immunologiska reaktioner, på behandling (till exempel AZA, cyklofosfamid [CYK], rituximab [RTX]), på benmärgsdysfunktion eller på hypersplenism. Lymfocytopeni (<1,0×109/L) kan orsakas av anti-lymfocytantikroppar, ökad apoptos eller behandling med kortikosteroider. Lätt trombocytopeni (100–150×109/L) orsakas oftast av immunmedierad trombocytopeni (ITP), men kan också bero på nedsatt produktion beroende på läkemedelsbehandling (myelosuppressiva cytostatika, tiazider, karbamazepin, digitoxin, metyldopa, klopidogrel, glykoprotein IIb/III hämmare, heparin) eller i ovanliga fall bero på ökad konsumtion vid trombotisk mikroangiopati. Trombocytopeni är ofta associerat med andra immunologiskt betingade penier och med antifosfolipidsyndrom (APS). ITP kan vara den första sjukdomsmanifestationen vid SLE, såsom också Evans syndrom (kombination av autoimmun trombocytopeni och autoimmun hemolytisk anemi). Pancytopeni ses ibland vid SLE, men kan även bero på benmärgsinsufficiens vid aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom, myelofibros och leukemier. Vidare förekommer makrofag-aktiveringssyndrom vid SLE.

Utredning av anemi, leukopeni och trombocytopeni

Den initiala utredningen av cytopenier bör inriktas på flera olika differentialdiagnoser (se flödesschema, Figur 3).

Behandling vid anemi

Behandling vid anemi orsakad av kronisk inflammation

Behandla grundsjukdomen. Kortikosteroider ger snabb effekt där man kan börja med medelhög dos (20–30 mg prednisolon per dygn) som trappas ned. Immunosuppressiva läkemedel kan också ge effekt men med långsammare tillslag. Dessutom ökar de risken för benmärgssuppression.

Behandling av anemi orsakad av njurinsufficiens

Överväg erytropoetin.

Behandling vid aplasi av erytrocyter

Kan bero på benmärgssuppression orsakad av behandling med läkemedel men kan också bero på antikroppar mot antingen på erytroblaster eller mot erytropoetin, vilket kan behandlas med kortikosteroider, CYK eller CS.

Behandling av autoimmun hemolytisk anemi

Evidens finns huvudsakligen för behandling av autoimmun hemolytisk anemi utan SLE (37). Behandlingen är akut och majoriteten av patienter med autoimmun hemolytisk anemi svarar på högdos kortikosteroider (1–2 mg/kg per dag av prednisolon) (38). Vid behandlingssvar kan steroiddosen snabbt sänkas (halvera dosen efter 14 dagar, sänk till 20 mg/dag inom en månad och trappa sedan ut helt inom 3–4 månader). Vid akuta situationer rekommenderas intravenösa pulsar med metylprednisolon tre dagar i följd. Om inte steroider har tillräcklig effekt ges RTX 1000 mg iv × 2 med 14 dagars intervall (39). Kortikosteroidsparande behandling är tillägg av AZA, MMF, CS eller BLM (37). Intravenöst immunoglobulin (IvIg) kan ffa. vara ett alternativ till patienter som har stor infektionsrisk eller är gravida och ger en snabb men temporär effekt. Splenektomi bör vid SLE endast göras om annan behandling inte har effekt pga. risk för akuta svåra infektioner och för trombos (särskilt vid förekomst av aPL). Blodtransfusion bör undvikas pga. av risk för induktion av ytterligare antikroppsbildning mot erytrocytantigen, men kan ges på vitalindikation.

Behandling vid mikroangiopatisk hemolytisk anemi (MAHA)

Patienter med MAHA har förutom karakteristiska schistocyter i perifera blodbilden även trombocytopeni, njurengagemang, feber och ofta neurologiska symtom. Tillståndet liknar trombotisk trombocytopen purpura (TTP). Kan behandlas med högdos steroider och noggrann observans om sjukdomen är mindre allvarlig. Vid allvarlig sjukdomrekommenderas plasmabyten (40). Behandlas således på samma sätt som TTP eller hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS).

Behandling vid leukopeni

Leukopeni vid SLE behöver oftast inte behandlas med undantag av svår neutropeni (<0,5×109/L) tillsammans med upprepade bakteriella infektioner. I detta läge kan behandling med G-CSF ges i lägsta möjliga dos för att minimera risken för skov i SLE. Patienter med autoimmun neutropeni kan dock vara infektionsfria även vid svår neutropeni. Lymfopeni behöver inte behandlas, men är en markör för SLE med ökad risk för organskada (41). Behandling med AZA riskerar att försämra leukopenin via benmärgssuppression. Försiktig upptitrering av AZA kan göras under noggrann monitorering av leukocytnivåer i blodet. CS kan prövas då det ger mindre risk för leukopeni jämfört med AZA. I sällsynta fall kan behandling med IvIg ges. Behandling med ANI har visat positiv effekt avseende leukopeni (42).

Behandling vid trombocytopeni

Evidens finns huvudsakligen för behandling av primär ITP utan SLE (40). Trombocytpartikel-koncentration (TPK) över 50 behöver inte behandlas. Ökad risk för blödning finns vid TPK <50 men nivåer mellan 20 och 50 behandlas enbart om patienten har blödningssymptom. Nivåer <20 ska behandlas oavsett symptom då svåra blödningar kan inträffa. Vid akut trombocytopeni är behandlingen främst högdos prednisolon 1–2 mg/kg/dag i upp till 14 dagar. Om en acceptabel stegring av TPK erhålls bör dosen prednisolon trappas ner med målet att sättas ut helt efter 2 månader (43). I akuta situationer och svåra fall med risk för blödning rekommenderas att prednisolon kombineras med IvIg. Om patienten inte svarar på kortikosteroider eller IvIg ges RTX 1000 mg iv med 14 dagars intervall (39). Som tredjehandsterapi ges AZA, MMF eller CS (43, 44). Vilket läkemedel som väljs beror på om patienten har andra manifestationer av SLE som måste behandlas och andra faktorer såsom infektionsrisk och graviditet.

TTP eller trombotisk mikroangiopati behandlas med högdos steroider och noggrann observans om mindre allvarlig sjukdom och plasmabyten vid allvarlig sjukdom. CYK kan också utgöra ett alternativ.
Vid kronisk immunologiskt betingad trombocytopeni som svarar sämre på kortikosteroider kan thrombopoetinreceptoragonister ges i samråd med koagulationsexpert (romiplostim eller eltrombopag), för att höja TPK över 50×109/L och därmed minska risken för blödning (45). Dock bör dessa preparat ges med försiktighet hos patienter med samtidig APS eller förekomst av aPL pga. av rapport om ökad risk för arteriell och venös trombos (46). BLM kan även övervägas vid kronisk trombocytopeni orsakad av SLE (28).

.

Inflammation i serösa organ (pleurit, perikardit och peritonit) drabbar upp till hälften av patienter med SLE åtminstone någon gång under sjukdomsförloppet. Ofta är tillstånden lindriga och lättbehandlade. Serosit med eller utan påvisbar utgjutning utgör debutsymtom hos ca 5-10%, särskilt hos patienter med SLE som debuterar under senare delen av livet (47). Myokardit är betydligt mindre vanligt och uppträder ofta i kombination med annat organengagemang, ofta då i anslutning till SLE-debut (48).

Utredning

Vid pleurit-misstanke kan lungröntgen identifiera pleura-exsudat som oftast är bilaterala. Exsudat kan dock inte alltid visualiseras på röntgen, trots att konventionell lungröntgen görs i flankläge. Möjligheten att pleuravätska orsakas av andra diagnoser, som lungemboli eller infektion, ska alltid beaktas och motiverar ibland utredning med datortomografi av thorax.

Vid misstänkt perikardit är ultraljud av hjärtat centralt. Vid peritonit brukar ultraljud eller DT buk ingå i utredningen och ascites kan förekomma (49). Peritonit är ovanligare än andra SLE-orsakade serositer, och får ses som en uteslutningsdiagnos.

Kliniska manifestationer av myokardit kan variera från takykardi till dyspné, bröstsmärta eller fulminant hjärtsvikt, och misstanke föranleder hjärtutredning, ofta i samråd med kardiolog.

Behandling

Behandlingen av serosit är likartad oavsett om det drabbar pleura, perikard eller peritoneum. Lindriga fall kan svara på NSAIDs, men ofta krävs behandling med kortikosteroider. Immunosuppression med MTX eller AZA prövas ibland i kortikosteroidsparande syfte, men saknar vetenskaplig evidens. CYK kan prövas i terapiresistenta fall (47). Det finns även fallrapporter som indikerar att kolkicin kan ha effekt på serositer (50). Behandlingsstudier med biologiska läkemedel för SLE-relaterad serosit saknas, men patienter i BLISS-studierna som uppvisade serosit som manifestation vid baseline gynnades också av behandling med BLM (26).

Patienter med upprepade pleuriter kan ibland drabbas av kvarstående pleurala smärttillstånd som kan vara svåra att särskilja från nya pleuritepisoder. NSAIDs, gabapentin och amitriptylin kan prövas mot smärtorna.
Behandling av myokardit har inte utvärderats i kontrollerade studier. Vid myokardit som del av SLE ses ofta sjukdomsaktivitet även från andra organsystem. Rekommendationen är att behandla med initialt höga doser kortikosteroider följt av immunosuppression i form av CYK, MMF eller AZA tillsammans med HCQ (48).

Trots kvinnlig dominans av SLE är lungengagemang, proportionellt sett, överrepresenterat hos män (47). Till skillnad från serosa drabbas lungor ofta senare i sjukdomsförloppet (47). För de flesta typer av lungengagemang saknas kontrollerade behandlingsstudier och behandlingsstrategierna utgår därför ifrån klinisk erfarenhet och bästa tillgängliga kunskap. Förslag på utredning återfinns i Tabell 1. 

Definitioner

SLE-relaterad lungsjukdom uppdelas enligt följande

1. pleuralt engagemang (serosit)
2. parenkymatöst engagemang
3. kärlengagemang
4. bronkiellt engagemang

Pleuralt engagemang (se separat avsnitt ”Serositer”)

Parenkymatöst engagemang

Kronisk interstitiell lungsjukdom (fibrotiserande lupus pneumonit) drabbar ca 3% av patienterna och är associerad till förekomst av Ro/SSA-antikroppar. Symtomen omfattar gradvis försämring av icke-produktiv hosta och dyspné. I en öppen studie utvärderades effekten av prednisolon (60
mg/dygn i åtminstone 4 veckor) hos 14 SLE-patienter med symptomgivande kronisk interstitiell lungsjukdom som följdes under drygt 7 år. Lungfunktionen förbättrades hos de flesta, men två patienter avled till följd av lungfibros och en av bakteriell pneumoni (47). CYK, AZA och MMF har alla prövats i lägen med inadekvat svar på steroider. Fallrapporter finns där plasmabyten prövats med viss framgång.

Akut lupus pneumonit är en ovanlig manifestation med dyster prognos. Symtom utgörs ofta feber, hosta, pleuritsmärta, dyspné och ibland hemoptys. HRCT visar ofta bilateral pleuravätska med alveolära infiltrat, särskilt i nedre delen av lungorna. Bronkoskopi med bronkoalveolärt lavage
(BAL) ingår i utredningen, ibland krävs öppen lungbiopsi. Höga doser perorala kortikosteroider används ofta initialt, men vid otillräcklig effekt ges metylprednisolon stötvis. Fallrapporter finns där behandling med RTX och MMF prövats med viss framgång (47).

Shrinking lung syndrome är en ovanlig manifestation och ger oförklarad dyspné, förhöjda diafragmavalv (i regel bilateralt) och sänkta lungvolymer utan tecken på interstitiell lungsjukdom. Prognosen är generellt sett god. Framgångsrik behandling med perorala kortikosteroider har beskrivits. Annan immunosuppression (AZA, MTX, CYK och RTX) har rapporterats kunna ha effekt i fall där kortikosteroider inte hjälpt (47).

Diffus alveolär blödning är ett sällsynt, men potentiellt livshotande tillstånd som kan ses vid SLE och andra systemsjukdomar. HRCT visar ofta bilaterala alveolära infiltrat. BAL används för att utesluta infektion och för att påvisa hemosiderinfyllda makrofager. Lungbiopsi kan visa fynd av kapillärit med immunkomplexdepositioner och/eller lindrig blödning. Höga doser kortikosteroider används ofta med framgång. Plasmabyten har även visat sig öka överlevnaden hos patienter med ofullständigt svar på behandling med steroider (52). Även RTX har föreslagits vara verksamt (53).

Kärlengagemang

Pulmonell arteriell hypertension (PAH) är en ovanlig och potentiellt livshotande manifestation vid SLE och ger i regel dyspné. Majoriteten av SLE-patienter som drabbas av PAH har anti-ribonukleoprotein antikroppar och/eller reumatoid faktor. PAH ska utredas och skötas av PAH-specialist på något av landets PAH-center. Utredning sker med lungfunktionstester, UKG och DT thorax, men diagnosen bekräftas slutligen definitivt med hjälp av hjärtkateterisering.

Tromboembolisk sjukdom, var god se stycke om APS.

Luftvägsengagemang

Övre luftvägsengagemang förekommer hos färre än 25 % av SLE-patienter någon gång under sjukdomen. Manifestationerna omfattar alltifrån orala ulcera (vanligt) och laryngit med ödem och milda ulcerationer, till rariteter som cricoarytenoidit, stämbandspares och nekrotiserande vaskulit. Prognosen är högst varierande, men många fall svarar bra på perorala kortikosteroider (44). Nedre luftvägsengagemang är ovanligt. Ett fåtal fall med bronkiolitis obliterans och kryptogen organiserande pneumoni associerad med SLE har beskrivits. Varierande grad av framgång med steroider enbart eller i kombination med CYK finns rapporterat (54).

Definition

Nefrit är en allvarlig och vanligt förekommande organmanifestation vid SLE. Definitionen av SLE-nefrit utgörs enligt tidigare klassifikationskriterier (2) av förekomst av antingen:

• Proteinuri >0,5 g/dygn
  eller

• >3+ protein på urinsticka
  och/eller

• Cellcylindrar i urin (röda, hemoglobin, granulära, tubulära eller blandade)

Enligt SLICC-klassifikationen (4) definieras nefrit som:

• Proteinuri motsvarande 0,5 g/dygn (dU-albumin ca 300 mg eller U-protein/krea kvot ca 50 g/mol)
  och/eller

• Förekomst av erytrocytcylindrar i urinsediment

Enligt de nyaste SLE-kriterierna (5) där ANA i kombination med totalt minst 10 poäng krävs för att uppfylla klassifikation (bilaga B) poängsätts olika fynd enligt nedan:

• Proteinuri >0,5 gram/24 timmar                     4 poäng
• Biopsi med fynd av klass II eller V                   8 poäng
• Biopsi med fynd av klass III eller V                10 poäng

Utredning

Oavsett graden av proteinuri och/eller förekomst av cylindrar i urinsediment kan nefrit föreligga och vid klar misstanke om nefrit bör utredning ske utan dröjsmål. Kartläggning av serologisk aktivitet är viktigt vid utredning. Tänk särskilt på att kontrollera antikroppar mot dubbelsträngat (ds) DNA, C1q, kardiolipin, β2-glykoprotein-I och den funktionella testen LA. Komplementkonsumtion förekommer vanligen vid nefrit och analys av C3, C4 och C1q bör ingå i utredning. Kvantifiering av proteinuri/albuminuri, urinsediment och kontroll av elektrolytstatus, plasma-albumin samt blodtryckskontroller är centrala vid utredning. Blodfetter bör kontrolleras.

För kvantifiering av proteinurigrad rekommenderas mätning av albumin/kreatinin-kvot i urin (U-A/C) i morgonurin. Då albumin endast är en del av proteinurin behöver mängderna omräknas beroende av den metod som har använts. I studier har ofta U-protein/kreatinin-kvot (U-P/C) använts. En U-P/C kvot >50 g/mol motsvaras av U-A/C kvot >30 g/mol eller proteinuri på >0,5 g/dygn (55).

Vid nefritmisstanke bör njurbiopsi utföras för klassifikation och ställningstagande till behandlingsbehov om inte kontraindikation föreligger (Tabell 2). Utvärdering av biopsin bör ske med International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) klassifikation (56) samt bedömning av aktivitets- och kronicitetsindex (57).

APS-associerad nefropati. Utöver nefrittecken kan kärlförändringar indikerande APS med nefropati (APSN) och/eller interstitiella förändringar föreligga. Båda dessa komponenter ska bedömas vid histopatologisk utredning och har betydelse för prognos och behandling (58,59). Ytterligare information om APSN finns under avsnittet om APS. Ställningstagande till antikoagulantiabehandling i dessa fall är av vikt.

Behandling

EULAR har utarbetat riktlinjer med evidensgradering för SLE-nefrit (1, 60). All behandling bör vara individualiserad med hänsyn tagen till fertilitet, följsamhet till behandling och samsjuklighet. Behandling med HCQ ska ges oavsett nefritklass om inte kontraindikationer föreligger. Höga doser kortikosteroider under längre tid bör undvikas och individualisering rekommenderas. Se flödesschemat i Figur 4 för behandling.

Nefritbehandling har sedan tidigare indelats i två faser, varav den första utgörs av
”remissionsinduktion” (3–6 mån). Målet att uppnå en snabb remission vilket även har visats ge en bättre prognos på sikt (61). Vid biopsiverifierad SLE-nefrit (klass III A och A/C ± klass V samt IV A och A/C ± klass V) samt vid klass V med proteinuri >1 g/24 h (U-A/C >60) (trots ACEi/ARB) rekommenderas immundämpande terapi enligt nedan:

Två i stort sett likvärda alternativ rekommenderas idag som inledande behandling vid SLE-nefrit av klass III A och A/C ± klass V samt IV A och A/C ± klass V. Båda dessa behandlingsalternativ har hög evidensgrad enligt EULAR-rekommendationerna (1,60).

• MMF peroralt i måldos 3 g/dygn (62). Om patienten inte tolererar MMF kan natriummykofenolat ges (360 mg natriummykofenolat motsvarar 500 mg MMF).
  • MMF kan kombineras med BLM vid initial behandling och som underhållsterapi, och har visats ge upphov till bättre njurrespons (63) och till färre njurskov på sikt (64). Kombinationen MMF+BLM kan övervägas till patienter med extrarenala manifestationer eller negativa prognostiska markörer för nefrit såsom t.ex. hög titer anti-dsDNA och uttalad komplementkonsumtion.
  • MMF kan även kombineras med kalcineurinhämmare. Kombinationen MMF+CNI kan övervägas i första hand till patienter med uttalad proteinuri (UPCR >3g/g).
• CYK intravenöst 500 mg varannan vecka under tre månader enligt Euro-Lupus-protokollet (1/B) (61,65), se bilaga D.
  • CYK kan kombineras med BLM. Dock nåddes inte statistisk signifikans för den grupp patienter som initialt erhållit CYK följt av AZA (se även avsnitt om BLM)(63).

VOK, en ny calcineurinhämmare, har registrerats som tilläggsbehandling vid aktiv SLE-nefrit
(klass III, IV och V) i kombination med MMF och har visats att snabbt reducera graden av proteinuri. VOK visades dock inte påverka den serologiska aktiviteten (66). Treårsuppföljning av studien har visat en ökad förekomst av renal respons i VOK-gruppen (67).

