Axial spondylartrit – riktlinjer för läkemedelsbehandling

Dokumentet har reviderats och nyheter har tillkommit. Här presenteras kortfattat de viktigaste förändringarna i förslaget till uppdaterade riktlinjer för 2022.

Nya sammanfattningar av riktlinjer för läkemedelsbehandling vid axial spondylartrit (axSpA) och psoriasisartrit (PsA). Sammanfattningarna inleder respektive avsnitt och hänvisar även till utförligare information i dokumentet och till flödesscheman. Syftet med sammanfattningarna är att kortfattat och översiktligt beskriva riktlinjer för läkemedelsbehandling vid axSpA och PsA.

JAK-hämmaren tofacitinib (Xeljanz®) godkändes nyligen för behandling av ankyloserande spondylit och resultat från studie som ligger till grund för godkännandet presenteras.

Nytt avsnitt om treat-to-target vid axSpA. Kunskapsläget om nyttan med sådan strategi är begränsat och vi avvaktar fler studier.

Ny studie av patienter med axSpA som uppnått inaktiv sjukdom under behandling med ixekizumab och där patienterna fortsatte med placebo, lågdos ixekizumab alternativt rekommenderad dos ixikizumab beskrivs. Fler patienter i ixekizumabgrupperna var fria från sjukdomsskov jämfört med i placebogruppen efter 40 veckor.

Risankizumab (Skyrizi®), en humaniserad monoklonal antikropp som binder selektivt till p19-subenheten på IL-23, godkändes nyligen för behandling av PsA och resultat från ett par studier som ligger till grund för godkännandet presenteras.

Avsnitt om treat-to-target vid PsA är tillagt. Det vetenskapliga underlaget för denna strategi är ännu begränsat och konsensus kring vilket mål som ska uppnås saknas.

Ny studie av patienter med PsA som uppnått minimal disease activity (MDA) i > 3 månader under behandling med ixekizumab och där patienterna fortsatte med placebo eller oförändrad behandling med ixikizumab beskrivs. Sjukdomsåterfall uppträdde signifikant tidigare i placebogruppen jämfört med i ixekizumabgruppen.

Avsnittet om säkerhetsaspekter är utbyggt. Viktiga studier sammanfattas om risk för infektioner, multipel skleros, hjärtsvikt och malignitet vid exponering av läkemedel vid behandling av i första hand axSpA och PsA. Vad gäller JAK-hämmare, rekommenderar SRF beaktande av läkemedelsverkets bedömning och varnings/säkerhetsinformationen i FASS vid förskrivning av JAK-hämmare vid axSpA och PsA.

Omskrivning av avsnittet om biosimilarer.

Dessa riktlinjer är framtagna av en arbetsgrupp utsedd av Svensk Reumatologisk Förening (SRF). Avsikten är att sammanfatta aktuella principer för läkemedelsbehandling vid axSpA och PsA baserat på evidens av publicerade studier, internationella rekommendationer och i vissa fall enligt beprövad erfarenhet och konsensus. Riktlinjerna avses att uppdateras årligen. Den individuella variationen mellan patienter är betydande, och det är ofta svårt att extrapolera från kliniska studier till enskilda patienter varför det är viktigt att behandlingsbeslut individanpassas och sker i samråd med patienten. Syftet med rekommendationerna är att:

• skapa en enhetlig strategi vid användandet av främst DMARDs vid spondylartriter (i första hand axSpA och PsA)
• utgöra ett stöd åt de enskilda reumatologspecialisterna samt för reumaenheter i olika delar av landet
• bidra till en likartad behandling av dessa patientgrupper i hela landet
• vara underlag vid prioriteringsdiskussioner, såväl internt inom klinikerna som vid diskussioner med sjukhusledningar och regionshuvudmän

Vid uppdatering av de aktuella riktlinjerna har internationella rekommendationer och riktlinjer beaktats.[1-5] Referenslistan innefattar nyckelreferenser men utgör inte någon fullständig sammanställning av den relevanta litteraturen.