RTX kan användas i refraktära fall av SLE-nefrit trots att en randomiserad kontrollerad studie (LUNAR) inte kunnat visa bättre effekt än konventionell terapi (68). Flera registerstudier har visat en gynnsam effekt av RTX vid nefrit. Trots avsaknad av dokumenterad effekt i randomiserade kontrollerade studier rekommenderas idag RTX vid utebliven effekt av konventionell terapi vid ISN klass III-IV A eller A/C med eller utan inslag av klass V (69). Data kring återbehandling med RTX vid LN saknas idag. För dosering, se separat avsnitt om RTX. TAK i singelterapi har visats ha likvärdig effekt som MMF vid klass III/IV/V som induktionsterapi och kan utgöra ett behandlingsalternativ (70). Kombinationsbehandling med MMF i reducerad dos och TAK kan även övervägas vid svårbehandlad LN (71).

Samt:

Kortikosteroider iv/po i nedtrappningsdos. Enligt Euro-Lupus ges metylprednisolon 750 mg dagligen i 3 dagar följt av prednisolon 0,3-0,5 mg/kg beroende på nefritens svårighetsgrad, därefter nedtrappning enligt Euro-Lupus (bilaga D). I de uppdaterade njurmedicinska rekommendationerna kring behandling av nefrit (KDIGO) rekommenderas lägre doser av metylprednisolon (0,25-0,5 g/dag i 1-3 dagar) följt av peroral behandling i dos om 0,35-1mg/kg (72).

Man bör tillägga att evidensgraden för steroidbehandling är relativt låg. För steroidnedtrappning se bilaga D.

Vid förekomst av prognostiskt ogynnsamma faktorer (manligt kön, icke-kaukasiskt urspung, hypertoni, sänkt njurfunktion, högt histopatologiskt aktivitets- och kronicitetsindex) kan högdos CYK iv övervägas (NIH-protokoll, se bilaga D) (73).

• Vid membranös nefrit (ISN/RPS klass V) med nefros eller om U-P/C kvot >1000 mg/g (se omräkning till U-A/C kvot ovan) trots optimalt användande av ACEi/ARB – ge steroider iv i dos beroende på allvarlighetsgrad följt av måttlig dos prednisolon (20 mg) i kombination med MMF. CYK, TAK, antingen som singelterapi eller i kombination med MMF, voklosporin (VOK) eller RTX kan övervägas (1,60).

Övriga rekommendationer

• ACEi/ARB ska ges för att reducera proteinuri och sänka blodtryck.
• Blodtryck bör ligga <135–130/85–80 mm Hg.
• Klorokin har visats minska risk för uppkomst av njurskada och rekommenderas som skovförebyggande terapi (74).
• Beakta behov av blodfettssänkande terapi vid hyperlipidemi.
• Kalk och vitamin D ges vid kortikosteroidbehandling.
• Lågmolekylärt heparin alternativt warfarin om nefros (P-albumin <20–25 g/L).
• Acetylsalicylsyra (ASA) vid förekomst av fosfolipidantikroppar (antikroppar mot kardiolipin och/eller β2-glykoprotein-I, alternativt positivt LA test).
• Beakta eventuell erytropoetinbrist vid anemi.
• Tillägg av SGLT2 hämmare kan övervägas och bör ske i samråd med njurmedicinare

Monitorering

Tät monitorering (var 2–4:e vecka i 2–4 månader, därefter glesare beroende på allvarlighetsgrad och behandlingssvar) rekommenderas med successiv och aktiv steroidnedtrappning samt kontroll av blodtryck, elektrolytstatus, grad av proteinuri (se ovan) och mätning av P-albumin, förekomst av urincylindrar och serologisk aktivitet (komplement och anti-dsDNA antikroppar). Koncentrationsbestämning av MMF och TAK kan vara av värde för monitorering av behandlade patienter men rekommendationer kring optimalt terapeutiskt intervall saknas. VOK kräver inte koncentrationsbestämningar.

Utvärdering av respons

Generell konsensus för behandlingssvar vid nefrit saknas. Huvudsakligen baseras responskriterier på grad och minskning av proteinuri, avsaknad av aktivt sediment i kombination med njurfunktions-påverkan. Då graden av proteinuri varierar bör upprepade mätningar av U-A/C utföras. Utvärdering av behandlingssvar bör ske kontinuerligt och vid utebliven effekt bör byte av förstalinjebehandling (MMF/CYC) eller tilläggsterapi (BLM/TAK/VOK) övervägas. Vid utvärdering av respons bör man även beakta de effekter på proteinuri-grad som uppnås av behandling med ACEi och ARB.

Studier har visat en bättre njurfunktion vid långtidsuppföljning om man uppnår en grad av proteinuri under 0,7 g/dygn efter 12 månaders terapi (75). De idag befintliga responskriterierna (Tabell 3) delas upp i komplett och partiell respons samt utebliven respons. Re-biopsi efter 6–12 månader kan vara värdefull i utvärdering av terapieffekt då studier visat en diskrepans mellan klinisk och histopatologisk respons (76, 77) bör särskilt beaktas vid tveksamheter kring behandlingssvar.

Remissionsbevarande terapi

Den andra fasen av nefritbehandling avser att hålla patienten i remission, s.k. ”underhållsfas”, undvika skov och njurfunktionsnedsättning samt att fullfölja behandling med minimal toxicitet. Här kan två behandlingsalternativ beaktas: MMF eller AZA peroralt i minst 3 år, eventuellt i kombination med TAK, VOK eller BLM. En jämförelse mellan MMF och AZA utfördes i MAINTAIN-studien där man visade numerärt färre skov vid MMF (dock ej signifikant) och något ökad förekomst av cytopenier vid AZA (61). Remissionsbevarande terapi bör pågå under minst 3 år och får därefter individualiseras. Patienter som recidiverat i nefritskov bör ha förlängd terapi.

Njurinsufficiens

Patienter som utvecklar njurinsufficiens bör skötas i samarbete med njurmedicinspecialist. Behandling mot rubbningar i kalk-fosfatbalans, behov av erytropoetin och annan konservativ njursviktsterapi ska i första hand handläggas via njurmedicin. Vid terminal njursvikt kan såväl peritoneal- som hemodialys bli aktuell. Risken för återfall i nefrit efter njurtransplantation är förhållandevis låg (80).

Definition

Det finns ingen exakt definition av neuropsykiatrisk SLE (NPSLE), men ACR:s kommitté för NPSLE publicerade 1999 en lista på 19 olika manifestationer av NPSLE inkluderande en beskrivning av symtombild och undersökningsfynd, liksom vilka andra sjukdomar som bör uteslutas (81) (Tabell 4). Av dessa ingår psykos och kramper i klassifikationskriterier för SLE från ACR/EULAR 2019 (5). Dessutom har delirium tillkommit som ett klassifikationskriterium. Det centrala och perifera nervsystemet engageras ofta vid SLE även om den exakta incidensen av NPSLE är osäker. Orsaken är att publicerade studier har olika design och bedömningen varierar av vad som egentligen utgör äkta NPSLE, där särskilt mildare manifestationer kan vara svårbedömda såsom mild kognitiv dysfunktion, depression, huvudvärk, ångest och perifer neuropati, vilka också förekommer i populationen (82). Frekvensen NPSLE angetts till allt mellan 12–95% i olika patientmaterial. Allvarligt CNS-engagemang är dock förhållandevis ovanligt och angavs till 4,3 % i en mindre SLE-kohort (medelålder 32±14 år) med en sjukdomsduration på i medeltal 9 år som följdes i 3 år (83). I denna studie uteslöts patienter med tidigare CNS-manifestationer och då NPSLE-skov är vanligast tidigt i sjukdomsförloppet torde frekvensen allvarliga CNS-manifestationer vara högre. Det kumulativa antalet NPSLE-skov ökar med tiden och ger betydande negativa effekter på patientens livskvalitet (84) och en klart ökad mortalitet (85).

Utredning

Flera översikter har publicerats med förslag på hur NPSLE ska diagnosticeras och behandlas där EULAR kom med sina rekommendationer 2010 (86). Ett vanligt kliniskt problem är svårigheten att avgöra om NP-manifestationer hos en SLE-patient är uttryck för grundsjukdomen (benämns ibland primär NPSLE) eller orsakat av andra faktorer såsom infektion, läkemedelsbiverkan, intoxikation, metabol rubbning, hypertoni, primär neurologisk eller psykiatrisk sjukdom, eller en reaktion på svår sjukdom (som ibland benämns sekundär NPSLE). Det är vanligare att symtom från nervsystemet är orsakade av andra faktorer än primär NPSLE, och fördelningen har ibland angivits till 2/3 ”sekundär” NPSLE och 1/3 primär NPSLE (87). Kända riskfaktorer för primär NPSLE är hög sjukdomsaktivitet eller förekomst av organskador, tidigare NPSLE manifestationer och förekomst av aPL (särskilt stroke, chorea och epilepsi) samt lymfopeni (41).

Vid utredning av misstänkt NPSLE bedöms hos alla patienter först den generella aktiviteten i patientens grundsjukdom och möjliga sekundära orsaker till symtomen. Utredningen styrs av den kliniska bilden och gjorda fynd vid initial undersökning av patienten (fokalt eller diffust CNS-engagemang). Rutinlab innefattar CRP, blodstatus, elektrolyter, U-sticka, B-glukos, aPL, anti-dsDNA och komplement, men måste anpassas till den kliniska situationen. Opticusneurit och akut myelit ingår bland de s.k. Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders (NMOSD, tidigare Devic’s syndrom)och här ska laboratorieproverna kompletteras med analys av antikroppar mot aquaporin-4 som har hög specificitet för NMOSD (88). Undersökning av likvor (celler, intratekal immunglobulinproduktion, odling, virus-PCR) och magnetkameraundersökning (MRI) av CNS eller ryggmärg ingår i de flesta fall i basutredningen (Tabell 5). Några förändringar specifika för SLE finns inte och i ett publicerat material med patienter som uppvisade klara neuropsykiatriska manifestationer hade omkring 50% helt normal MRI (89). En viktig aspekt av bedömningen av NPSLE är att göra uppföljande utvärderingar av tillståndet. Även med multidisciplinärt omhändertagande i ett högspecialiserat center för NPSLE sågs att 14.6 % av patienterna klassificerades om från primär NPSLE till ”sekundär” SLE vid uppföljning (90).

Vid de s.k. interferonopatierna (Aicardi-Goutieres syndrom och relaterade tillstånd), där man har en genetisk defekt som medför en kraftig aktivering av interferonsystemet, har patienten ofta betydande CNS manifestationer (91). Här finner man vanligtvis förkalkningar i CNS som lättast ses vid DT-undersökning. Mätning av ett aktiverat interferonsystem finns i dagsläget ej tillgängligt i klinisk praxis.

Neurokognitiv testning rekommenderas vid kognitiv dysfunktion. EEG används framför allt vid kramper och misstanke på epilepsi. Neurografi används vid tecken på perifer nervskada. Vid utredning och behandling av patienter med NPSLE krävs ofta ett multidisciplinärt omhändertagande inkluderande neurolog, neuroradiolog, neuropsykolog och psykiater.

Ett problem vid primär NPSLE är att det ibland är svårt, eller t.o.m. omöjligt, att avgöra om organskadan är stationär, och således ett uttryck för tidigare NPSLE-skov, eller progressiv. Den sammantagna kliniska bilden, även här med återkommande utvärderingar av patienten, blir då avgörande för bedömningen.

Behandling

Terapin vid primär NPSLE riktar sig mot den sannolika orsaken till symptomen och terapin kan därför innefatta allt från antikoagulantia (till exempel aPL-medierad stroke) till immunosuppression med kortikosteroider i kombination med cytostatika (till exempel immunmedierad konfusion, myelit, mononeurit), se flödesschema i Figur 5.

Det är också viktigt att inte överbehandla en permanent nervskada där det inte finns hållpunkter för aktiv och progressiv NPSLE. Det finns flera översiktsartiklar som diskuterar behandlingen vid NPSLE (92). Det finns endast en randomiserad studie av immunosuppressiv behandling specifikt avseende NPSLE (93) där 32 patienter med varierande men allvarliga NPSLE-manifestationer behandlades i 2 år med antingen enbart steroidpulsar (metylprednisolon 1 g/dygn×3 följt av månatlig steroidpulsar i 4 månader och därefter glesare steroidpulsar) eller med iv CYK (0.75 g/m2 månatligen i 1 år och sedan varannan månad i ytterligare 1 år). Samtliga fick steroider 1 mg/kg/dygn i nedtrappande dos under 3 månader. Studien visade att behandling med CYK gav ett klart bättre utfall (respons med CYK 95% versus steroider 54%).

Ett flertal fallbeskrivningar har rapporterat god effekt av RTX vid NPSLE, men i en systematisk genomgång av publicerade data bedömdes evidensen för terapi med RTX vid NPSLE som svaga (94). RTX används i praktiken vid terapirefraktär NPSLE och vid förmodad antikroppsmedierad nervinflammation (NMOSD med aquaporin-4 antikroppar) finns mycket klar indikation för RTX.

Depressiva symptom behandlas symptomatiskt efter att eventuell kognitiv rubbning uteslutits. En ökad mortalitet i suicid har rapporterats bland SLE patienter (95) och behandlande läkare måste vara medveten om denna risk. Antiepileptika används vid upprepade krampanfall men det är viktigt att notera att kramper kan vara ett tecken på inflammatoriskt CNS-engagemang, som kräver utredning. Det är centralt med tät uppföljning och kontakt med anhöriga vid NPSLE då inte sällan patienten själv har svårt att redogöra för sjukdomens utveckling. Vid sekundär NPSLE blir behandlingen inriktad mot orsaken till sjukdomsbilden, som exempelvis infektion, metabol rubbning eller spänningshuvudvärk.

Definition och utredning

APS klassificeras utifrån definierade kliniska symtom, dvs. någon form av trombos och/eller graviditetskomplikation, samt persisterande förekomst av aPL (96). Gemensamma klassifikationskriterier för APS har publicerats 2023 av ACR och EULAR (97). Nytt i dessa kriterier är att de två manifestationerna klaffsjukdom och trombocytopeni, ingår, samt viktade och bättre definitioner av både kliniska manifestationer och antikroppspositivitet. Kriterierna är komplexa och avsedda för forskning, därför behövs utvärdering i klinisk praxis innan de kan rekommenderas för användning. APS är överrepresenterat vid reumatiska sjukdomar, särskilt vid SLE, där det förekommer hos ca 15–20% av patienterna. När APS uppträder tillsammans med en reumatisk sjukdom brukar man benämna det sekundärt APS, till skillnad från primärt APS, som uppträder isolerat.

Tromboser vid APS kan engagera alla kärlbäddar. Vanligast är venösa tromboser, dvs. djup ventrombos (DVT) eller lungemboli (LE). Av de arteriella tromboserna är stroke mest frekvent, men även hjärtinfarkt och perifera arteriella ocklusioner förekommer. Även tromboser i mikrocirkulation, som till exempel hudens kapillärer eller njurvävnad, kan vara manifestationer av APS. Cirka 30–50% av SLE patienter har någon aPL och ungefär hälften av dessa utvecklar också kliniska symtom och får därmed diagnosen APS.

Vid graviditet kan APS ge upphov till flera olika komplikationer. I definitionen för APS ingår tidiga och sena missfall, intrauterin fosterdöd, havandeskapsförgiftning, prematur förlossning och placentainsufficiens (96). Eftersom aPL är så vanliga vid SLE och innebär ökade risker för kärl och graviditetskomplikationer bör alla patienter som diagnosticeras med SLE undersökas avseende aPL-förekomst. Man bör upprepa provtagningen efter 12 veckor vid positivt utfall, inför planerad graviditet och större operationer och om nya symtom som kan hänföras till APS uppstår.

Det viktigaste aPL testet är det funktionella Lupus Antikoagulans (LA) testet. Det är starkast associerat till både trombotiska manifestationer och graviditetskomplikationer (98, 99). LA testet analyseras på citratplasma som behöver transporteras på is till laboratoriet inom 30 minuter. Dessutom kan behandling med antikoagulantia ge falskt positiva testresultat, det är därför viktigt att sådan behandling anges på remissen. Anti-kardiolipinantikroppar (aCL) och anti-β2glykoprotein-I antikroppar (ab2GPI) mäts vid kliniska immunologiska laboratorier med ELISA teknik. aCL och aβ2GPI av IgG och IgM isotyp ingår i APS definitionen (Tabell 6). Även IgA antikroppar mäts på många laboratorier. De ingår inte i klassifikationskriterierna för APS, men både SLICC- och EULAR/ACR klassifikations-kriterierna för SLE inkluderar aCL och aβ2GPI av alla tre isotyper, dvs. IgG, IgM och även IgA (4, 5). Patienter med positivt test för samtliga test dvs. LA, aCL och ab2GPI, s.k. ”trippelpositivitet”, har högst risk för tromboser (100, 101). Även positivt LA test och höga antikroppsnivåer av aCL/aβ2GPI ingår i ”högrisk aPL-profilen” (100) (Tabell 7).

Enligt klassifikationskriterier från 2006 föreligger APS om man har minst ett kliniskt symptom och är upprepat positiv, med minst 12 veckors mellanrum, i ett av laboratoriefynden i nedanstående Tabell 6 (91).

Tabell 6. Klassifikation av anti-fosfolipidsyndrom (APS). APS f.religger vid minst ett kliniskt symptom och upprepad positivitet, med minst 12 veckors mellanrum, i ett av laboratoriefynden.

Katastrofalt APS (CAPS)

En sällsynt variant av APS (ca 1%) är CAPS som inom några dagar till veckor drabbar flera organ, oftast med mikrotromboser. Det är vanligt att njurar, lever, lungor, nervsystem och hjärta engageras där minst tre organ ska var påverkade enligt definitionen för ”definitivt CAPS” (102). I de flesta fall kan man definiera bakomliggande orsak till CAPS till exempel infektion, kirurgiskt ingrepp, graviditetskomplikation eller nyligen avslutad warfarin-behandling. CAPS är viktigt att snabbt diagnosticera då det har hög mortalitet och kräver intensivvård (102).

 Andra symtom som associerats med positiva aPL

Utöver de symtom som ingår i APS definitionen finns ett flertal tillstånd som är mer eller mindre starkt associerade med aPL och är förtydligade i de nya EULAR/ACR kriterierna (Tabell 8) (97). Engagemang av hjärtklaffar, vilket kan yttra sig som förtjockade klaffar, stenoser eller insufficienser, är vanligt hos patienter med aPL (103). Den aseptiska endokarditen som rapporterats vid SLE, även kallad Libman-Sacks endokardit kan utgöra en embolikälla som bidrar till ökad risk för stroke och andra arteriella embolier (104). Många neurologiska och psykiatriska symtom har också associerats mer eller mindre starkt till aPL till exempel migrän, epilepsi, huvudvärk, depression och myelit. Livedo retikularis är ett hudsymtom som förekommer vid aPL/APS.

I laboratorielistan ses ofta spontant förlängd aktiverad partiell tromboplastintid (APTT), måttlig trombocytopeni och tecken på komplementaktivering vid APS. APTT är ett lättillgängligt och snabbt test som kan vara vägledande, men som inte ersätter LA, i akuta situationer. Det är viktigt att komma ihåg att förekomst av måttlig och ibland även allvarlig trombocytopeni kan vara ett tecken på aktiv APS med pågående tromboser. Trombocytnivåerna bör bedömas individuellt, men utgör endast vid mycket låga nivåer kontraindikation för antikoagulation.

Behandling

Rekommendationerna nedan bygger på EULARs behandlingsrekommendationer för primär och sekundär APS och för handläggning av familjeplanering, graviditet och menopaus vid SLE och APS (105, 106).

Primär trombosprofylax

Alla SLE patienter bör behandlas med HCQ (Plaquenil®), som förutom immundämpande effekter även rapporterats ha anti-trombotisk effekt i vissa studier (107). APS patienter ska generellt inte använda östrogeninnehållande p-piller eller östrogen substitution peroralt. Risken är mindre vid vaginal användning och plåster, men man bör vara försiktig även med dessa preparat. Hos SLE-patienter med positiva aPL bör man vara särskilt uppmärksam på andra kardiovaskulära riskfaktorer (rökning, hypertoni, diabetes mellitus, hyperlipidemi) och behandla dessa optimalt. Vid högrisksituationer, till exempel kirurgi och långvarig immobilisering rekommenderas trombosprofylax till alla med hög risk (Tabell 7) med lågmolekylärt heparin (LMH) till exempel injektion (Inj.) dalteparin (Fragmin®) 5000 IE×1 subkutant (s.c.), Inj. tinzaparin (Innohep®) 4500 IE×1 s.c. (justera dos vid vikt under 50 kg eller över 90 kg).

Till patienter med aPL av hög riskprofil (Tabell 7), med eller utan SLE, rekommenderas primärprofylax med lågdos ASA (ldASA, Trombyl® 75 mg×1), om det inte föreligger några kontraindikationer. En metaanalys av symtomfria aPL-bärare påvisade ett svagt stöd för användning av ldASA som primärprofylax. Man fann minskad risk för arteriella, men inte för venösa tromboser (108). Till patienter med låg risk aPL profil kan ldASA övervägas.

Sekundär trombosprofylax

Patienter med SLE och APS som har hög risk enligt Tabell 7, bör få oral antikoagulation med warfarin. Terapeutiskt målintervall är INR 2,0–3,0. Grundregeln är livslång behandling.

För vissa patienter med låg risk (Tabell 7) kan utsättning av antikoagulantia övervägas efter 3–6 månader. Det ska då finnas uppenbara reversibla riskfaktorer vilka bidrog till att utlösa trombosen i kombination med isolerade låga/intermittenta titrar av aCL eller aβ2GPI. Direct Oral Anti Coagulants (DOAK) ska inte ges till APS patienter med hög riskprofil, pga. ökad risk för arteriella tromboser, fr.a. stroke, jämfört med warfarinbehanling, se nedan. I enskilda fall efter att andra möjliga behandlingar uteslutits kan DOAK-behandling övervägas. Handläggning ska i dessa fall ske i samråd med erfaren koagulationsspecialist.

Vid trombosrecidiv med terapeutiskt INR (2,0–3,0) finns flera behandlingsalternativ, se nedan, men inget av dessa är evidensbaserat. Behandling bör ske i samråd med koagulationsspecialist.

1. Om bristande följsamhet till behandling med warfarin, försök att undanröja eventuella svårigheter.
2. Öka INR målintervallet till 3,0–4,0.
3. Tillägg av ldASA (Trombyl® 75 mg×1) till warfarin (INR 2,0–3,0)
4. Byte till LMH till exempel Inj. dalteparin (Fragmin®) 200 IE/kg×1 s.c, tinzaparin (Innohep®) 175 IE/kg×1 s.c. (justera dos vid nedsatt njurfunktion).

En uppskattning av patientens blödningsrisk bör utföras innan förskrivning av högintensiv antikoagulantia. Beakta då hög ålder, tidigare blödningar, dålig följsamhet till given behandling, och multipla farmaka.

Behandling av CAPS

CAPS är ett akut tillstånd som kräver skyndsamt multiprofessionellt omhändertagande på intensivvårdsavdelning. Data från fall som rapporterats till det internationella CAPS-registret (97) visar att mortaliteten i CAPS minskat från drygt 50 % till 30 % hos patienter som fått en kombinationsbehandling där antikoagulation, steroider, plasmaferes och/eller intravenöst gammaglobulin ingått. Det finns även fallrapporter med bra effekt av anti CD-19 terapi (RTX) och hämning av den proinflammatoriska komplement splitprodukten C5a (ekulizumab, Soliris®) (109)

Behandling vid graviditet

Alla kvinnor aPL-bärare har en ökad risk för komplikationer under graviditeten och ska följas i specialistmödravården. Ett flertal studier visar att med given behandling kan 70–80% av kvinnor med aPL/APS få barn. Det är angeläget med planering av graviditet till en period då SLE-sjukdomens aktivitet är lägsta möjliga.

Före graviditet

Remiss till specialistmödravård för prekonceptionell rådgivning. HCQ och ldASA bör ges inför en planerad graviditet för att förebygga missfall. Warfarin är teratogent och ska ersättas av LMH i samband med planering av graviditet.

Under graviditet

Om det inte är gjort innan graviditeten ska warfarin-behandling avslutas så snart positivt graviditetstest konstaterats. Behandling med HCQ, ldASA och LMH ska fortsätta under hela graviditeten. LMH doseras som högdos profylax till patienter med tidigare trombos eller högriskprofil, dvs. Inj. dalteparin (Fragmin®) 5000 E×2 s.c. per dygn (viktjusteras vid behov) eller Inj. tinzaparin 175E/kg s.c. (Innohep®), där en alltid mätbar koncentration av LMH eftersträvas. LMH-koncentration mäts som aktivitet för hämning av Faktor Xa, dvs. antifaktor Xa, den ska ligga mellan 0,1–0,2 IE/ml som dalvärde (före given dos). Dosjustering och kontroller sköts med fördel i samråd med specialistmödravården. LdASA brukar behållas hela graviditeten och även efter förlossningen.

Vid behandlingsresistent APS med upprepade graviditetskomplikationer, trots behandling enligt ovan, kan tillägg med prednisolon 10 mg, intravenöst gammaglobulin (IvIg) och/eller plasmaferes övervägas (110).

Efter graviditeten

Fortsätt med LMH och ldASA i minst 6 veckor för att förebygga trombos hos kvinnan, alternativt gå tillbaka till warfarin i de fall detta är aktuellt.

Vid nytt insjuknande i trombos/lungemboli under graviditet: Behandlingsdos med LMH (dalteparin 250 E/kg/kroppsvikt/dygn uppdelat på 2 doser), och för tizaparin 25 % högre behandlingsdos än till icke gravida patienter. En nivå av faktor Xa före Inj på 0,2–0,3 eftersträvas och 3 timmar efter injektion 0,6–1,0. Behandlingsdos pågår i minst 4 veckor och efter det kan dosen sänkas till en antifaktor Xa nivå på 0,1–0,2 för injektion (motsvarande profylax i högdos).

Behandlingsalternativ som saknar evidens vid APS, men som kan övervägas i vissa situationer

Direct Oral Anti Coagulants (DOAK)

Vid SLE finns det mycket begränsad erfarenhet av DOAKs, dvs. Xa- (rivaroxaban, apixban, endoxaban) och trombinhämmare (dabigatran). De har under senare år fått stor användning vid behandling av venösa tromboser och förmaksflimmer. Två randomiserade studier (111, 112) och en metaanalys (113) har visat att risken för ffa. arteriella komplikationer, särskilt stroke, är stor hos patienter med APS som behandlas med DOAK. Det gäller särskilt patienter som är aPL trippelpositiva. DOAK bör därför inte ges till APS patienter. Om sådan behandling ändå övervägs, pga. kontraindikationer till andra behandlingar som warfarin och LMH, bör det finns särskilda skäl och initieringen bör ske i samråd med koagulationsläkare.

Övriga preparat

Det finns nu många fallrapporter där man använt RTX framgångsrikt vid både primärt och sekundärt APS. Ofta har RTX använts i akuta CAPS-situationer, men det finns även rapporter om långtidsanvändning (114).

En retrospektiv japansk studie visar att dubbel trombocythämning kan vara ett alternativt sätt att behandla recidiverade arteriella tromboser (115). Några mindre studier har visat att statinbehandling minskar pro-inflammatoriska cytokiner och markörer för endotelaktivering i blodet hos patienter med APS. En mindre studie visade nyligen att pravastatin skyddade ”högrisk APS kvinnor” mot obstetriska komplikationer (116).

Det finns fallrapporter där C5a-hämmare, eculizumab (Soliris®) varit effektivt som behandling av refraktär CAPS samt vid trombotisk mikroangiopati, njurtransplantation och vid graviditet (109, 117). Vid svår APS med rekurrenta trombosepisoder kan man överväga profylax med hydroxiklorokin (Plaquenil®). Allmän användning av HCQ vid APS har dock ingen evidens; en metaanalys visade ingen säkert skyddande effekt för HCQ som primärprofylax (108).

Definitioner

Kvinnor med SLE har ökad risk att drabbas av graviditetskomplikationer jämfört med friska kvinnor. Att föda för tidigt och att föda barn som är små för tiden är drygt dubbelt så vanligt vid SLE (118). Havandeskapsförgiftning kan debutera efter vecka 20, med hypertoni, proteinuri och huvudvärk och i svårare fall tecken till försämrad organfunktion. Risken att drabbas av havandeskapsförgiftning är ca tre gånger större vid SLE (118). Risken för missfall och intrauterin fosterdöd är också ökad jämfört med friska kvinnor (118). Kvinnor med SLE har under graviditeten också ökad risk att drabbas av arteriell och venös trombos (119).

Prognosen vid SLE-graviditet har dock förbättrats avsevärt med hjälp av prekonceptionell rådgivning och modern behandling, och de flesta kvinnor med SLE kan idag gå igenom en komplikationsfri graviditet (120, 121).

Utredning inför graviditet

Önskemål om graviditet bör diskuteras ofta och tidigt, eftersom graviditetskomplikationer är vanligare vid oplanerade graviditeter jämfört med planerade (122). Med fördel efterfrågas graviditetsönskemål vid varje återbesök. Om kvinnan inte vill bli gravid kan preventivmedel diskuteras för att minska risken för en oplanerad graviditet. Preventivmedel bör också sättas in när behandling med potentiellt teratogena läkemedel som MTX och MMF startas.

Vid önskemål om graviditet bör förekomst av sjukdomsrelaterade riskfaktorer utvärderas tidigt
(Figur 6). I en prospektiv studie hade 8% av kvinnor utan starka riskfaktorer någon graviditets-komplikation jämfört med 58% av kvinnor med en eller flera starka riskfaktorer (123). En tydlig riskfaktor för utveckling av graviditetskomplikationer är hög sjukdomsaktivitet inför graviditet och vid befruktning (124). Ett riktmärke kan vara att sjukdomen ska vara lågaktiv, helst med behandling som fungerar vid graviditet, minst sex månader innan konception. Lupusnefrit och samtidig APS är andra starka riskfaktorer för graviditetskomplikationer (124). Detsamma gäller hypertoni, som får kontrolleras med läkemedel som är kompatibla med graviditet.

Om modern har anti-SSA-antikroppar kan de passivt föras över till fostret. Det kan orsaka neonatal lupus, som kan ge tillfälliga hudutslag, penier, förhöjda transaminaser och förstorad lever och mjälte. Den allvarligaste manifestationen är dock kongenitalt AV-block, som medför ökad dödlighet och ofta behov av pacemaker. Risken för komplett AV-block har beräknats till 2% om modern har antikroppar mot SSA (125), och ökar till 17% om ett syskon tidigare har drabbats (126). Kvinnor med känd förekomst av anti-SSA-antikroppar monitoreras med ultraljud vid specialist-mödravården för att möjliggöra tidig upptäckt.

Behandling innan graviditet

Kvinnor som inte önskar bli gravida bör uppmuntras att använda ett säkert preventivmedel. Kombinerad hormonell antikonception innehåller både östrogener och gestagener, och innebär en ökad risk för trombos. Kvinnor med SLE rekommenderas i första hand att undvika kombinerad hormonell antikonception. Gestagena metoder som minipiller och p-spruta, samt koppar- och hormonspiral, är säkrare val med avseende på trombosrisk. Dagen-efter-piller, som innehåller gestagen, går bra att använda vid SLE.

Vid önskemål om graviditet bör MTX sättas ut minst 3 månader innan konception och MMF minst 6 veckor innan konception (se även SRF:s riktlinjer för läkemedel vid graviditet och amning). Efter avslutad behandling med MTX bör folsyra i dosen 2,5 mg/dag intas under hela graviditeten. Fertiliteten verkar inte påverkas av SLE-sjukdomen i sig, men läkemedel som CYK kan minska ovarialreserven. Även NSAID kan påverka fertiliteten och kan sättas ut vid svårighet att bli gravid. Assisterad reproduktion innebär en hormonell stimulering, men brukar anses genomförbart vid lågaktiv och välbehandlad sjukdom (105, 127).

Utredning under graviditet

Fysiologiska graviditetsförändringar som andfåddhet, trötthet och håravfall kan härma skov i SLE. Vid normal graviditet ökar den totala blodvolymen och det blir vanligare med anemi och trombocytopeni, ökad sänka och mild proteinuri. Kreatinin och albumin sjunker normalt under graviditeten. Komplementnivåer kan öka något under en graviditet, och kan te sig normala trots aktiv SLE.
Det kan vara svårt att skilja havandeskapsförgiftning från lupusnefrit, då båda kan orsaka proteinuri, hypertoni och försämrad njurfunktion. För faktorer som talar för SLE respektive havandeskapsförgiftning, se Tabell 9.

Monitorering och behandling under graviditet

Inför planerad graviditet erbjuds kvinnor med SLE och deras partner gärna ett prekonceptionellt besök hos Specialistmödravården. Uppföljning under graviditeten ska ske både hos Reumatolog och Specialistmödravård, i nära samarbete. Uppföljning hos reumatolog med provtagning en gång per trimester kan vara ett riktmärke, tätare vid behov.

Sjukdomsaktiviteten ska hållas låg med läkemedel som är så säkra som möjligt under graviditeten (Figur 7). Patienten bör tidigt, gärna innan en planerad graviditet, vara införstådd med att en välbehandlad sjukdom är fördelaktigt för både henne och fostret. Precis som hos icke-gravida patienter med SLE styrs behandlingen av sjukdomens organengagemang och allvarlighetsgrad. Klorokin ska förskrivas om inte kontraindikationer finns, eftersom behandling minskar sjukdomsaktiviteten och förebygger skov och graviditetskomplikationer (128, 129). AZA i doser ≤2 mg/kg/dygn kan läggas till vid kvarvarande sjukdomsaktivitet. Andra immunosupprimerande läkemedel som kan användas under graviditet är CS och TAK. Vid måttlig eller hög sjukdomsaktivitet trots behandling är högdos glukokortikoider, IvIg och plasmaferes möjliga alternativ. Behandling med CYK bör avslutas innan konception, men kan övervägas i andra eller tredje trimestern vid organhotande eller livshotande SLE. Även RTX kan övervägas, framför allt i början av graviditeten, vid organhotande eller livshotande SLE. Även om inget klart mönster av malformationer visats vid behandling med BLM under graviditet (130-132) så är kunskapsläget fortfarande begränsat. Behandling med BLM kan fortgå fram till påvisad graviditet, men behandling under graviditet kan inte rekommenderas i nuläget.

Kortikosteroider (KS) brukar anses säkra under graviditeten i doser <20 mg/dygn prednisolon-ekvivalent. Samband mellan lägre doser kortikosteroider och ”preterm premature rupture of the membranes” (PPROM) samt tidig födsel har dock rapporterats, och lägsta effektiva dos bör eftersträvas (133). Lågdos ASA förskrivs rutinmässigt till kvinnor med SLE för att minska risken för havandeskapsförgiftning. Insatt tidigt i graviditeten till kvinnor med förhöjd risk för havandeskapsförgiftning minskar ASA risken för havandeskapsförgiftning, perinatal mortalitet, för tidig födsel och att föda ett barn som är litet för tiden (134, 135). Vid APS och förekomst av aPL kan behandling med LMWH bli aktuellt, se avsnittet om APS i detta dokument. 

Förlossning, postpartum och amning

Spontan vaginal förlossning i fullgången tid brukar eftersträvas. Amning kan uppmuntras hos de flesta kvinnor med SLE som så önskar. Man bör då sträva efter att hålla sjukdomsaktiviteten låg med hjälp av läkemedel som är kompatibla med amning. Om det inte går får en individuell risk-nytta-bedömning göras, där det kan vägas in att prematura och sjuka spädbarn kan vara mer läkemedelskänsliga. Läkemedel som anses kompatibla med amning innefattar HCQ, AZA, CS, TAK, NSAID, IvIg, plasmaferes och kortikosteroider i doser <20 mg prednisolon-ekvivalent. Vid kortikosteroider ≥20 mg prednisolon-ekvivalent bör man vänta med amning 4 timmar efter intag. Postpartum är en period med ökad risk för skov, även om frekvensen varierar mellan olika studier. Därför är det fördelaktigt att redan under graviditeten diskutera amning och postpartum-perioden med patienten, och ungefär 6–10 veckor efter förlossningen kan patienten bedömas av reumatolog.

Endast prednisolon, AZA, klorokin, CYK, BLM, ANI och VOK har SLE som godkänd indikation enligt FASS. Trots att specifik indikation för SLE saknas används en lång rad andra läkemedel ändå. Nedan följer sammanfattningar av de läkemedel som är aktuella för behandling av SLE i Sverige, inkluderande användningsområde, biverkningar, verkningsmekanism och studier som är gjorda. Avseende säkerhetsprover hänvisas till SRF:s särskilda rekommendationer. Sviktande eller otillräcklig terapieffekt är vanligt och riskfaktorer för detta är hög sjukdomsaktivitet, neuropsykiatriska manifestationer, låg utbildning, bristande socialt stöd förutom klassiska riskfaktorer som polyfarmaci och många doseringstillfällen (136). Det är också angeläget att beakta möjligheten av bristande följsamhet (dvs. adherence) hos patienten.

Indikation

Båda substanserna har i tillägg till RA indikation systemisk och diskoid lupus erytematosus
(FASS). HCQ har särskilt god effekt mot hud- och muskuloskeletala manifestationer men rekommenderas till alla patienter med SLE, om inte särskilda skäl föreligger, på grund av en rad långsiktiga positiva effekter bland annat på skovfrekvens, organskada och överlevnad (137).

Dosering

Med anledning av en gynnsammare biverkningsprofil rekommenderas i första hand HCQ framför klorokinfosfat. Startdosen av HCQ kan variera mellan 200 mg varannan dag till den vanligaste underhållsdosen som är 200 mg dagligen. Vid särskilt behandlingsresistent kutan lupus kan dosen under en period höjas till 400 mg dagligen. En dosering som understiger 5 mg/kg per dag anses gynnsamt avseende biverkningar. Koncentrationsbestämning av HCQ används inte i klinisk praxis, men kan övervägas vid terapisvikt eller misstänkt biverkan.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna utgörs av illamående, exantem och huvudvärk. Neurogen hörselnedsättning, mental påverkan (till exempel mardrömmar och psykos), myopati, arytmi och benmärgspåverkan tillhör de ovanliga biverkningarna.