Axial spondylartrit (axSpA) kan ses som ett sjukdomsspektrum som innefattar ankyloserande spondylit (AS), radiografisk axial SpA (r-axSpA) och icke-radiografisk axial SpA (nr-axSpA). Ankyloserande spondylit klassificeras enligt modifierade New York kriterier (Tabell 2),[6] och r-axSpA och nr-axSpA enligt Assessment of SpondyloArthritis International Society´s (ASAS) (Figur 1).[7] Övervägande andel av patienter med axSpA med radiografisk sakroiliit uppfyller både kriterier för AS och för r-axSpA vilket medför att begreppen kan betraktas som utbytbara.[8]

Det är viktigt att betona att den kliniska diagnosen inte grundas på klassifikationskriterier eller förekomst av enskilda testresultat, kliniska uppgifter eller fynd, utan bygger på en samlad bedömning av all relevant information. Utförande av t.ex. magnetisk resonanstomografi (MRT) av sakroiliacalederna bör således endast göras när det föreligger klinisk misstanke om axSpA, för att undvika låg specificitet och datortomografi (DT) (ej röntgen) endast vid längre sjukdomsduration för att undvika låg sensitivitet.

AS har i västvärlden en prevalens på cirka 0,1-0,2 % och cirka 70% är män. Flertalet patienter har debutsymtom före 30 års ålder, även om det i snitt tar ytterligare 10 år till diagnos. Epidemiologiska studier tyder på att nr-axSpA kan ha minst lika hög prevalens som AS, men med en mer jämn könsfördelning och är inte sällan förenat med psoriasis eller inflammatorisk tarmsjukdom.[9-11]

Vid utredning av patienter på klinisk misstanke om axSpA med MRT är en använd definition på signifikanta ödem i sakroiliacalederna förekomst av två eller flera separata ödem i samma bildsnitt eller ett ödem som sträcker sig över minst två bildsnitt. Ödemet skall vara lokaliserat subkondralt eller periartikulärt och i hög grad tyda på axSpA.[12] Falskt positiv MRT enligt denna definition har dock rapporterats hos 20-40% av friska eller vid ospecifika ryggproblem.[13]

Negativa prognostiska faktorer för progress av AS-relaterade radiologiska förändringar i kotpelaren, mätt med modifierade Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS) [14] är bland annat manligt kön, sedan tidigare förekomst av radiologiska förändringar, rökning, förhöjd sjukdomsaktivitet, laboratoriemässig inflammatorisk aktivitet och övervikt.[15-17] De strukturella förändringarna i kotpelaren påverkar ryggrörligheten och den fysiska funktionen, vilket även påverkar livskvaliteten.[18]

Progress från nr-axSpA till AS sker hos en andel av patienter över tid. Flertalet studier rapporterar att 10-40% av patienter med nr-axSpA progredierar till r-axSpA under en period på 2-10 år.[19] Vid förekomst av signifikanta benmärgsödem på MRT, [20, 21] HLA-B27 [20, 21] eller förhöjd CRP [22] ökar risken avsevärt. I en studie visade förekomst av kronisk inflammatorisk ryggsmärta i kombination med kraftig inflammation i sakroiliacalederna med MRT och HLA-B27 ett positivt prediktivt värde på 92% för att utveckla AS vid åtta års uppföljning.[20].

Axial spondylartrit

COX-hämmare

Den basala farmakologiska behandlingen av axSpA är COX-hämmare. Det finns en betydande dokumentation avseende symtomlindrande effekt och säkerhet i korttidsstudier.[23, 24] En RCT av diklofenak jämfört med placebo tydde inte på att kontinuerlig medicinering med diklofenak bromsade syndesmofytutveckling vid AS,[25] medan en RCT av kontinuerlig celecoxib medicinering jämfört med medicinering vid behov talade för en sådan effekt.[26] I en posthoc analys av celecoxibstudien sågs en mer påtaglig bromsande radiografisk effekt hos AS patienter med förhöjd SR eller CRP,[27] vilket även en observationsstudie talat för.[28] Sammantaget behövs mer data för att klarlägga om COX-hämmare har bromsande effekt på radiografisk progress eller ej.

Det finns inga placebokontrollerade studier som specifikt utvärderat effekten av COX-hämmare vid nr-axSpA, men i en jämförande studie av naproxen vs. naproxen i kombination med infliximab sågs att 37% uppnådde partiell remission i behandlingsarmen som enbart fick naproxen jämfört med 60% i kombinationsarmen vilket styrker att COX-hämmare kan vara tillräcklig behandling för många patienter.[29, 30]

Få studier belyser säkerhet vid långtidsbehandling med COX-hämmare vid axSpA men det finns en stor klinisk erfarenhet.[23, 24, 31] Samma försiktighet och kontraindikationer ska beaktas som vid behandling med COX-hämmare vid andra sjukdomstillstånd.