Risk för retinopati är störst för klorokinfosfat, men finns även för HCQ (efter >5 års exposition). Det finns riktlinjer för ögonkontroller utarbetade i samråd mellan SRF och svenska Ögonläkarföreningen (var god se dessa riktlinjer). Klorokin bör undvikas vid misstankar om psoriasis, samt vid redan känd syn- eller hörselnedsättning. De gastrointestinala biverkningarna kan ibland reduceras genom att ge lägre dos under en period.

Verkningsmekanismer

HCQ ökar pH i lysosomer och minskar därigenom inflammation medierad via Toll-lika receptorer (TLR) 7 och 9 i antigenpresenterande celler. Detta medför att den interferonstimulerande effekten av DNA och RNA innehållande immunkomplex som tas upp av plasmacytoida dendritceller minskas.

Bakgrund/studier

Sedan klorokinbehandling introducerades på 50-talet i syfte att minska hud- och ledengagemang och att vara skovförebyggande har ett flertal studier kunnat belägga denna positiva effekt. I metaanalyser har man kunnat påvisa effekter även på lång sikt på minskad sjukdomsaktivitet, minskad organskada och förbättrad överlevnad (107, 137, 138). Dessutom har man i samma studier sett positiva effekter av behandling med HCQ på blodfetter (sänker LDL) och på risken för trombos. Vid graviditet bör man fortsätta behandling med HCQ då risken för försämring i grundsjukdomen annars ökar, prognosen för lyckad graviditet ökar och dessutom finns det data som tyder på att HCQ kan skydda mot kongenitalt hjärtblock (139, 140).

Indikation

Kortikosteroider reducerar snabbt inflammation och används som akut behandling vid skov av SLE oavsett organmanifestation. De bör användas tillsammans med mer specifik sjukdomsmodifierande behandling med målet att sätta ut kortikosteroiderna på sikt. Som underhållsbehandling ska de ges i lägsta möjliga dos. För peroral behandling rekommenderas prednisolon och för intravenös behandling metylprednisolon. Prednisolon har indikation enligt FASS som ospecifik terapi vid exempelvis SLE.

Dosering

Dosering av kortikosteroider beror på sjukdomsaktivitet och vilket organ som primärt är engagerat. Vid milda skov med mukokutana eller muskuloskeletala symtom kan låga doser prednisolon ges
(5–15 mg/dygn po). Vid medelsvåra skov med serosit eller hematologiska manifestationer ges medelhög dos prednisolon (20–30 mg/dygn po). Vid svåra skov med större inre organengagemang (t.ex. nefrit eller neuropsykiatriska manifestationer) kan metylprednisolon ges (0,5–1 g iv) under 3 dagar i följd som pulsterapi följt av lägre doser peroral terapi. Pulsterapi med lägre doser metylprednisolon (0,125–0,25 g) kan också ges vid medelsvåra skov följt av låga doser peroral terapi, vilket ger god antiinflammatorisk effekt med lägre totaldoser kortison och lägre toxicitet. För detaljerade dosrekommendationer hänvisas till respektive organavsnitt.

När effekt erhållits reduceras dygnsdosen, hastigare vid högre doser, till fullständig utsättning eller minsta möjliga underhållsdos. Kortast möjliga behandlingstid eftersträvas. Det är fördelaktigt att ge hela underhållsdosen på morgonen, eftersom prednisolon då verkar i takt med binjurebarkens naturliga dygnsrytm vilket minskar risken för binjurebarkshämning. Utsättning bör ske gradvis och ökad dos ges vid feber, inför kirurgi och andra stresstillstånd.

Biverkningar

Behandling med kortikosteroider under längre tid ger svåra biverkningar som bidrar väsentligt till den organskada som uppstår vid SLE (141). Risken är öka för bland annat diabetes, fetma, hypertoni, osteoporos, osteonekros, katarakt, glaukom, hudatrofi med blödningar och försämrad sårläkning, muskelatrofi, myopati, cushing-liknande symtom, aktivering av tidigare psykisk sjukdom och sömnsvårigheter (142, 143). Infektionsförsvaret hämmas även av en låg dos kortikosteroider, med ökad risk för infektioner, och den egna ACTH- och kortisolinsöndringen hämmas (144). Vid behandling av barn och unga ska risken för tillväxthämning särskilt beaktas.

Risken för Pneumocystisinfektion är endast måttligt ökad vid SLE, även vid behandling med högdos kortikosteroider under längre tid (145). Då behandling med trimetoprim-sulfa ger en ökad förekomst av biverkningar, ffa. från huden, hos just patienter med SLE, rekommenderas inte rutinmässig profylax med detta preparat (146). Om omständigheter indikerar högre risk för Pneumocystis, som vid samtidig behandling med CYK och hög ålder, rekommenderas istället pentamidin-inhalationer eller atovakvon (oral suspension 150mg/ml i dosering 5 mL x 2) som profylax.

Patienter som ska behandlas med daglig dos om minst 5 mg prednisolon i minst tre månader bör erhålla tillskott av kalk/vitamin D. DXA-mätning bör göras, och ofta ges också benspecifik behandling med bisfosfonater enligt lokala riktlinjer. Frakturrisken ökar omgående vid kortisonbehandling.

Verkningsmekanismer

Vid behandling med prednisolon i doser under 30 mg/dag beror de antiinflammatoriska effekterna av kortikosteroider på genomiska mekanismer. Steroiderna binder till kortikosteroid-receptorer i cytosolen och detta komplex inducerar eller undertrycker transkription av specifika och multipla gener. Vid behandling med kortikosteroider i högre doser uppstår även effekter som beror på icke genomiska mekanismer, sannolikt via kortikosteroidreceptorer i cellmembran och direkta effekter på cellmembranet. Dessa effekter uppstår inom minuter. Kortikosteroider har således en mycket bred effekt och påverkar ett flertal komponenter både i medfödda och i förvärvade immunsystemet och även i det metabola systemet. Därigenom påverkas bland annat celler som makrofager, monocyter, lymfocyter, basofiler, mastceller, endotelceller och fibroblaster.

Bakgrund/studier

Tidiga RCT både vid nefrit och neuropsykiatriska manifestationer har visat att månatliga pulsdoser med intravenöst metylprednisolon ger signifikant sämre behandlingseffekt än månatliga pulsdoser med intravenöst CYK (93). Kombinationen av metylprednisolon och CYK gav vid nefrit bättre långtidsresultat vad gäller njurfunktion jämfört med enbart CYK (147). Därmed ingår kortikosteroider i kombination med annan immunmodulerande behandling i senare kontrollerade kliniska prövningar vid SLE-nefrit (se avsnittet ”Nefrit”). Behandling med medelhöga doser prednisolon har också visats kunna förebygga svåra skov av kliniskt stabil SLE med serologiska riskfaktorer i en liten kontrollerad RCT, men risken för långsiktiga biverkningar med organskada måste noga vägas mot nyttan (148).

I övrigt har behandling med kortikosteroider visat goda resultat vid mindre observationella icke kontrollerade studier vid flertalet organmanifestationer. Olika doseringar av kortikosteroider har använts i olika studier och kontrollerade jämförelser saknas. Evidens saknas även vad gäller dosering under nedtrappning och klinisk praktik varierar (149). En mindre observationsstudie indikerar dock att underhållsbehandling med kortikosteroider kan undvikas vid nefrit som behandlas med RTX och metylprednisolon för induktion och med MMF som underhållsbehandling (150). Således är evidens för användandet av kortikosteroider ej optimal, men det finns mycket stor erfarenhet och kortikosteroider har en viktig roll för behandling av skov i det akuta skedet.

Indikation

Vid sidan av sin användning som profylax mot transplantatavstötning kan AZA enligt FASS ge klinisk effekt hos en andel av patienter med SLE. I praktiken används AZA som remissionsbevarande behandling efter induktionsbehandling vid nefrit (61), och som steroidsparande läkemedel vid flera olika SLE-manifestationer.

Dosering

Vid SLE används AZA i regel med startdos 1–3 mg/kg kroppsvikt/dag, vilken ska justeras i enlighet med terapisvar (vilket kanske inte är märkbart förrän efter flera veckor eller månader) och hematologisk tolerans. Underhållsdosen ligger vanligtvis på 2-2,5 mg/kg kroppsvikt/dag och justeras i enlighet med kliniskt behov och hematologisk tolerans.

Genetiskt låg eller avsaknad aktivitet hos enzymet thiopurin S-metyltransferas (TPMT) kan orsaka ackumulering av AZA-metaboliter med hematologisk toxicitet som följd. Vid behandlingsstart kan utredning omfattande TPMT-enzymaktivitet och TPMT-genotypning övervägas för vägledning om behandling med AZA bör undvikas, inledas försiktigt eller ges med normal dosering. Tiopurin-metaboliter kan analyseras för att följa upp insatt behandling.

Biverkningar

Illamående är den vanligaste biverkningen vid användning av AZA. Risken för hematologisk påverkan med leukopeni och trombocytopeni motiverar regelbunden provtagning. Mindre vanliga biverkningar är hudtumörer, samt leverpåverkan som ibland kan ha snabbt förlopp. Resultat från svenska register indikerar att behandling med AZA till patienter med SLE ger en förhöjd risk för infektioner som kan kräva sjukhusvård (151).

Verkningsmekanismer

AZA absorberas från magtarmkanalen och bryts snabbt ner till bland annat 6-merkaptopurin (6-MP). Denna metaboliseras till 6-thioinosinsyra och vidare till 6-thioguaninnukleotider (6-TGN), vilka antas stå för preparatets immunosuppressiva och cytotoxiska effekt. Hos patienter som saknar det enzym vilket metaboliserar 6-MP till 6-thioinosinsyra har AZA ingen effekt.

Bakgrund/studier

För behandling med AZA vid renal SLE hänvisas till avsnittet om nefrit.
Avseende AZA för behandling av icke-renal SLE finns endast ett fåtal publikationer, varav två icke-blindade RCT och en retrospektiv kohortstudie (152-154). I kohortstudien analyserades effekten av AZA tillsammans med prednisolon (7–12 mg/dag) på frekvens av SLE-skov över tid. Jämfört med en föregående period med prednisolon, NSAIDs och/eller HCQ ledde kombinationen av AZA och prednisolon till en betydande minskning av antalet skov (153). I en icke-blindad RCT var den steroidsparande effekten liknande för AZA och CS (154).

Sammanfattningsvis föreligger begränsad evidens men god erfarenhet av att använda AZA vid icke-renal SLE, t.ex. vid manifestationer från hud och leder. Det gör att AZA har stor betydelse för patienter som behöver steroidsparande behandling.

Indikation

MTX har enligt FASS indikation aktiv RA hos vuxna, hudpsoriasis samt svår psoriasisartrit. Läkemedlet har således inte registrerad indikation för SLE, men har en dokumenterad effekt främst på manifestationer från hud och leder.

Dosering

MTX doseras på motsvarande sätt som vid RA, dvs. med veckodoser om 7,5–25 mg en gång/vecka peroralt eller subkutant.

Biverkningar

Vanligaste subjektiva biverkningarna är huvudvärk och illamående, vilka precis som leverpåverkan, kan motverkas med tillförsel av folsyra. Hematologisk påverkan med leukopeni och trombocytopeni förekommer mindre ofta, men motiverar monitorering. Lungröntgen ska alltid göras innan start då pneumonit förekommer som ovanlig biverkan.

Verkningsmekanismer

MTX är en folsyraantagonist men den anti-inflammatoriska effekten medieras via andra mekanismer såsom hämning av cytokinproduktion, påverkan på T-cellsfunktion och påverkan på adenosin-nivåer.

Bakgrund/studier

I en metaanalys kunde tre RCT och sex observationella studier identifieras (25) och det var huvudsakligen aktiva symptom från hud och leder som behandlades. En signifikant minskning av SLEDAI och kortikosteroider kunde ses i behandlingsgruppen jämfört med placebo (25).

Indikation

Anifrolumab (ANI, Saphnelo®) har enligt FASS indikation som tilläggsbehandling hos vuxna patienter med måttlig till svår, aktiv, autoantikroppspositiv SLE, trots standardbehandling.

Dosering

Rekommenderad dos är 300 mg, administrerad som intravenös infusion under en 30-minutersperiod var fjärde vecka.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna är övre luftvägsinfektion, bronkit, infusionsrelaterade reaktioner och herpes zoster. I de 52 veckor långa kliniska studierna var incidensen av infektioner av herpes zoster 6,4 % i ANI-gruppen och 1,4 % i placebogruppen (24, 151). Incidensen minskade därefter över tid i den 3-åriga förlängningsstudien. Under år 2–4 fick ANI-gruppen 3,4 och placebogruppen 2,8 herpes zoster infektioner per 100 patientår (156). Vaccination mot bältros rekommenderas därför vid behandling med ANI.

Verkningsmekanismer

ANI är en human monoklonal antikropp som binder till typ I interferonreceptorn (IFNAR1). Denna bindning internaliserar IFNAR1 och hämmar typ I IFN-signaleringen och således IFN-driven genexpression samt inflammatoriska och immunologiska processer nedströms. Typ I IFN har en central betydelse för patogenesen vid SLE (157, 158).

Bakgrund/studier

ANI utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier; en fas IIb studie (MUSE) (159) och två fas III studier (TULIP-1 och -2) (27, 155). De tre studierna inkluderade vuxna patienter av båda könen med måttlig till svår antikroppspositiv (ANA, anti-dsDNA eller anti-Sm) SLE med otillräckligt svar på standardbehandling. De flesta patienter hade engagemang av hud och leder.

I MUSE (n=305) utvärderades ANI 300 mg och 1000 mg iv var fjärde vecka (159). Det primära utfallsmåttet var SRI(4)-respons vid vecka 24. SRI(4) samt BICLA vid vecka 52 var sekundära effektmått. SRI(4) vid 24 veckor uppnåddes av 34 % (300 mg), 29 % (1000mg) och 18% (placebo), p=0,014 (300 mg/placebo) och p=0,063 (1000 mg/placebo). SRI(4) vid 52 veckor uppnåddes av 63 % (300 mg) och 40 % (placebo), p<0,001. BICLA-respons vid 52 veckor uppnåddes av 54 % (300 mg) och 26 % (placebo), p<0,001.

I TULIP-1 (n=457) utvärderades ANI 150 mg och 300 mg iv var fjärde vecka (155). Det primära utfallsmåttet var SRI(4) vid 52 veckor och ett sekundärt utfallsmått var BICLA vid 52 veckor. SRI(4) vid 52 veckor uppnåddes av 48 % (150 mg), 47 % (300 mg) och 43 % (placebo), p=0,45
(300 mg/placebo). BICLA-respons vid 52 veckor uppnåddes av 46 % (300 mg) och 30 % (placebo), p<0,001.

I TULIP-2 (n=362) utvärderades ANI 300 mg iv var fjärde vecka (27). Baserat på resultatanalyser från MUSE och TULIP-1 ändrades det primära utfallsmåttet för TULIP-2 från SRI(4) till BICLA vid 52 veckor. Ändringen gjordes medan data för TULIP-2 fortfarande var blindad. Resultatet visar att BICLA vid 52 veckor uppnåddes av 48 % (300 mg) och 32 % (placebo), p<0,001. SRI(4) vid 52 veckor uppnåddes av 56 % (300 mg) och 37 % (placebo), p<0,001.

Behandlingsrespons för ANI vid olika manifestationer av SLE har bl.a. studerats via sammanslagning av data från studierna TULIP-1 och -2 (42). Denna post-hoc analys inkluderade 360 patienter som fått ANI 300 mg och 360 patienter som fått placebo. Vid inklusion hade 89 % av patienterna muskuloskeletalt engagemang och 86 % mukokutant engagemang. Efter 52 veckor sågs en förbättring avseende muskuloskeletalt engagemang hos 56 % i gruppen som fått ANI och hos 44 % i gruppen som fått placebo, p=0,0025. Vidare sågs en signifikant förbättring avseende mukokutant engagemang hos 54 % i gruppen som fått ANI och hos 38 % som fått placebo, p<0,0001. Utöver detta observerades en förbättring av hematologiska manifestationer hos 56 % (ANI) mot 31 % (placebo), p=0,028 samt immunologiska manifestationer hos 19 % (ANI) mot 11 % (placebo), p=0,037. I denna post-hoc analys kunde patienter som fått ANI pga. artriter och hudengagemang reducera dosen kortison mer än patienter som fått placebo. Liknande resultat sågs i en annan post-hoc analys där andelen patienter i TULIP-1 och -2 som varaktigt kunnat reducera dosen prednisolon studerades (160). Denna studie inkluderade patienter som vid studiestart behandlades med ≥10 mg prednisolon (n=375) och visade att 51 % (ANI) och 32 % (placebo) kunnat reducera dosen prednisolon till ≤7,5 mg vecka 40 till 52, p<0,001.
En ”real life” studie från Danmark inkluderande 16 patienter som fått behandling med Anifrolumab visade reduktion av sjukdomsaktivitet inkluderande förbättring av hudengagemang, reduktion av kortisonbehandling och förbättring av patientrapporterad hälsa (161).

ANI har studerats i en fas II studie (TULIP-LN) inkluderande 147 patienter med SLE-nefrit klass III/IV ±V (162). Utöver MMF och kortison fick patienterna i denna studie antingen 300 mg ANI var fjärde vecka, 900 mg ANI var fjärde vecka 3 gånger följt av 300 mg var fjärde vecka eller placebo. Studien nådde inte sin primära endpoint, men numeriskt fler patienter som fick ANI (46 %) uppnådde komplett renal response jämfört med placebo (33 %) efter 52 veckor. Anifrolumab saknar idag indikation för SLE-nefrit. En fas III-studie med ANI vid SLE nefrit pågår.

Indikation

BLM är godkänt vid SLE enligt FASS ”som tilläggsbehandling hos vuxna patienter med aktiv, autoantikroppspositiv SLE med en hög grad av sjukdomsaktivitet (till exempel positivt anti-dsDNA och lågt komplement) trots standardterapi”. BLM har också indikationen tillägg till annan immunosuppressiv terapi vid aktiv SLE-nefrit.

BLM är ett alternativ som kan övervägas vid medelsvår terapiresistent SLE, främst vid aktivitet symptom från hud, slemhinnor och leder, och i viss mån hematologiska manifestationer, men också som tilläggsbehandling vid SLE-nefrit (se stycke om Nefrit) (64).

Med tanke på FASS-textens formulering där exempel på sjukdomsaktivitet anges vara positiva antikroppstest och lågt komplement bör det påpekas att behandlingsindikationerna primärt är kliniskt relevanta symptom och inte laboratoriefynd, men dessa laboratoriefynd vägs in i den totala bilden och BLM rekommenderas främst till patienter med förekomst av serologisk aktivitet.

Dosering

Dosering för subkutan injektion är 200 mg en gång per vecka oavsett vikt, enligt FASS-text, men BLM kan även ges som intravenös infusion i dosen 10 mg/kg. Iv-behandling inleds med 3 doser med två veckors mellanrum och därefter med intervallet 4 veckor.

Biverkningar

Inga betydelsefulla oväntade biverkningar har redovisats i de studier som anges ovan. Infusionsreaktioner, varav i några fall allvarliga, har rapporterats.

Verkningsmekanismer

BLM är en human monoklonal antikropp riktat mot B-lymfocytstimulator (BAFF/BLyS) vars effekter är centrala för B-cellers differentiering och aktivering. Genom läkemedlets inbindning till lösligt BAFF/BLyS blockeras cytokinets effekt på B-celler så att vidare differentiering av B-celler till plasmaceller hämmas.

Bakgrund/studier

Två RCT, fas III-studier, med i princip samma upplägg, BLISS-52 (28) och BLISS-76 (26), är genomförda med positiva resultat vilket legat till grund för godkännande av detta läkemedel. Dokument finns fritt tillgängligt från flera av de granskningsprocesser dessa studier genomgått där man kan skapa sig en uppfattning om evidensstyrkan bl.a. från EMA.

I bägge RCT användes SLE-responder Index (SRI) vid 52 veckors behandling som primärt utfallsmått. För att klassas som SRI responder krävs att samtliga av följande kriterier uppnås: 1) = 4 poäng minskning av SLEDAI 2) Inga nya BILAG A och inte mer än 1 ny BILAG B domänscore 3)

Ingen försämring av ”Physician’s Global Assessement”. Aktiv allvarlig SLE-nefrit, CNS-lupus och annan allvarlig SLE exkluderades. Bägge studierna uppnådde primär endpoint efter 52 veckor. I BLISS-52 uppnådde 57.6% i behandlingsgruppen SRI jämfört med 43.6% i placebogruppen
(p=0.0006) medan 43.2% i behandlingsgruppen och 33.8% i placebogruppen uppnådde SRI i BLISS-76 studien (p=0.021). Flera sekundära effektvariabler har studerats, där man sett effekt på sänkning av dos kortikosteroider, tid till första skov, antalet allvarliga skov, liksom viktiga livskvalitetsvariabler såsom trötthet. Patienter med hög sjukdomsaktivitet (SLEDAI>10), höga doser kortikosteroider, förekomst av anti-dsDNA antikroppar i kombination med låga komplementnivåer har identifierats som de subgrupper som svarat bäst (69).

Det har också publicerats data vid SLE-nefrit där BLM som tillägg till standardbehandling gav signifikant bättre njurrespons jämfört med enbart standardbehandling (64). Dock uppnåddes statistisk signifikans enbart för den grupp som fått MMF och inte för de som erhöll CYK följt av AZA (64). I studien inkluderades patienter med duration av SLE-nefrit upp till 2 månader och även recidivnefriter kunde inkluderas. För rekommendationer avseende användning av BLM vid SLE-nefrit hänvisas till den sektionen.

Uppföljning och monitorering

Före beslut om start av BLM rekommenderas diskussion vid behandlingskonferens eller motsvarande rutin som finns vid start av biologisk behandling. Utvärdering av respons måste ske av behandlade läkare på individuell bas. De responskriterier som använts i studierna är komplicerade och inte möjliga att använda i klinisk praxis, men delar av dessa är möjliga att registrera och följa i SRQ där alla patienter som startas på BLM ska registreras. I studierna ses statistiskt signifikanta skillnader efter 6 månader och det är rimligt att behandling pågår minst så länge och att utvärdering om fortsatt behandling eller ej sker efter 6–12 månader. Under första behandlingsåret bör läkarbesök ske minst var 3:e månad. Regelbunden provtagning med prover avsedda för monitorering av eventuella biverkningar liknande de som tas vid annan behandling med biologiska läkemedel rekommenderas.

Indikation

CYK är ett cytostatikum som är registrerat för användning vid ”särskilda fall av SLE” vilket i praktiken innebär att preparatet ges vid aktiv SLE med hotande förlust av funktionen hos vitala organ (CNS, hjärta, lungor, njurar och benmärg).

Dosering

Både peroral och intravenös terapi kan användas vid SLE men intravenös pulsbehandling är att föredra framför kontinuerlig tablettbehandling pga. klart mindre risk för biverkningar. Idag används ffa. den så kallade Euro-Lupus regimen. Ett undantag är NPSLE där högre doser ofta är motiverat. Här bör behandlingen ske i samråd med universitetsklinik. Euro-Lupus regimen innebär att 500 mg CYK ges iv varannan vecka i 3 månader (totalt 6 doser) tillsammans med kortikosteroider (65). Se bilaga D för detaljer.

Biverkningar

CYK har en omfattande lista med biverkningar, men kortsiktigt ger intravenös lågdosbehandling få problem. Vanligast är illamående. Vid långvarig behandling ses ökad risk för infektioner (bakterier, virus, svamp och protozoer), benmärgshämning, infertilitet och ökad incidens av maligniteter. Vid ffa. peroral behandling är hemorragisk cystit och blåscancer fruktade komplikationer. Ju äldre patienten är ju större är risken för permanent infertilitet och denna risk är dosberoende, vilket gäller för de flesta biverkningar av CYK. Risken för infertilitet gäller både män och kvinnor. Vid en kumulativ dos på >23 g hos kvinnor som är äldre än 29 år sågs amenorré hos 100 % (164). Behandling med GnRH-antagonist innan och under behandling med CYK har visats minska risken för amenorré (165). Kryopreservation av ovarialvävnad eller reproduktiva celler inför behandling med CYK till kvinnor som närmar sig menopaus kan övervägas (105). Yngre manliga patienter kan erbjudas nedfrysning av sperma före behandling med CYK.

Verkningsmekanismer

Preparatet är kemiskt besläktat med kvävesenapsgas och är en pro-drug som kräver bioaktivering av cytokrom P450 systemet för att farmakologiskt aktiva metaboliter ska bildas. Viktigast är fosforamidsenapsgas som ger alkylering av DNA vilket leder till brott av DNA-strängen. Detta hämmar både medfödd och förvärvad immunitet, men kan också förklara många av de biverkningar som ses vid långtidsanvändning av preparatet (till exempel benmärgshämning, infertilitet, ökad risk för malignitet).

Bakgrund/studier

Det finns ett mycket stort antal studier av patienter med SLE där CYK har administrerats på olika sätt i varierade doser. Ur den digra litteraturen kan man dra några klara slutsatser:

1.  CYK är som regel mycket effektivt vid aktiv SLE och detta läkemedel har medfört en klart förbättrad överlevnad för patienter med engagemang av vitala organ.
2. Pulsbehandling är att föredra framför peroral terapi pga. klart mindre risk för biverkningar enligt vad som sagts ovan.
3. Lågdosbehandling med CYK vid proliferativ SLE-nefrit har vid långtidsuppföljning inte visat sämre utfall än tidigare högdosregimer (61).
4. CYK ska inte användas i remissionsbevarande syfte, dvs. som underhållsbehandling.

Indikation

MMF kan vara ett förstahandsval vid behandling av nefrit (se också detta avsnitt) eller som steroidsparare vid icke-renal SLE. Registrerad indikation enligt FASS: profylax mot transplantationsavstötning.

Dosering

MMF doseras vanligen 1–1,5 g×2 och motsvarande dos natriummykofenolat är 720 mg×2. Dosen kan justeras efter koncentrationsbestämning före och två gånger efter dos med påföljande beräkning av area under the curve (AUC) vilket kan bidra till bättre kontroll av sjukdomsaktiviteten (166), se lokala riktlinjer. Som underhållsdos vid långtidsbehandling kan dosen ibland trappas ned.

Biverkningar

Biverkningar innefattar ökad risk för infektioner (bakterier, virus, svamp och protozoer), leukopeni, trombocytopeni och anemi, gastrointestinala biverkningar, samt i kombination med andra immunosuppressiva ökad risk för hudmaligniteter och lymfom och ren erytrocytaplasi.

Verkningsmekanismer

MMF metaboliseras presystemiskt till den aktiva metaboliten mykofenolsyra (MPA) som selektivt hämmar inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därigenom nysyntesen av guanosin-nukleotid utan att införlivas i DNA. T- och B-celler kan till skillnad från andra celltyper inte använda alternativa syntesvägar vilket leder till en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler. Både cellproliferationen och produktionen av antikroppar hämmas. Dessutom kan produktionen av IFN-α och IL-12 från dendritiska celler hämmas. Natriummykofenolat är natriumsaltet av den aktiva substansen MPA och har således samma verkningsmekanism.

Bakgrund/studier

Randomiserade studier har visat att MMF är lika effektivt som intravenösa cyklofosfamid-pulsar vid induktionsbehandling av SLE-nefrit med färre biverkningar av alopeci och amenorré, och utan större skillnad vad gäller infektioner, leukopeni eller gastrointestinala biverkningar (62,167,168).

Den största studien visade bättre effekt av MMF, och i denna studie var en majoritet av patienterna afroamerikaner (168). En efteranalys av effekten på icke-renala manifestationer har visat att MMF hade likvärdig effekt som CYC iv, även vid mukokutana och muskuloskeletala manifestationer
(169).

Två randomiserade kontrollerade studier har jämfört MMF med AZA som underhållsbehandling vid nefrit. Den studie som utfördes på patienter med kaukasiskt ursprung visade att MMF är ett likvärdigt alternativ till AZA vid underhållsbehandling av SLE-nefrit medan studien som utfördes på en majoritet icke-kaukasisk befolkning visade signifikant bättre underhållseffekt av MMF (61, 170). Slutligen har en randomiserad, kontrollerad öppen studie hos patienter med kaukasiskt ursprung visat att natrium mykofenolat är mer effektivt än AZA för att inducera långvarig klinisk remission och förebygga skov hos patienter med aktiv icke-renal SLE (171). En longitudinell observationsstudie visade att 75 % av patienterna som behandlades med MMF vid artrit kvarstod på behandling efter 5 år vilket stödjer god klinisk effekt vid denna manifestation (172).

Indikation

Ciklosporin (CS) saknar registrerad indikation för SLE, men har indikation steroidberoende nefrotiskt syndrom, aktiv RA, psoriasis och atopisk dermatit. CS kan dock i särskilda fall även ha en plats i behandlingsarsenalen vid icke-renal SLE.

Dosering

Vid icke-renal SLE används CS oftast i doser motsvarande 2–3 mg/kg kroppsvikt/dag.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna vid användning av CS utgörs av nedsatt njurfunktion, cytopenier, tremor, hirsutism, hypertoni, diarré, anorexi, illamående och kräkningar.

Verkningsmekanismer

CS består av en cyklisk polypeptid innehållande 11 aminosyror. CS hämmar utveckling av cellmedierade reaktioner och T-cellsberoende antikroppsbildning. CS hämmar produktion och frisättning av cytokiner, inklusive IL-2, och förefaller blockera vilande lymfocyter i G0- eller tidig G1-fas i cellcykeln. CS har en specifik och reversibel verkan på lymfocyter. Till skillnad från cytostatika hämmas inte hematopoesen eller fagocytfunktionen.

Bakgrund/studier

En handfull studier har utvärderat effekten av CS och/eller säkerhet i behandlingen av icke renal SLE; två av dessa utgörs av blindade RCT, en är av prospektiv ’open label’-karaktär, och fem är kohortstudier som totalt inkluderat 319 patienter. I ’open label’-studien undersöktes effekten av CS (2,5–5 mg/kg kroppsvikt/dag) hos 16 patienter med aktiv icke-renal SLE under en genomsnittlig behandlingstid av drygt 30 månader (173). European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM) score minskade signifikant (p<0.005) efter 6 månader, men inte i slutet av observationstiden. De vanligaste biverkningarna utgjordes av hypertoni och försämrad njurfunktion (3/16 patienter). Sammanfattningsvis måste evidens bedömas som låg för att använda CS vid icke-renal SLE eftersom det i en av de två oblindade, icke-placebokontrollerade prövningarna som bedömt detta läkemedel, endast ingick 10 patienter (174). I den andra RCT avbröt nästan en tredjedel av alla patienter behandlingen på grund av biverkningar eller bristande effekt. CS förefaller ha en jämförbar steroidsparande effekt som AZA, men säkerhetsprofilen är mer fördelaktig med AZA (154).

CS kan utgöra ett behandlingsalternativ under graviditet, men kontinuerlig monitorering av bl.a. njurfunktion och blodtryck är viktig (175).

För behandling med CS av renal SLE hänvisas till avsnittet om nefrit.

Indikation

TAK har indikation profylax mot transplantatavstötning och saknar registrerad indikation för SLE. I vissa fall av såväl renal som icke-renal SLE kan dock TAK utgöra ett alternativ i behandlingsarsenalen.

Dosering

Vid icke-renal SLE används TAK ofta i doser motsvarande 0.05 mg/kg/dag.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna vid användning av TAK utgörs av nedsatt njurfunktion, hypertoni, tremor, huvudvärk, illamående, diarré samt cytopenier.

Verkningsmekanismer

TAK har endast delvis kända effekter på immunsystemet. Verkningsmekanismen för TAK medieras via bindning till ett cytosoliskt protein (FKBP12), vilket också svarar för den intracellulära ackumuleringen av substansen. Komplexet mellan FKBP12 och TAK binds specifikt och kompetetivt till (samt hämmar) kalcineurin vilket leder till en kalciumberoende hämning av T-cellsmedierade reaktioner och hindrar därmed transkriptionen av ett antal interleukin-gener. Särskilt hämmas bildningen av cytotoxiska lymfocyter, som huvudsakligen orsakar avstötning av transplantat. TAK undertrycker aktiveringen av T-lymfocyter och T-hjälparcell-beroende proliferation av B-celler, liksom bildningen av IL-2, IL-3 och IFN-g samt uttrycket av IL-2 receptorn.

Bakgrund/studier

Ett fåtal studier har utvärderat effekt och/eller säkerhet av TAK i behandlingen av icke-renal SLE. I en prospektiv ”open-label”-kohortstudie över 24 veckor behandlades 21 patienter olika typer av inflammatorisk systemsjukdom (varav 2 hade icke-renal SLE med måttlig aktivitet) med TAK (2–4 mg/dag). Medel-SLEDAI minskade signifikant vid 24 veckor (p<0.01). I 8 fall avbröts behandlingen inom 24 veckor på grund av bristande effekt (6 fall) och biverkningar (2 fall) (176). I en retrospektiv kohortstudie undersöktes huruvida TAK (1–3 mg/dag) var effektivt för behandling av SLE-patienter utan aktiv nefrit. Medel-SLEDAI och medeldos av prednisolon minskade efter 1 år (p<0.05 för båda). Fyra av de 10 patienterna fick biverkningar och 2 patienter avbröt behandlingen (177).

I en nyligen publicerad ”open-label” RCT jämfördes effekten av TAK med MMF för såväl induktions- som underhållsbehandling hos SLE-patienter med aktiv nefrit, även effekter på icke-renal SLE studerades. Viss effekt på sjukdomsaktivitet noterades för TAK initialt, men vid 1-årsuppföljningen hade endast MMF-gruppen signifikant lägre extra-renal sjukdomsaktivitet jämfört med baseline (178).

Sammanfattningsvis saknas evidens för att använda TAK vid icke-renal SLE. En relativt stor andel patienter har i studierna tvingats avbryta behandling med TAK på grund av en bristande effekt eller biverkningar.

För behandling med TAK av renal SLE hänvisas till avsnittet om nefrit.

Indikation

SIR har indikation profylax mot transplantatavstötning och saknar registrerad indikation för SLE. SIR kan dock i särskilda fall även ha en plats i behandlingsarsenalen vid icke-renal SLE.

Dosering

Dosering av SIR anpassas individuellt för att erhålla nivåer i helblod om 4–12 ng/ml (dalvärde, kromatografisk bestämning). En vanlig underhållsdos är 1–3 mg/dag.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna vid användning av SIR utgörs av hematologisk påverkan (framför allt trombocytopeni och anemi), nedsatt njurfunktion, feber, hypertoni, hypokalemi, hypofosfatemi, urinvägsinfektion, hyperkolesterolemi, hyperglykemi, hypertriglyceridemi, buksmärtor, lymfocele, perifert ödem, artralgi, akne, diarré, smärta, förstoppning, illamående, huvudvärk, och ökat laktatdehydrogenas (LD) i blodet.

Verkningsmekanismer

SIR hämmar T-cellsaktivering inducerad av de flesta stimuli, genom att blockera både kalciumberoende och kalciumoberoende intracellulär signaltransduktion på andra sätt än för CS och TAK. SIR binder till det specifika cytosoliska proteinet FKPB12, och att komplexet SIR/FKPB12 hämmar aktivering av det så kallade mammalian Target of Rapamycin (mTOR), som är ett kinas med avgörande betydelse för cellcykelns förlopp. Hämningen av mTOR leder till blockering av flera specifika transduktionsmekanismer. Nettoresultatet är en hämning av lymfocytaktivering.

Bakgrund/studier

En fas-2-studie har visat lovande resultat på ffa. hud- och ledmanifestationer (179). Därutöver kan nämnas två lovande mindre studier på SLE/APS med nefrit (180) respektive autoimmun cytopeni (181). Svensk erfarenhet av SIR vid SLE utan nefrit finns (182).

Indikation

Voklosporin (Lupkynis®) är en nyligen registrerad terapi vid lupusnefrit. Indikationen enligt FASS är behandling av vuxna patienter med aktiv SLE-nefrit av klass III, IV eller V (inklusive blandad klass III/V och IV/V) i kombination med MMF.

Dosering

VOK ges som tablettbehandling i fast dos om 23,7 mg 2 gånger dagligen (tre kapslar à 7,9 mg x 2)

Biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna är infektioner i de övre luftvägarna, anemi, huvudvärk, hypertoni, hosta, diarré och buksmärta. Under de fyra första veckornas behandling är det vanligt med hemodynamisk minskning av eGFR, vilket sedan stabiliseras vid fortsatt behandling.

Verkningsmekanismer

VOK är en ny calcineurininhibitor och immunosuppressor. Kalcineurin är ett kalcium/kalmodulin-beroende fosfatas vars aktivitet är nödvändig för igångsättningen av T-cellernas lymfokinproduktion och tillväxt. Den immunhämmande aktiviteten medför en hämning av lymfocytproliferationen, T-cellernas cytokinproduktion liksom uttrycket av T-cellsaktiverande ytantigener. VOK har även en stabiliserande effekt på podocyter och har en relativt snabbt insättande effekt med minskning av proteinurigraden. VOK kräver inte koncentrationsbestämningar och har en mer gynnsam effekt på lipider och glukoskoncentrationer jämfört med andra calcineurininhibitorer.

Bakgrund/studier

Godkännandet av VOK utgår från AURORA-I (66) där man studerat effekten på biopsiverifierade (inom 2 år, median 6 månader) lupusnefriter klass III, IV och V (eller kombinationer av klasser) i jämförelse med placebo tillsammans med MMF och en snabb nertrappning av steroider. Effekterna utvärderades efter 52 veckor där andelen patienter som uppnått en komplett renal respons jämfördes med placebo.

Studien visade att patienter i VOK-gruppen uppnådde en signifikant ökad andel komplett renal respons jämfört med placebo (73 [41%] av 179 patienter vs 40 [23%] av 178 patienter; OR 2.65; 95% CI 1.64–4.27; p<0.0001 (18% skillnad). Övriga kombinerade utfallsmått med avseende på komplett renal response var vanligare i VOK-grupppen men bara statistiskt signifikanta i gruppen med U-PCR på 0·5 mg/mg eller mindre. VOK visades inte påverka den serologiska aktiviteten (anti dsDNA/komplementkonsumtion).

I den uppföljande placebokontrollerade studien AURORA 2 studerades långtidseffekterna (3-årsdata) av VOK i kombination med MMF och lågdossteroider där >80% av patienterna från AURORA-1 studien inkluderades (67). Man rapporterade en förbättring med avseende proteinuri och en ökad förekomst av komplett renal respons i VOK-gruppen jämfört med placebo (50.9% vs 39.0%; odds ratio 1.74; 95% CI 1.00–3.03). Man bör dock beakta att VOK-gruppen hade lägre nivåer av proteinuri redan vid studiestart jämfört med placebogruppen. Det var ingen skillnad i njurskov mellan grupperna men ca 25% av patienterna hade nya njurskov under behandlingstiden. Vid studiens slut var biverkningsprofilen i de två behandlingsgrupperna likartad och några nya säkerhetssignaler noterades ej.