Kortison

Det finns god klinisk erfarenhet av behandling med lokala kortisoninjektioner vid engagemang av perifera leder och sakroiliacaleder.[1]
Behandling med per oralt kortison i hög dos eller under lång tid rekommenderas inte, vilket är i överenstämmelse med internationella behandlingsrekommendationer.[1] Detta trots att man i en liten, två veckors, placebokontrollerad RCT av AS patienter med hög sjukdomsaktivitet såg signifikant minskning av BASDAI vid behandling med prednisolon 50 mg/dag jämfört med placebo. Det primära utfallsmåttet 50% förbättring av BASDAI uppnåddes dock inte.[32]. En annan liten 24 veckors RCT publicerades också nyligen där per oral prednisolon behandling i en nedtrappande dos från 60 mg/dag till 5 mg/dag efter 7 veckor jämfördes med placebo hos patienter med aktiv axSpA. BASDAI50 uppnåddes av signifikant fler patienter i prednisolon gruppen jämfört med i placebo gruppen medan ingen signifikant skillnad uppvisades för ASAS20 eller ASAS40.[33] Det saknas RCTs av per oral behandling med kortison under längre tid.

csDMARD

Vid utebliven behandlingseffekt av ovanstående preparat kan man vid förekomst av perifer ledsjukdom överväga csDMARD-behandling vid axSpA. Randomiserade kontrollerade studier av AS har visat att sulfasalazin kan ha viss effekt på den perifera ledkomponenten, men ingen eller viss effekt på det axiala engagemanget [1, 2, 34, 35]. Tre RCT av AS med metotrexat (7,5-10 mg/v) av totalt endast 116 patienter ger inte tillräckligt stöd för nytta av denna behandling.[1, 36]. I klinisk praxis används ofta metotrexat i högre doser vid perifer ledsjukdom men den eventuella effekten av detta är inte adekvat studerad. Sammantaget kan vid perifer sjukdomskomponent således behandling med sulfasalazin övervägas.

Upadacitinib

Upadacitinib godkändes 2021 för behandling av patienter med aktiv AS med otillräckligt behandlingssvar på konventionell behandling. Preparatet, en JAK1-hämmare, har studerats i en RCT, fas II/III av bio-naiva patienter med AS (upadacitinib, n=93, placebo, n=94) och har visats ha god effekt på förbättring av inflammationsgrad och funktion. Efter 14 veckors behandling uppnådde 65% ASAS20 och 52% ASAS40 i gruppen behandlad med upadacitinib 15 mg/dag vilket var signifikant fler jämfört med i placebogruppen där 40% uppnådde ASAS20 och 26% ASAS40. Inflammation i kotpelare och sakroiliakleder, påvisad med MRT, minskade signifikant med upadacitinib jämfört med placebo.[37]

Tofacitinib

Tofacitinib är en hämmare av JAK1 och 3 med viss effekt på JAK2. Tofacitinib godkändes 2021 för behandling av patienter med aktiv AS som haft otillräckligt behandlingssvar på konventionell behandling. Preparatet har studerats i en fas III studie med 269 patienter med AS, varav ca 80% var bio-naiva.[38] Efter 16 veckors behandling avseende bionaiva patienter (n= 102) uppnådde 62% ASAS20 och 45% ASAS40 (jfr placebo 33 respektive 14%). Vad gäller bio-erfarna patienter (n=31) uppnådde 39% ASAS20 och 26% ASAS40 (jfr placebo 16 respektive 6.5%).

Axial spondylartrit

TNF-hämmare

Det finns fem godkända TNF-hämmare för behandling av axSpA – adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab och infliximab (listade i alfabetisk ordning utan prioritering), varav infliximab endast har AS indikation, enligt FASS. Samtliga preparat har visats ha god effekt vad gäller förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet på patienter med hög sjukdomsaktivitet som sviktat på traditionell behandling, med vid AS ASAS20 respons i nivån 58-61% (median för placebo: 21%), ASAS40 respons i nivån 39-47% (median för placebo: 12%) och partiell remission 14-21% (median för placebo: 4%).[39-44]