För behandling med VOK vid renal SLE hänvisas även till avsnittet om nefrit.

Indikation

RTX kan vara ett behandlingsalternativ vid svår och refraktär SLE där de största erfarenheterna idag finns vid behandling av nefrit. Behandlingen kan även övervägas vid svåra hematologiska och CNS-manifestationer, men har idag ingen plats vid mild till moderat sjukdomsbild. De idag befintliga data kring återbehandling med RTX är begränsade, men kan beaktas som ett behandlingsalternativ vid refraktära sjukdomstillstånd.
RTX har idag registrerad indikation vid RA, granulomatos med polyangit, mikroskopisk polyangit, non-Hodgkin lymfom och kronisk lymfatisk leukemi. Registrerad indikation för SLE saknas enligt FASS. Sedan 2018 finns flera RTX-biosimilarer på den svenska marknaden.

Dosering

Inget standardiserat behandlingsprotokoll finns vid behandling med RTX vid SLE. Det idag mest använda protokollet är 1g×2 givet med 2 veckors mellanrum. Så kallat ”lymfomprotokoll” där man ger RTX i en dos på 375 mg/m2 en gång per vecka i 4 veckor används i vissa fall.

Kunskapsläget är ofullständigt avseende samtidig användning av CYK eller annan DMARD, men samtidigt användande av MMF har inte visats öka biverkningsrisken (68). Premedicinering med antihistaminer, paracetamol och steroider används oftast före infusion (se lokala PM). Patienter rekommenderas om möjligt vaccineras mot pneumokocker och influensa 4 veckor före behandlingsstart med RTX (se SRF:s riktlinjer för vaccination av patienter med inflammatoriska reumatiska sjukdomar).

Biverkningar

Infusionsrelaterade biverkningar är vanligast. Fall av reaktivering av hepatit B och JC-virusreaktivering/progressiv multifokal encefalopati (PML) finns rapporterade. Annan tung immunosuppression har även kunnat visas kunna reaktivera JC-virus. Utveckling av sent uppträdande leukopeni (late onset neutropenia) har visats efter behandling vid SLE (183) och observans kring neutrofilnivåer bör beaktas under uppföljning av RTX-behandlade patienter. Antikroppsutveckling mot RTX har rapporterats i relativt hög frekvens (37%), ffa. hos yngre patienter med aktiv sjukdom och nefrit, men de eventuella kliniska konsekvenser är i övrigt okända (184, 185). Uppkomst av infusionsreaktioner och serum sickness kan vara förekomma hos antikroppspositiva individer. Samtidig behandling med högdossteroider eller CYK har inte kunna visas minska uppkomst av antikroppsutveckling mot RTX (186). Hypogammaglobulinemi kan uppträda efter behandling med RTX och Ig-nivåerna bör monitoreras innan återbehandling.

Verkningsmekanismer

RTX är en monoklonal antikropp riktad mot CD20 som uttrycks på olika B-cellspopulationer. Behandlingen ges intravenöst och medför att CD20-uttryckande B-celler elimineras ur cirkulationen under en varierande tidsperiod, vanligen ca 6 månader.

Bakgrund/studier

Två stora randomiserade kontrollerade studier har hittills publicerats kring effekter av RTX vid SLE. I EXPLORER-studien utvärderades effekterna av RTX vid svår till medelsvår icke-renal SLE (187). LUNAR-studien rapporterade effekterna av RTX vid renal SLE (ISN/RPS klass III/IV) (68). Ingen av studierna kunde visa effekter av RTX jämfört med placebo (MMF i LUNAR och
MMF/MTX/AZA i EXPLORER) och RTX är därför idag inte registrerat för behandling av SLE. Orsakerna till de negativa resultaten av studierna har varit föremål för debatt och kritik har riktats mot studieuppläggen med avseende på parallell terapi, uppföljningstiden och hur endpoints definierades.

I de randomiserade kontrollerade studierna har RTX använts i kombination med annan DMARD samt steroider i nedtrappande dosering. RTX har givits i en initial dos på 1g×2 givet med 2 veckor mellanrum. Återbehandling utfördes vid 24 veckor i samma dosering. Ingen ökad säkerhetsrisk noterades vid kombination RTX med DMARD jämfört med DMARD i monoterapi (68).
Trots att de randomiserade kontrollerade studierna inte kunnat påvisa effekt vid SLE har terapin kommit till allt större användande vid refraktär SLE. Data från observationella studier och registerstudier (187-190) har kunnat påvisa gynnsam effekt.

Störst erfarenhet av RTX-terapi vid SLE gäller njurengagemang där data på mer än 400 finns publicerade och där 67-77% av patienterna uppnått komplett eller partiell respons (191). Vid hematologiska manifestationer finns data vid trombocytopeni och hemolys med goda resultat, men kontrollerade studier saknas. Begränsade observationella data finns vid NPSLE (189).
Trots avsaknad av evidens i randomiserade kontrollerade studier är RTX rekommenderat av EULAR/ERA-EDTA som behandlingsalternativ givet som monoterapi eller i kombinationsterapi med av MMF eller CYK vid SLE-nefrit av klass III–IV samt vid klass V med nefros (60,70).
I de amerikanska ACR-riktlinjerna för nefrit omnämns RTX som ett behandlingsalternativ vid utebliven effekt eller försämrad bild vid 6 månaders uppföljning eller vid terapisvikt på både mykofenolat mofetil och CYK (192).

Studier kring återbehandling eller underhållsbehandling med RTX utgörs idag av fallrapporter och fall-serier och har hittills inte medfört någon indikation för säkerhetsrisker.

Av de biologiska läkemedel som finns registrerade för andra reumatiska sjukdomar har flera prövats för behandling av SLE; resultaten redovisats antingen som små öppna studier eller i form av mindre randomiserade kliniska prövningar (193, 194). En meta-analys har nyligen rapporterat data från 10 randomiserade studier och 20 fallrapporter som inkluderade 2460 SLE patienter behandlade med olika JAK-hämmare. Resultat tyder på bättre effekt av JAK-hämmare jämfört med placebo för behandling av muskuloskeletala manifestationer. JAK-hämmare och placebo hade en liknande incidens av biverkningar (195). Baserat på tillgängliga data från patienter med RA bör riskfaktorer för trombos och malignitet beaktas före användning av JAK-hämmare hos patienter med SLE. Med nuvarande kunskap bör JAK-hämmare undvikas hos patienter med APS.

Infliximab, tocilizumab, abatacept, anakinra och sekukinumab har givits till patienter med SLE, men inget av preparaten har uppvisat en klinisk effekt som gör att de i nuläget kan rekommenderas vid SLE annat än inom ramen för kliniska prövningar. TNF-blockad har visserligen haft en god effekt vid korttidsbehandling av SLE-nefrit, men långsiktigt har allvarliga biverkningar noterats (196). Många kliniska prövningar av både registrerade och nya biologiska preparat pågår och i framtiden kan olika subgrupper av SLE-patienter bli aktuella för nya terapier (197). Det finns även resultat från fas-2 prövning med ustekinumab som uppvisade viss effekt på sjukdomsaktivitet på icke-allvarlig SLE (198).

En fas 2-prövning med deucravacitinib, en selektiv TYK-2 hämmare, som involverade 363 SLE patienter med aktiv sjukdom, påvisade minskning av sjukdomsaktivitet i flera domäner jämfört med placebo, med en acceptabel säkerhetsprofil (199).

Indikation

Intravenöst immunoglobulin (IvIg) används vid immunmedierad trombocytopeni och autoimmun hemolytisk anemi samt vid svåra former av APS.
Indikation enligt FASS: Primär immuncytotrombocytopeni (ITP), hypogammaglobulinemi med infektionsbenägenhet, Kawasakis sjukdom och Guillain-Barré syndrom, multifokal motorisk neuropati.

Dosering

Vid autoimmun trombocytopeni och autoimmun hemolytisk anemi ges IvIg antingen som 1000 mg/kg intravenöst som upprepas en gång inom 3 dagar eller 400 mg/kg intravenöst dagligen under 3–5 dagar.

Biverkningar

Biverkningar är överkänslighetsreaktioner, huvudvärk, illamående, feber, trötthet och reaktioner vid infusionsstället. Reaktionerna brukar vara relaterade till dos och infusionshastighet.

Verkningsmekanismer

IvIg har föreslagits modulera B-celler på ett flertal olika sätt. Patogena autoantikroppar kan neutraliseras av anti-idiotypa antikroppar i IvIg, immunkomplex av IgG kan binda till den inhibitoriska receptorn FcγRIIB som nedreglerar den aktiverande signalen via B-cells receptorer, Fc-receptorer på fagocyter kan blockeras (200), och IvIg kan påverka B-cellernas intracellulära signalering så att ett tillstånd av reversibel anergi uppstår (201).

Bakgrund/studier

IvIg visades initialt kunna öka antalet trombocyter vid idiopatisk trombocytopen purpura. Därefter har effekt visats vid immunmedierad trombocytopeni associerad med SLE (202), autoimmun hemolytisk anemi i samband med SLE och vissa svåra former av APS. Kan ges vid graviditet och vara till fördel vid samtidig infektion (203). IvIg var dock också associerat med både ökad trombosrisk och försämrad njurfunktion, särskilt hos äldre patienter (204) som måste tas i beaktandet vid behandlingsval.

Stamcellstransplantation har provats vid svår terapiresistent SLE, men randomiserade kontrollerade studier saknas. Erfarenheter av stamcellstransplantation i Sverige är mycket begränsade, och idag finns många andra behandlingsalternativ vid svår terapi-refraktär SLE.

Verkningsmekanismerna vid autolog stamcellstransplantation tros primärt inte utgå från transplantationen i sig utan den tunga immunosuppressiva terapi som ges före som eliminerar autoreaktiva lymfocyter, sänker eller tar bort autoantikroppar och möjliggör en rekonstitution av immunsystemet (205).

Behandlingen bör utföras vid centra med erfarenhet av både stamcellstransplantation och SLE i nära samarbete mellan berörda specialister. Stamcellstransplantation bör främst övervägas främst till patienter med en ökad mortalitetsrisk från SLE, är refraktära till konventionell terapi och utföras före det att svåra organskador uppstått (206).

Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) är inhibitorer av cyklooxygenas Cox-1 och Cox-2. De flesta NSAID preparat är icke selektiva COX hämmare eller har en profil med mer COX-1 hämning och några är selektiva Cox-2 hämmare med mindre påverkan på trombocyter.

Inga större kontrollerade studier där effekt specifikt studerats vid SLE har gjorts, men biverkningar är däremot mer studerat. Denna grupp av läkemedel kan ha en plats vid ej allvarlig SLE där man kan få effekt på muskuloskeletala symptom och serositer. Med tanke på biverkningsprofilen generellt för NSAID med ökad risk för kardiovaskulära händelser, njurpåverkan, hypertension kan dock NSAID vid mer allvarlig SLE vara olämpligt, och just dessa möjliga biverkningar bör särskilt uppmärksammas. Ett samband mellan NSAID, särskilt ibuprofen, och aseptisk meningit vid SLE och andra autoimmuna sjukdomar är beskrivet hos ett litet antal fall (207, 208).

EMA:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002015/human_ med_001466.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d12

NICE:
https://www.nice.org.uk/guidance/ta752

1. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Andersen J, Aringer M, Arnaud L, Bae SC, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Annals of the rheumatic diseases. 2024;83(1):15-29.

2. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism. 1982;25(11):1271-7.

3. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism. 1997;40(9):1725.

4. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism. 2012;64(8):2677-86.

5. Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, Ramsey-Goldman R, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019;71(9):1400-12.

6. Fries JF, Holman HR. Systemic lupus erythematosus: a clinical analysis. Major problems in internal medicine. 1975;6:v-199.

7. Ighe A, Dahlstrom O, Skogh T, Sjowall C. Application of the 2012 systemic lupus international collaborating clinics classification criteria on a Regional Swedish systemic lupus erythematosus register. Arthritis research & therapy. 2015;17(1):3.

8. Dahlstrom O, Sjowall C. The diagnostic accuracies of the 2012 SLICC criteria and the proposed EULAR/ACR criteria for systemic lupus erythematosus classification are comparable. Lupus. 2019;28(6):778-82.

9. Nived O, Jonsen A, Bengtsson AA, Bengtsson C, Sturfelt G. High predictive value of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for survival in systemic lupus erythematosus. The Journal of rheumatology. 2002;29(7):1398-400.

10. Rahman P, Gladman DD, Urowitz MB, Hallett D, Tam LS. Early damage as measured by the SLICC/ACR damage index is a predictor of mortality in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2001;10(2):93-6.

11. Morand EF, Mosca M. Treat to target, remission and low disease activity in SLE. Best practice & research Clinical rheumatology. 2017;31(3):342-50.

12. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, Isenberg D, Kuhn A, Lerstrom K, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Annals of the rheumatic diseases. 2014;73(6):958-67.

13. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Andersen J, Aringer M, Arnaud L, Bae SC, Boletis J, Bruce IN, Cervera R, Doria A, D.rner T, Furie RA, Gladman DD, Houssiau FA, In.s LS, Jayne D, Kouloumas M, Kov.cs L, Mok CC, Morand EF, Moroni G, Mosca M, Mucke J, Mukhtyar CB, Nagy G, Navarra S, Parodis I, Pego-Reigosa JM, Petri M, Pons-Estel BA, Schneider M, Smolen JS, Svenungsson E, Tanaka Y, Tektonidou MG, Teng YO, Tincani A, Vital EM, van Vollenhoven RF, Wincup C, Bertsias G, Boumpas DT. EULAR recommendations for the management of systemic. lupus erythematosus: 2023 update. Ann Rheum Dis. 2024 Jan 2;83(1):15-29.

14. Parra S.nchez AR, van Vollenhoven RF, Morand EF, Bruce IN, Kandane-Rathnayake R, Weiss G, et al. Targeting DORIS Remission and LLDAS in SLE: A Review. Rheumatol Ther. 2023 Dec;10(6):1459-1477.

15. Franklyn K, Lau CS, Navarra SV, Louthrenoo W, Lateef A, Hamijoyo L, et al. Asia-Pacific Lupus Collaboration. Definition and initial validation of a Lupus Low Disease Activity State (LLDAS). Ann Rheum Dis. 2016 Sep;75(9):1615-21.

16. van Vollenhoven RF, Bertsias G, Doria A, Isenberg D, Morand E, Petri MA, et al. 2021 DORIS definition of remission in SLE: final recommendations from an international task force. Lupus Sci Med. 2021 Nov;8(1)

17. Alarcon GS, Roseman JM, McGwin G, Jr., Uribe A, Bastian HM, Fessler BJ, et al. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. XX. Damage as a predictor of further damage. Rheumatology. 2004;43(2):202-5.

18. Bruce IN, O’Keeffe AG, Farewell V, Hanly JG, Manzi S, Su L, et al. Factors associated with damage accrual in patients with systemic lupus erythematosus: results from the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) Inception Cohort. Annals of the rheumatic diseases. 2015;74(9):1706-13.

19. Keeling SO, Alabdurubalnabi Z, Avina-Zubieta A, Barr S, Bergeron L, Bernatsky S, et al. Canadian Rheumatology Association Recommendations for the Assessment and Monitoring of Systemic Lupus Erythematosus. The Journal of rheumatology. 2018;45(10):1426-39.

20. Gustafsson JT, Svenungsson E. Definitions of and contributions to cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. Autoimmunity. 2014;47(2):67-76.

21. Wadstrom H, Arkema EV, Sjowall C, Askling J, Simard JF. Cervical neoplasia in systemic lupus erythematosus: a nationwide study. Rheumatology. 2017;56(4):613-9.

22. Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, Fortin P, Liang M, Urowitz M, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism. 1996;39(3):363-9.

23. Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. The Journal of rheumatology. 2002;29(2):288-91.

24. Lahita T, Buyon, Koike. Systemic lupus erythematosus, 5th edition. 2010.

25. Sakthiswary R, Suresh E. Methotrexate in systemic lupus erythematosus: a systematic review of its efficacy. Lupus. 2014;23(3):225-35.

26. Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ, Tegzova D, et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism. 2011;63(12):3918-30.

27. Morand EF, Furie R, Tanaka Y, Bruce IN, Askanase AD, Richez C, et al. Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. The New England journal of medicine. 2020;382(3):211-21.

28. Manzi S, Sanchez-Guerrero J, Merrill JT, Furie R, Gladman D, Navarra SV, et al. Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-specific inhibitor, on disease activity across multiple organ domains in patients with systemic lupus erythematosus: combined results from two phase III trials. Annals of the rheumatic diseases. 2012;71(11):1833-8.

29. Vital EM, Merrill JT, Morand EF, Furie RA, Bruce IN, Tanaka Y, et al. Anifrolumab efficacy and safety by type I interferon gene signature and clinical subgroups in patients with SLE: post hoc analysis of pooled data from two phase III trials. Annals of the rheumatic diseases. 2022;81(7):951-61.

30. Gronhagen CM, Fored CM, Granath F, Nyberg F. Cutaneous lupus erythematosus and the association with systemic lupus erythematosus: a population-based cohort of 1088 patients in Sweden. The British journal of dermatology. 2011;164(6):1335-41.

31. Kuhn A, Landmann A. The classification and diagnosis of cutaneous lupus erythematosus. Journal of autoimmunity. 2014;48-49:14-9.

32. Kuhn A, Aberer E, Bata-Csorgo Z, Caproni M, Dreher A, Frances C, et al. S2k guideline for treatment of cutaneous lupus erythematosus – guided by the European Dermatology Forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2017;31(3):389-404.

33. Bein D, Kuehn E, Meuth AM, Amler S, Haust M, Nyberg F, et al. Evaluation of disease activity and damage in different subtypes of cutaneous lupus erythematosus using the CLASI. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2011;25(6):652-9.

34. Szczech J, Samotij D, Werth VP, Reich A. Trigger factors of cutaneous lupus erythematosus: a review of current literature. Lupus. 2017;26(8):791-807.

35. Gronhagen CM, Fored CM, Linder M, Granath F, Nyberg F. Subacute cutaneous lupus erythematosus and its association with drugs: a population-based matched case-control study of 234 patients in Sweden. The British journal of dermatology. 2012;167(2):296-305.

36. Vaglio A, Grayson PC, Fenaroli P, Gianfreda D, Boccaletti V, Ghiggeri GM, et al. Drug-induced lupus: Traditional and new concepts. Autoimmun Rev. 2018;17(9):912-8.

37. Jager U, Barcellini W, Broome CM, Gertz MA, Hill A, Hill QA, et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting. Blood Rev. 2020;41:100648.

38. Gomard-Mennesson E, Ruivard M, Koenig M, Woods A, Magy N, Ninet J, et al. Treatment of isolated severe immune hemolytic anaemia associated with systemic lupus erythematosus: 26 cases. Lupus. 2006;15(4):223-31.

39. Serris A, Amoura Z, Canoui-Poitrine F, Terrier B, Hachulla E, Costedoat-Chalumeau N, et al. Efficacy and safety of rituximab for systemic lupus erythematosus-associated immune cytopenias: A multicenter retrospective cohort study of 71 adults. Am J Hematol. 2018;93(3):424-9.

40. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. The New England journal of medicine. 1991;325(6):393-7.

41. Yavuz S, Cansu DU, Nikolopoulos D, Crisafulli F, Antunes AM, Adamichou C, et al. Lymphopenia as a risk factor for neurologic involvement and organ damage accrual in patients with systemic lupus erythematosus: A multi-center observational study. Seminars in arthritis and rheumatism. 2020;50(6):1387-93.

42. Morand EF, Furie RA, Bruce IN, Vital EM, Dall’Era M, Maho E, et al. Efficacy of anifrolumab across organ domains in patients with moderate-to-severe systemic lupus erythematosus: a post-hoc analysis of pooled data from the TULIP-1 and TULIP-2 trials. The Lancet Rheumatology. 2022;4(4):e282-e92.

43. Provan D, Arnold DM, Bussel JB, Chong BH, Cooper N, Gernsheimer T, et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(22):3780-817.

44. Dierickx D, Verhoef G, Van Hoof A, Mineur P, Roest A, Triffet A, et al. Rituximab in auto-immune haemolytic anaemia and immune thrombocytopenic purpura: a Belgian retrospective multicentric study. Journal of internal medicine. 2009;266(5):484-91.

45. Rodeghiero F, Stasi R, Giagounidis A, Viallard JF, Godeau B, Pabinger I, et al. Longterm safety and tolerability of romiplostim in patients with primary immune thrombocytopenia: a pooled analysis of 13 clinical trials. European journal of haematology. 2013;91(5):423-36.

46. Guitton Z, Terriou L, Lega JC, Nove-Josserand R, Hie M, Amoura Z, et al. Risk of thrombosis with anti-phospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus treated with thrombopoietin-receptor agonists. Rheumatology. 2018;57(8):1432-8.

47. Pego-Reigosa JM, Medeiros DA, Isenberg DA. Respiratory manifestations of systemic lupus erythematosus: old and new concepts. Best practice & research Clinical rheumatology. 2009;23(4):469-80.

48. Tanwani J, Tselios K, Gladman DD, Su J, Urowitz MB. Lupus myocarditis: a single center experience and a comparative analysis of observational cohort studies. Lupus. 2018;27(8):1296-302.

49. Frittoli RB, Vivaldo JF, Costallat LTL, Appenzeller S. Gastrointestinal involvement in systemic lupus erythematosus: A systematic review. J Transl Autoimmun. 2021 Jun 10;4:100106

50. Morel N, Bonjour M, Le Guern V, Le Jeunne C, Mouthon L, Piette JC, et al. Colchicine: a simple and effective treatment for pericarditis in systemic lupus erythematosus? A report of 10 cases. Lupus. 2015;24(14):1479-85.

51. Weinrib L, Sharma OP, Quismorio FP, Jr. A long-term study of interstitial lung disease in systemic lupus erythematosus. Seminars in arthritis and rheumatism. 1990;20(1):48-56.

52. Erickson RW, Franklin WA, Emlen W. Treatment of hemorrhagic lupus pneumonitis with plasmapheresis. Seminars in arthritis and rheumatism. 1994;24(2):114-23.

53. Wang CR, Liu MF, Weng CT, Lin WC, Li WT, Tsai HW. Systemic lupus erythematosus-associated diffuse alveolar haemorrhage: a single-centre experience in Han Chinese patients. Scand J Rheumatol. 2018;47(5):392-9.

54. Keane MP, Lynch JP, 3rd. Pleuropulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus. Thorax. 2000;55(2):159-66.

55. Lamb EJ, MacKenzie F, Stevens PE. How should proteinuria be detected and measured? Ann Clin Biochem. 2009;46(Pt 3):205-17.

56. Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2004;15(2):241-50.

57. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, Bruijn JA, Colvin RB, Cook HT, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int. 2018 Apr;93(4):789-796.

58. Banfi G, Bertani T, Boeri V, Faraggiana T, Mazzucco G, Monga G, et al. Renal vascular lesions as a marker of poor prognosis in patients with lupus nephritis. Gruppo Italiano per lo Studio della Nefrite Lupica (GISNEL). American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation. 1991;18(2):240-8.

59. Tektonidou MG, Sotsiou F, Nakopoulou L, Vlachoyiannopoulos PG, Moutsopoulos HM. Antiphospholipid syndrome nephropathy in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibodies: prevalence, clinical associations, and long-term outcome. Arthritis and rheumatism. 2004;50(8):2569-79.

60. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, Anders HJ, Aringer M, Bajema I, et al. 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association- European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Annals of the rheumatic diseases. 2020;79(6):713-23.

61. Houssiau FA, D’Cruz D, Sangle S, Remy P, Vasconcelos C, Petrovic R, et al. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial. Annals of the rheumatic diseases. 2010;69(12):2083-9.

62. Appel GB, Contreras G, Dooley MA, Ginzler EM, Isenberg D, Jayne D, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2009;20(5):1103-12.

63. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng YKO, Contreras G, et al. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. The New England journal of medicine. 2020;383(12):1117-28.

64. Rovin BH, Furie R, Teng YKO, Contreras G, Malvar A, Yu X, et al. A secondary analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis trial examined effects of belimumab on kidney outcomes and preservation of kidney function in patients with lupus nephritis. Kidney Int. 2022;101(2):403-13.

65. Houssiau FA, Vasconcelos C, D’Cruz D, Sebastiani GD, Garrido Ed Ede R, Danieli MG, et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis and rheumatism. 2002;46(8):2121-31.

66. Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM, Arriens C, Caster DJ, Romero-Diaz J, et al. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10289):2070-80.

67. Saxena A, Ginzler EM, Gibson K, Satirapoj B, Santillan AEZ, Levchenko O, et al. Safety and Efficacy of Long-Term Voclosporin Treatment for Lupus Nephritis in the Phase 3 AURORA 2 Clinical Trial. Arthritis Rheumatol. 2023.

68. Rovin BH, Furie R, Latinis K, Looney RJ, Fervenza FC, Sanchez-Guerrero J, et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis and rheumatism. 2012;64(4):1215-26.

69. Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, Aringer M, Bajema I, Berden JH, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Annals of the rheumatic diseases. 2012;71(11):1771-82.

70. Mok CC, Ying KY, Yim CW, Siu YP, Tong KH, To CH, et al. Tacrolimus versus mycophenolate mofetil for induction therapy of lupus nephritis: a randomised controlled trial and long-term follow-up. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75(1):30-6.

71. Liu Z, Zhang H, Liu Z, Xing C, Fu P, Ni Z, et al. Multitarget therapy for induction treatment of lupus nephritis: a randomized trial. Annals of internal medicine. 2015;162(1):18-26.

72. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lupus Nephritis Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the management of LUPUS NEPHRITIS. Kidney Int. 2024 Jan;105(1S):S1-S69.

73. Moroni G, Vercelloni PG, Quaglini S, Gatto M, Gianfreda D, Sacchi L, et al. Changing patterns in clinical-histological presentation and renal outcome over the last five decades in a cohort of 499 patients with lupus nephritis. Annals of the rheumatic diseases. 2018;77(9):1318- 25.

74. Pons-Estel GJ, Alarcon GS, McGwin G, Jr., Danila MI, Zhang J, Bastian HM, et al. Protective effect of hydroxychloroquine on renal damage in patients with lupus nephritis: LXV, data from a multiethnic US cohort. Arthritis and rheumatism. 2009;61(6):830-9.

75. Tamirou F, Lauwerys BR, Dall’Era M, Mackay M, Rovin B, Cervera R, et al. A proteinuria cut-off level of 0.7 g/day after 12 months of treatment best predicts long-term renal outcome in lupus nephritis: data from the MAINTAIN Nephritis Trial. Lupus science & medicine. 2015;2(1):e000123.

76. Zickert A, Sundelin B, Svenungsson E, Gunnarsson I. Role of early repeated renal biopsies in lupus nephritis. Lupus science & medicine. 2014;1(1):e000018.

77. Parodis I, Adamichou C, Aydin S, Gomez A, Demoulin N, Weinmann-Menke J, et al. Per-protocol repeat kidney biopsy portends relapse and long-term outcome in incident cases of proliferative lupus nephritis. Rheumatology. 2020;59(11):3424-34.

78. Renal Disease Subcommittee of the American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus Response C. The American College of Rheumatology response criteria for proliferative and membranous renal disease in systemic lupus erythematosus clinical trials. Arthritis and rheumatism. 2006;54(2):421-32.

79. Gordon C, Jayne D, Pusey C, Adu D, Amoura Z, Aringer M, et al. European consensus statement on the terminology used in the management of lupus glomerulonephritis. Lupus. 2009;18(3):257-63.

80. Goral S, Ynares C, Shappell SB, Snyder S, Feurer ID, Kazancioglu R, et al. Recurrent lupus nephritis in renal transplant recipients revisited: it is not rare. Transplantation. 2003;75(5):651-6.

81. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis and rheumatism. 1999;42(4):599-608.

82. Ainiala H, Hietaharju A, Loukkola J, Peltola J, Korpela M, Mets.noja R, et al. Validity of the new American College of Rheumatology criteria for neuropsychiatric lupus syndromes: a population‐based evaluation. Arthritis & Rheumatism. 2001;45(5):419-23.

83. Kampylafka EI, Alexopoulos H, Kosmidis ML, Panagiotakos DB, Vlachoyiannopoulos PG, Dalakas MC, et al. Incidence and prevalence of major central nervous system involvement in systemic

84. Hanly JG, Urowitz MB, Sanchez-Guerrero J, Bae SC, Gordon C, Wallace DJ, et al. Neuropsychiatric events at the time of diagnosis of systemic lupus erythematosus: an international inception cohort study. Arthritis and rheumatism. 2007;56(1):265-73.

85. Zirkzee EJ, Huizinga TW, Bollen EL, van Buchem MA, Middelkoop HA, van der Wee NJ, et al. Mortality in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE). Lupus. 2014;23(1):31-8.

86. Bertsias GK, Ioannidis JP, Aringer M, Bollen E, Bombardieri S, Bruce IN, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Annals of the rheumatic diseases. 2010;69(12):2074-82.

87. Hanly JG, Su L, Farewell V, McCurdy G, Fougere L, Thompson K. Prospective study of neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus. The Journal of rheumatology. 2009;36(7):1449-59.

88. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, Cabre P, Carroll W, Chitnis T, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015;85(2):177-89.

89. Steup-Beekman GM, Zirkzee EJ, Cohen D, Gahrmann BM, Emmer BJ, Steens SC, et al. Neuropsychiatric manifestations in patients with systemic lupus erythematosus: epidemiology and radiology pointing to an immune-mediated cause. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72 Suppl 2:ii76-9.

90. Magro-Checa C, Zirkzee EJ, Beaart-van de Voorde LJJ, Middelkoop HA, van der Wee NJ, Huisman MV, et al. Value of multidisciplinary reassessment in attribution of neuropsychiatric events to systemic lupus erythematosus: prospective data from the Leiden NPSLE cohort. Rheumatology. 2017;56(10):1676 83.

91. Crow YJ, Chase DS, Lowenstein Schmidt J, Szynkiewicz M, Forte GM, Gornall HL, et al. Characterization of human disease phenotypes associated with mutations in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR, and IFIH1. American journal of medical genetics Part A. 2015;167A(2):296-312.

92. Papachristos DA, Oon S, Hanly JG, Nikpour M. Management of inflammatory neurologic and psychiatric manifestations of systemic lupus erythematosus: A systematic review. Seminars in arthritis and rheumatism. 2021;51(1):49-71.

93. Barile-Fabris L, Ariza-Andraca R, Olguin-Ortega L, Jara LJ, Fraga-Mouret A, Miranda-Limon JM, et al. Controlled clinical trial of IV cyclophosphamide versus IV methylprednisolone in severe neurological manifestations in systemic lupus erythematosus. Annals of the rheumatic diseases. 2005;64(4):620-5.

94. Cobo-Ibanez T, Loza-Santamaria E, Pego-Reigosa JM, Marques AO, Rua-Figueroa I, Fernandez-Nebro A, et al. Efficacy and safety of rituximab in the treatment of non-renal systemic lupus erythematosus: a systematic review. Seminars in arthritis and rheumatism. 2014;44(2):175- 85.

95. Tang KT, Lin CH, Chen HH, Chen YH, Chen DY. Suicidal drug overdose in patients with systemic lupus erythematosus, a nationwide population-based case-control study. Lupus. 2016;25(2):199-203.

96. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2006;4(2):295- 306.

97. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, Hendry A, Manneville F, Amigo MC, et al. The 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria. Arthritis & Rheumatology. 2023;75(10):1687-702.

98. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood. 2003;101(5):1827-32. 2011;38(9):1906-13.

99. Vikerfors A, Johansson AB, Gustafsson JT, Jonsen A, Leonard D, Zickert A, et al. Clinical manifestations and anti-phospholipid antibodies in 712 patients with systemic lupus erythematosus: evaluation of two diagnostic assays. Rheumatology. 2013;52(3):501-9.

100. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, Testa S, Fierro T, Marongiu F, et al. Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high-risk antiphospholipid antibody profile: a multicenter prospective study. Blood. 2011;118(17):4714-8.

101. Saccone G, Berghella V, Maruotti GM, Ghi T, Rizzo G, Simonazzi G, et al. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the PREGNANTS study. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(5):525 e1- e12.

102. Cervera R, Rodriguez-Pinto I, Colafrancesco S, Conti F, Valesini G, Rosario C, et al. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force Report on Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Autoimmun Rev. 2014;13(7):699-707.

103. Svenungsson E, Antovic A. The antiphospholipid syndrome – often overlooked cause of vascular occlusions? Journal of internal medicine. 2020;287(4):349-72.

104. Zuily S, Regnault V, Selton-Suty C, Eschwege V, Bruntz JF, Bode-Dotto E, et al. Increased risk for heart valve disease associated with antiphospholipid antibodies in patients with systemic lupus erythematosus: meta-analysis of echocardiographic studies. Circulation. 2011;124(2):215-24.

105. Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, Brown S, Cervera R, Costedoat- Chalumeau N, et al. EULAR recommendations for women’s health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Annals of the rheumatic diseases. 2017;76(3):476-85.

106. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, Amoura Z, Cervera R, Costedoat-Chalumeau N, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Annals of the rheumatic diseases. 2019;78(10):1296-304.

107. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review. Annals of the rheumatic diseases. 2010;69(1):20-8.

108. Arnaud L, Mathian A, Devilliers H, Ruffatti A, Tektonidou M, Forastiero R, et al. Patient-level analysis of five international cohorts further confirms the efficacy of aspirin for the primary prevention of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies. Autoimmun Rev. 2015;14(3):192-200.

109. Rodriguez-Pinto I, Espinosa G, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome: The current management approach. Best practice & research Clinical rheumatology. 2016;30(2):239-49.

110. Ruffatti A, Cerutti A, Favaro M, Del Ross T, Calligaro A, Hoxha A, et al. Plasmapheresis, intravenous immunoglobulins and bethametasone – a combined protocol to treat autoimmune congenital heart block: a prospective cohort study. Clin Exp Rheumatol. 2016;34(4):706-13.

111. Ordi-Ros J, Saez-Comet L, Perez-Conesa M, Vidal X, Riera-Mestre A, Castro-Salomo A, et al. Rivaroxaban Versus Vitamin K Antagonist in Antiphospholipid Syndrome: A Randomized Noninferiority Trial. Annals of internal medicine. 2019.

112. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, Jose SP, Hoxha A, Ruffatti A, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood. 2018;132(13):1365-71.

113. Dufrost V, Risse J, Reshetnyak T, Satybaldyeva M, Du Y, Yan XX, et al. Increased risk of thrombosis in antiphospholipid syndrome patients treated with direct oral anticoagulants. Results from an international patient-level data meta-analysis. Autoimmun Rev. 2018;17(10):1011- 21.

114. Wang CR, Liu MF. Rituximab usage in systemic lupus erythematosus-associated antiphospholipid syndrome: A single-center experience. Seminars in arthritis and rheumatism. 2016;46(1):102-8.

115. Ohnishi N, Fujieda Y, Hisada R, Nakamura H, Kato M, Oku K, et al. Efficacy of dual antiplatelet therapy for preventing recurrence of arterial thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome. Rheumatology. 2019;58(6):969-74.

116. Costantine MM. Pravastatin to prevent obstetrical complications in women with antiphospholipid syndrome. J Clin Invest. 2016;126(8):2792-4.

117. Kello N, Khoury LE, Marder G, Furie R, Zapantis E, Horowitz DL. Secondary thrombotic microangiopathy in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome, the role of complement and use of eculizumab: Case series and review of literature. Seminars in arthritis and rheumatism. 2019;49(1):74-83.

118. He WR, Wei H. Maternal and fetal complications associated with systemic lupus erythematosus: An updated meta-analysis of the most recent studies (2017-2019). Medicine. 2020;99(16):e19797.

119. Clowse ME, Jamison M, Myers E, James AH. A national study of the complications of lupus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2008;199(2):127 e1-6.

120. Clark CA, Spitzer KA, Laskin CA. Decrease in pregnancy loss rates in patients with systemic lupus erythematosus over a 40-year period. The Journal of rheumatology. 2005;32(9):1709-12.

121. Mehta B, Luo Y, Xu J, Sammaritano L, Salmon J, Lockshin M, et al. Trends in Maternal and Fetal Outcomes Among Pregnant Women With Systemic Lupus Erythematosus in the United States: A Cross-sectional Analysis. Annals of internal medicine. 2019;171(3):164-71.

122. Rajendran A, Eudy AM, Balevic SJ, Clowse MEB. The importance of pregnancy planning in lupus pregnancies. Lupus. 2021;30(5):741-51.

123. Buyon JP, Kim MY, Guerra MM, Laskin CA, Petri M, Lockshin MD, et al. Predictors of Pregnancy Outcomes in Patients With Lupus: A Cohort Study. Annals of internal medicine. 2015;163(3):153-63.

124. Wind M, Fierro JJ, Bloemenkamp KWM, de Leeuw K, Lely AT, Limper M, et al. Pregnancy outcome predictors in systemic lupus erythematosus: a systematic review and metaanalysis. Lancet Rheumatol. 2024 Oct;6(10):e667-e683.

125. Brucato A, Frassi M, Franceschini F, Cimaz R, Faden D, Pisoni MP, et al. Risk of congenital complete heart block in newborns of mothers with anti-Ro/SSA antibodies detected by counterimmunoelectrophoresis: a prospective study of 100 women. Arthritis and rheumatism. 2001;44(8):1832-5.

126. Llanos C, Izmirly PM, Katholi M, Clancy RM, Friedman DM, Kim MY, et al. Recurrence rates of cardiac manifestations associated with neonatal lupus and maternal/fetal risk factors. Arthritis and rheumatism. 2009;60(10):3091-7.

127. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, Chambers C, Clowse MEB, Lockshin MD, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis care & research. 2020;72(4):461-88.

128. Clowse ME, Magder L, Witter F, Petri M. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy. Arthritis Rheum. 2006 Nov;54(11):3640-7.

129. Levy RA, Vilela VS, Cataldo MJ, Ramos RC, Duarte JL, Tura BR, et al. Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus pregnancy: double-blind and placebo-controlled study. Lupus. 2001;10(6):401-4.