Vid nr-axSpA är behandling med TNF-hämmare indicerat vid säker diagnos, hög sjukdomsaktivitet samt svikt på behandling med COX-hämmare.[43, 45-47] Som objektiva tecken på aktiv inflammation krävs enligt indikationen antingen ett förhöjt CRP eller signifikant inflammation på MRT.[12] Preparaten har visats ha måttlig klinisk effekt på sjukdomsaktivitet.[43, 45-48] Vid en uppföljningstid på 12-16 veckors behandling erhölls ASAS20 respons i nivån 44-71% jämfört med placebo 31-40%, och ASAS40 respons 32-57% jämfört med placebo 15-23%.[43, 45, 47, 49]

Doseringen för infliximab har genomgående varit 5 mg/kg kroppsvikt i RCTs. Beprövad erfarenhet i Sverige talar dock för att många patienter svarar på lägre dos (3 mg/kg kroppsvikt). Vid behandling med infliximab 3 mg/kg kroppsvikt kan därför dosen ökas till 5 mg/kg kroppsvikt alternativt doseringsintervallen kortas vid otillräcklig effekt innan behandlingsförsöket avslutas.

Det finns inga större jämförande studier mellan de fem TNF-hämmarna vid axSpA. I en indirekt jämförelse mellan preparaten fann man ingen skillnad i effekt.[50] Det finns endast enstaka studier av patienter med axSpA som direkt jämfört effekten av TNF-hämmaren (etanercept) gentemot csDMARD-preparat (sulfasalazin), vilka visade bättre effekt för etanercept.[51, 52] I RCTs av TNF-hämmare har samtidig behandling med metotrexat eller annat csDMARD varierat mellan 0 och ca 40 %. Inga RCTs har utvärderat effekten av samtidigt startad behandling med csDMARD i kombination med TNF-hämmare jämfört med endast TNF-hämmare. Kombinationsbehandling med csDMARD har i vissa registerstudier, bl.a. baserat på svenska data, varit associerat med att patienterna i högre grad stått kvar på TNF-hämmaren i upp till 5 år [53-56]. Denna association har dock inte påvisats i andra registerstudier [57, 58] varför säkra slutsatser om kombinationsbehandling bidrar till att kvarstå längre på behandling med TNF-hämmare inte kan dras.

Placebokontrollerade studier id axSpA löper vanligtvis över 4-6 månader, och kan därför inte förväntas påvisa en sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen. Vid jämförelse av radiologisk progress hos AS patienter, behandlade med någon av TNF-hämmarna adalimumab, etanercept och infliximab, med den hos en historisk AS kohort fanns ingen signifikant skillnad efter 2 års uppföljning.[59-61] Observationsstudier tyder inte heller på någon tydlig effekt på gruppnivå efter kort tids behandling (<2 år) med TNF-hämmare, men indikerar en viss bromsande effekt efter längre tids behandling, vilken sannolikt är kopplad till minskad inflammatorisk aktivitet.[62-68] Numbers needed to treat (NNT) för att undvika en mätbar progress är generellt hög i dessa studier,[69] men kunskapen är i nuläget otillräcklig för specifika patientgrupper, speciellt för individer med snabb progress eller kända riskfaktorer för progress, där effekten av långtidsbehandling skulle kunna vara av betydelse. RCTs som använt MR-score som utfallsmått visar att TNF-hämmare reducerar benmärgsödem.[45-47, 70-72] Validiteten av MR som utfallsmått är dock oklar och MR som utvärderingsinstrument bör tills vidare användas inom ramen för formaliserade studier.

Det är för närvarande inte klarlagt om tidig behandling med TNF-hämmare förhindrar utveckling från nr-axSpA till AS men det finns indikation på att behandling med TNF-hämmare kan bromsa utveckling av strukturella förändringar i SI-lederna.[73]

IL17A-hämmare

Det finns två godkända IL17A-hämmare för behandling av axSpA, sekukinumab och ixekizumab. Preparaten har indikation för behandling av AS och nr-axSpA vid svikt på konventionell behandling. Vid nr-axSpA krävs enligt indikationen även objektiva tecken på inflammation i form av förhöjt CRP och/eller ödem vid MRT av SI-leder. IL17A-hämmare har visats ha god effekt vad gäller förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet på patienter med hög sjukdomsaktivitet.