130. Juliao P, Wurst K, Pimenta JM, Gemzoe K, Landy H, Moody MA, et al. Belimumab use during pregnancy: Interim results of the belimumab pregnancy registry. Birth Defects Res. 2023 Jan 15;115(2):188-204.

131. Vela-Casasempere P, Ca.o Alameda R, G.mez Sabater S, Cortell Aznar S, P.rez Pascual E. Considering belimumab during pregnancy: A more viable option over time. Lupus. 2024 Jun;33(7):700-715.

132. Petri M, Landy H, Clowse MEB, Gemzoe K, Khamashta M, Kurtinecz M, et al. Belimumab use during pregnancy: a summary of birth defects and pregnancy loss from belimumab clinical trials, a pregnancy registry and postmarketing reports. Ann Rheum Dis. 2023 Feb;82(2):217-225.

133. Shimada H, Wakiya R, Kanenishi K, Miyatake N, Nakashima S, Mansour MMF, et al. Preterm birth is strongly affected by the glucocorticoid dose during pregnancy in women complicated by systemic lupus erythematosus. Arthritis research & therapy. 2022;24(1):10.

134. ACOG Committee Opinion No. 743: Low-Dose Aspirin Use During Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;132(1):e44-e52.

135. Force USPST, Davidson KW, Barry MJ, Mangione CM, Cabana M, Caughey AB, et al. Aspirin Use to Prevent Preeclampsia and Related Morbidity and Mortality: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2021;326(12):1186-91.

136. Costedoat-Chalumeau N, Pouchot J, Guettrot-Imbert G, Le Guern V, Leroux G, Marra D, et al. Adherence to treatment in systemic lupus erythematosus patients. Best practice & research Clinical rheumatology. 2013;27(3):329-40.

137. Nguyen Y, Blanchet B, Urowitz MB, Hanly JG, Gordon C, Bae SC, et al. Association Between Severe Nonadherence to Hydroxychloroquine and Systemic Lupus Erythematosus Flares, Damage, and Mortality in 660 Patients From the SLICC Inception Cohort. Arthritis & Rheumatology. 2023;75(12):2195-206.

138. Akhavan PS, Su J, Lou W, Gladman DD, Urowitz MB, Fortin PR. The early protective effect of hydroxychloroquine on the risk of cumulative damage in patients with systemic lupus erythematosus. The Journal of rheumatology. 2013;40(6):831-41.

139. Peart E, Clowse ME. Systemic lupus erythematosus and pregnancy outcomes: an update and review of the literature. Current opinion in rheumatology. 2014;26(2):118-23.

140. Sciascia S, Hunt BJ, Talavera-Garcia E, Lliso G, Khamashta MA, Cuadrado MJ. The impact of hydroxychloroquine treatment on pregnancy outcome in women with antiphospholipid antibodies. Am J Obstet Gynecol. 2015.

141. Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. The Journal of rheumatology. 2003;30(9):1955-9.

142. Al Sawah S, Zhang X, Zhu B, Magder LS, Foster SA, Iikuni N, et al. Effect of corticosteroid use by dose on the risk of developing organ damage over time in systemic lupus erythematosus-the Hopkins Lupus Cohort. Lupus science & medicine. 2015;2(1):e000066.

143. Ugarte-Gil MF, Mak A, Leong J, Dharmadhikari B, Kow NY, Reategui-Sokolova C, et al. Impact of glucocorticoids on the incidence of lupus-related major organ damage: a systematic literature review and meta-regression analysis of longitudinal observational studies. Lupus science & medicine. 2021;8(1).

144. Abe K, Ishikawa Y, Kita Y, Yajima N, Inoue E, Sada KE, et al. Association of lowdose glucocorticoid use and infection occurrence in systemic lupus erythematosus patients: a prospective cohort study. Arthritis research & therapy. 2022;28(1):179.

145. Kapoor TM, Mahadeshwar P, Nguyen S, Li J, Kapoor S, Bathon J, et al. Low prevalence of Pneumocystis pneumonia in hospitalized patients with systemic lupus erythematosus: review of a clinical data warehouse. Lupus. 2017;26(14):1473-82.

146. Pope J, Jerome D, Fenlon D, Krizova A, Ouimet J. Frequency of adverse drug reactions in patients with systemic lupus erythematosus. The Journal of rheumatology. 2003;30(3):480-4.

147. Illei GG, Austin HA, Crane M, Collins L, Gourley MF, Yarboro CH, et al. Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylprednisolone improves longterm renal outcome without adding toxicity in patients with lupus nephritis. Annals of internal medicine. 2001;135(4):248-57.

148. Tseng CE, Buyon JP, Kim M, Belmont HM, Mackay M, Diamond B, et al. The effect of moderate-dose corticosteroids in preventing severe flares in patients with serologically active, but clinically stable, systemic lupus erythematosus: findings of a prospective, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Arthritis and rheumatism. 2006;54(11):3623-32.

149. Walsh M, Jayne D, Moist L, Tonelli M, Pannu N, Manns B. Practice pattern variation in oral glucocorticoid therapy after the induction of response in proliferative lupus nephritis. Lupus. 2010;19(5):628-33.

150. Condon MB, Ashby D, Pepper RJ, Cook HT, Levy JB, Griffith M, et al. Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72(8):1280-6.

151. Simard JF, Rossides M, Gunnarsson I, Svenungsson E, Arkema EV. Infection hospitalisation in systemic lupus in Sweden. Lupus science & medicine. 2021;8(1).

152. Hahn BH, Kantor OS, Osterland CK. Azathioprine plus prednisone compared with prednisone alone in the treatment of systemic lupus erythematosus. Report of a prospective controlled trial in 24 patients. Annals of internal medicine. 1975;83(5):597-605.

153. Oelzner P, Abendroth K, Hein G, Stein G. Predictors of flares and long-term outcome of systemic lupus erythematosus during combined treatment with azathioprine and low-dose prednisolone. Rheumatology international. 1996;16(4):133-9.

154. Griffiths B, Emery P, Ryan V, Isenberg D, Akil M, Thompson R, et al. The BILAG multi-centre open randomized controlled trial comparing ciclosporin vs azathioprine in patients with severe SLE. Rheumatology. 2010;49(4):723-32.

155. Furie RA, Morand EF, Bruce IN, Manzi S, Kalunian KC, Vital EM, et al. Type I interferon inhibitor anifrolumab in active systemic lupus erythematosus (TULIP-1): a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Rheumatology. 2019;1(4):e208-e19.

156. Kalunian KC, Furie R, Morand EF, Bruce IN, Manzi S, Tanaka Y, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Phase III Extension Trial of the Long-Term Safety and Tolerability of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2023;75(2):253-65.

157. Riggs JM, Hanna RN, Rajan B, Zerrouki K, Karnell JL, Sagar D, et al. Characterisation of anifrolumab, a fully human anti-interferon receptor antagonist antibody for the treatment of systemic lupus erythematosus. Lupus science & medicine. 2018;5(1):e000261.

158. Ronnblom L, Leonard D. Interferon pathway in SLE: one key to unlocking the mystery of the disease. Lupus science & medicine. 2019;6(1):e000270.

159. Furie R, Khamashta M, Merrill JT, Werth VP, Kalunian K, Brohawn P, et al. Anifrolumab, an Anti-Interferon-alpha Receptor Monoclonal Antibody, in Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2017;69(2):376-86.

160. Bruce IN, van Vollenhoven RF, Morand EF, Furie RA, Manzi S, White WB, et al. Sustained glucocorticoid tapering in the phase 3 trials of anifrolumab: a post hoc analysis of the TULIP-1 and TULIP-2 trials. Rheumatology. 2023;62(4):1526-34.

161. Troldborg A, Remkus L, Eek D, Deleuran B. Anifrolumab treatment improves patient-reported quality of life and decreases disease activity and corticosteroid use in patients with systemic lupus erythematosus: A qualitative study in Denmark. Lupus. 2024 Aug;33(9):962-973.

162. Jayne D, Rovin B, Mysler EF, Furie RA, Houssiau FA, Trasieva T, et al. Phase II randomised trial of type I interferon inhibitor anifrolumab in patients with active lupus nephritis. Annals of the rheumatic diseases. 2022;81(4):496-506.

163. Stohl W, Hiepe F, Latinis KM, Thomas M, Scheinberg MA, Clarke A, et al. Belimumab reduces autoantibodies, normalizes low complement levels, and reduces select B cell populations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism. 2012;64(7):2328-37.

164. Boumpas DT, Austin HA, 3rd, Vaughan EM, Yarboro CH, Klippel JH, Balow JE. Risk for sustained amenorrhea in patients with systemic lupus erythematosus receiving intermittent pulse cyclophosphamide therapy. Annals of internal medicine. 1993;119(5):366-9.

165. Blumenfeld Z, Mischari O, Schultz N, Boulman N, Balbir-Gurman A. Gonadotropin releasing hormone agonists may minimize cyclophosphamide associated gonadotoxicity in SLE and autoimmune diseases. Seminars in arthritis and rheumatism. 2011;41(3):346-52.

166. Zahr N, Arnaud L, Marquet P, Haroche J, Costedoat-Chalumeau N, Hulot JS, et al. Mycophenolic acid area under the curve correlates with disease activity in lupus patients treated with mycophenolate mofetil. Arthritis and rheumatism. 2010;62(7):2047-54.

167. Ong LM, Hooi LS, Lim TO, Goh BL, Ahmad G, Ghazalli R, et al. Randomized controlled trial of pulse intravenous cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in the induction therapy of proliferative lupus nephritis. Nephrology. 2005;10(5):504-10.

168. Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, Kim MY, Buyon J, Merrill JT, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. The New England journal of medicine. 2005;353(21):2219-28.

169. Ginzler EM, Wofsy D, Isenberg D, Gordon C, Lisk L, Dooley MA, et al. Nonrenal disease activity following mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide as induction treatment for lupus nephritis: findings in a multicenter, prospective, randomized, open-label, parallel-group clinical trial. Arthritis and rheumatism. 2010;62(1):211-21.

170. Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, Isenberg D, Olsen NJ, Wofsy D, et al. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. The New England journal of medicine. 2011;365(20):1886-95.

171. Ordi-Ros J, Saez-Comet L, Perez-Conesa M, Vidal X, Mitjavila F, Castro Salomo A, et al. Enteric-coated mycophenolate sodium versus azathioprine in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised clinical trial. Annals of the rheumatic diseases. 2017;76(9):1575-82.

172. Olivieri G, Ceccarelli F, Natalucci F, Pirone C, Orefice V, Pacucci VA, et al. Fiveyears drug survival of mycophenolate mofetil therapy in patients with systemic lupus erythematosus: Comparison between renal and non-renal involvement. Joint Bone Spine. 2021;88(6):105246.

173. Manger K, Kalden JR, Manger B. Cyclosporin A in the treatment of systemic lupus erythematosus: results of an open clinical study. British journal of rheumatology. 1996;35(7):669- 75.

174. Tokuda M, Kurata N, Mizoguchi A, Inoh M, Seto K, Kinashi M, et al. Effect of lowdose cyclosporin A on systemic lupus erythematosus disease activity. Arthritis and rheumatism. 1994;37(4):551-8.

175. Paziana K, Del Monaco M, Cardonick E, Moritz M, Keller M, Smith B, et al. Ciclosporin use during pregnancy. Drug safety. 2013;36(5):279-94.

176. Yoon KH. Efficacy and cytokine modulating effects of tacrolimus in systemic lupus erythematosus: a review. Journal of biomedicine & biotechnology. 2010;2010:686480.

177. Kusunoki Y, Tanaka N, Kaneko K, Yamamoto T, Endo H, Kawai S. Tacrolimus therapy for systemic lupus erythematosus without renal involvement: a preliminary retrospective study. Modern rheumatology / the Japan Rheumatism Association. 2009;19(6):616-21.

178. Kamanamool N, Ingsathit A, Rattanasiri S, Ngamjanyaporn P, Kasitanont N, Chawanasuntorapoj R, et al. Comparison of disease activity between tacrolimus and mycophenolate mofetil in lupus nephritis: a randomized controlled trial. Lupus. 2017:961203317739131.

179. Lai ZW, Kelly R, Winans T, Marchena I, Shadakshari A, Yu J, et al. Sirolimus in patients with clinically active systemic lupus erythematosus resistant to, or intolerant of, conventional medications: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2018;391(10126):1186-96.

180. Canaud G, Bienaime F, Tabarin F, Bataillon G, Seilhean D, Noel LH, et al. Inhibition of the mTORC pathway in the antiphospholipid syndrome. The New England journal of medicine. 2014;371(4):303-12.

181. Bride KL, Vincent T, Smith-Whitley K, Lambert MP, Bleesing JJ, Seif AE, et al. Sirolimus is effective in relapsed/refractory autoimmune cytopenias: results of a prospective multiinstitutional trial. Blood. 2016;127(1):17-28.

182. Eriksson P, Wallin P, Sjowall C. Clinical Experience of Sirolimus Regarding Efficacy and Safety in Systemic Lupus Erythematosus. Front Pharmacol. 2019;10:82.

183. Parodis I, Soder F, Faustini F, Kasza Z, Samuelsson I, Zickert A, et al. Rituximabmediated late-onset neutropenia in systemic lupus erythematosus – distinct roles of BAFF and APRIL. Lupus. 2018;27(9):1470-8.

184. Wincup C, Menon M, Smith E, Schwartz A, Isenberg D, Jury EC, et al. Presence of anti-rituximab antibodies predicts infusion-related reactions in patients with systemic lupus erythematosus. Annals of the rheumatic diseases. 2019;78(8):1140-2.

185. Faustini F, Dunn N, Kharlamova N, Ryner M, Bruchfeld A, Malmstrom V, et al. First exposure to rituximab is associated to high rate of anti-drug antibodies in systemic lupus erythematosus but not in ANCA-associated vasculitis. Arthritis research & therapy. 2021;23(1):211.

186. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, Latinis KM, Oates JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):222-33.

187. Diaz-Lagares C, Croca S, Sangle S, Vital EM, Catapano F, Martinez-Berriotxoa A, et al. Efficacy of rituximab in 164 patients with biopsy-proven lupus nephritis: pooled data from European cohorts. Autoimmun Rev. 2012;11(5):357-64.

188. Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, Hachulla E, Jouenne R, Combe B, et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis and rheumatism. 2010;62(8):2458-66.

189. Ramos-Casals M, Garcia-Hernandez FJ, de Ramon E, Callejas JL, Martinez- Berriotxoa A, Pallares L, et al. Off-label use of rituximab in 196 patients with severe, refractory systemic autoimmune diseases. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(4):468-76.

190. Iaccarino L, Bartoloni E, Carli L, Ceccarelli F, Conti F, De Vita S, et al. Efficacy and safety of off-label use of rituximab in refractory lupus: data from the Italian Multicentre Registry. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(4):449-56.

191. Gunnarsson I, Jonsdottir T. Rituximab treatment in lupus nephritis–where do we stand? Lupus. 2013;22(4):381-9.

192. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, Wallace WD, Daikh DI, Fitzgerald JD, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis care & research. 2012;64(6):797-808.

193. Alexander T, Sarfert R, Klotsche J, Kuhl AA, Rubbert-Roth A, Lorenz HM, et al. The proteasome inhibitior bortezomib depletes plasma cells and ameliorates clinical manifestations of refractory systemic lupus erythematosus. Annals of the rheumatic diseases. 2015;74(7):1474-8.

194. Walhelm T, Gunnarsson I, Heijke R, Leonard D, Trysberg E, Eriksson P, et al. Clinical Experience of Proteasome Inhibitor Bortezomib Regarding Efficacy and Safety in Severe Systemic Lupus Erythematosus: A Nationwide Study. Front Immunol. 2021;12:756941.

195. Ma L, Peng L, Zhao J, Bai W, Jiang N, Zhang S, et al. Efficacy and safety of Janus kinase inhibitors in systemic and cutaneous lupus erythematosus: A systematic review and metaanalysis. Autoimmun Rev. 2023;22(12):103440.

196. Aringer M, Houssiau F, Gordon C, Graninger WB, Voll RE, Rath E, et al. Adverse events and efficacy of TNF-alpha blockade with infliximab in patients with systemic lupus erythematosus: long-term follow-up of 13 patients. Rheumatology. 2009;48(11):1451-4.

197. Bengtsson AA, Ronnblom L. Systemic lupus erythematosus: still a challenge for physicians. Journal of internal medicine. 2017;281(1):52-64.

198. van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, Wagner CL, Lipsky P, Touma Z, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, an IL-12 and IL-23 inhibitor, in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a multicentre, double-blind, phase 2, randomised, controlled study. Lancet. 2018;392(10155):1330-9.

199. Morand E, Pike M, Merrill JT, van Vollenhoven R, Werth VP, Hobar C, et al. Deucravacitinib, a Tyrosine Kinase 2 Inhibitor, in Systemic Lupus Erythematosus: A Phase II, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheumatol. 2023;75(2):242-52.

200. Schwab I, Nimmerjahn F. Intravenous immunoglobulin therapy: how does IgG modulate the immune system? Nature reviews Immunology. 2013;13(3):176-89.

201. Seite JF, Goutsmedt C, Youinou P, Pers JO, Hillion S. Intravenous immunoglobulin induces a functional silencing program similar to anergy in human B cells. The Journal of allergy and clinical immunology. 2014;133(1):181-8 e1-9.

202. Maier WP, Gordon DS, Howard RF, Saleh MN, Miller SB, Lieberman JD, et al. Intravenous immunoglobulin therapy in systemic lupus erythematosus-associated thrombocytopenia. Arthritis and rheumatism. 1990;33(8):1233-9.

203. Zandman-Goddard G, Levy Y, Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin therapy and systemic lupus erythematosus. Clin Rev Allergy Immunol. 2005;29(3):219-28.

204. Legault K, Schunemann H, Hillis C, Yeung C, Akl EA, Carrier M, et al. Mcmaster RARE-bestpractices clinical practice guideline on diagnosis and management of the catastrophic antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemostasis (2018) 16(8):1656–64.

205. Alexander T, Thiel A, Rosen O, Massenkeil G, Sattler A, Kohler S, et al. Depletion of autoreactive immunologic memory followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory SLE induces long-term remission through de novo generation of a juvenile and tolerant immune system. Blood. 2009;113(1):214-23.

206. Illei GG, Cervera R, Burt RK, Doria A, Hiepe F, Jayne D, et al. Current state and future directions of autologous hematopoietic stem cell transplantation in systemic lupus erythematosus. Annals of the rheumatic diseases. 2011;70(12):2071-4.

207. Agus B, Nelson J, Kramer N, Mahal SS, Rosenstein ED. Acute central nervous system symptoms caused by ibuprofen in connective tissue disease. The Journal of rheumatology. 1990;17(8):1094-6.

208. Rodriguez SC, Olguin AM, Miralles CP, Viladrich PF. Characteristics of meningitis caused by Ibuprofen: report of 2 cases with recurrent episodes and review of the literature. Medicine. 2006;85(4):214-20. Nephritis Trial. Arthritis and rheumatism. 2004;50(12):3934-40.

209. Houssiau FA, Vasconcelos C, D’Cruz D, Sebastiani GD, de Ramon Garrido E, Danieli MG, et al. Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis: lessons from long-term followup of patients in the Euro-Lupus

210. Austin HA, 3rd, Klippel JH, Balow JE, le Riche NG, Steinberg AD, Plotz PH, et al. Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. The New England journal of medicine. 1986;314(10):614-9.