Sekukinumab
Vid AS baseras indikationen för sekukinumab på 2 RCTs, I och II, med sammantaget 590 patienter, varav 69% var TNF-hämmar-naiva.[74] I studie I administerades sekukinumab intravenöst initialt och i studie II genomgående subkutant. I studie II, sekukinumab 150 mg gruppen, var ASAS20 respons 61%, ASAS40 respons 36% och partiell remission 14% jämfört med i placebo gruppen 28%, 11% respektive 4% efter 16 veckor. Effekten av sekukinumab i studie II studerades också uppdelat på TNF-hämmar naiva och tidigare TNF-hämmar behandlade patienter. Efter 16 veckor uppnådde 68% ASAS20 och 43% ASAS40 respons av TNF-hämmar naiva patienter jämfört med placebo 31% respektive 18%, medan 50% uppnådde ASAS20 och 25% ASAS40 respons hos tidigare TNF-hämmar behandlade patienter jämfört med placebo 24% respektive 0%.[75]

Vid nr-axSpA baseras indikationen för sekukinumab på en RCT med 555 patienter.[76] Studien bestod av 3 armar; sekukinumab 150 mg med laddningsdos v.1, 2, 3 (LD), sekukinumab 150 mg var 4:e vecka (NL) och placebo. 90% av patienterna var bio-naiva. Primärt utfallsmått var ASAS40 respons v 16 för LD och v 52 för NL. Vid 16 veckor var utfallet likartat i bägge behandlingsarmarna, ASAS40 uppnåddes av 41,5 % i LD och 42,2% i NL vs 29,2% i placebogruppen. Vid 52 veckor var responsen 35,4 % och 39,8 % vs 19,9 % för placebo. Trots den höga behandlingseffekten i placebogruppen v 16 uppnåddes de primära utfallsmåtten. Studien var inte designad att visa skillnader mellan de bägge behandlingsarmarna men mot bakgrund av resultaten kan behandlande reumatolog överväga att avstå laddningsdos (vilket skiljer sig från dosering enligt FASS).

Ixekizumab
Ixekizumabs godkännande för behandling av AS, baseras på 2 RCTs med drygt 300 patienter i respektive studie.[77] I den första studien randomiserades 341 bio-naiva patienter till 4 behandlingsarmar (80 mg var 4:e respektive var annan vecka, adalimumab (jämförelsearm) och placebo). Det primära utfallsmåttet ASAS40 respons vid 16 och 52 veckor uppnåddes hos i genomsnitt 50 % v. 16 och 52 % v 52 i bägge doseringarna, effekten var likvärdig dem emellan. Motsvarande respons v. 16 var för adalimumab 36% och placebo 19%. Behandlingseffekten för ixekizumab hos denna patientpopulation var god och jämförbar med den man sett i tidigare studier med TNF-hämmare.
I den andra studien inkluderades uteslutande patienter som inte svarat på eller haft biverkningar av TNF-hämmare, 1/3 hade prövat 2 st TNF-hämmare. Två doseringar (som ovan) jämfördes med placebo.[78] Behandlingssvaret var som förväntat något lägre i denna patientgrupp. ASAS40 vid v. 16 var i genomsnitt 28% och vid v. 52, 32,5 % vs placebo v. 16, 13%.

Vid nr-axSpA är ixekizumab studerat i en RCT med 303 bionaiva patienter som randomiserades till 2 behandlingsarmar (80 mg var 4:e resp. var annan vecka) och placebo.[79] Det primära utfallsmåttet ASAS40-respons vid 16 och 52 veckor uppnåddes med bägge doseringar. Vid 16 veckor var ASAS40 svaret 35%/40 % vs 19% i placebogruppen och vid 52 veckor sågs fortsatt respons hos 30%/31 % vs 13% i placebogruppen.

Vid jämförelse av radiologisk progress hos AS patienter behandlade med IL17-hämmaren sekukinumab med en historisk kohort av bio-naiva patienter som behandlats med NSAID fanns ingen signifikant skillnad efter 2 års uppföljning.[80] RCTs som kunnat påvisa en sjukdomsmodifierande effekt av IL17A-hämmare mätt med röntgen vid axSpA saknas. RCTs som använt MR-score som utfallsmått, visar att IL17A-hämmare reducerar benmärgsödem.[76, 78, 79] Validiteten av MR som utfallsmått är dock oklar och MR som utvärderingsinstrument bör tills vidare användas inom ramen för formaliserade studier.

bDMARDS och tsDMARDs som har studerats vid AS, utan eller med ringa effekt

Studier som beskriver detta finns i Appendix, Text 1.

Nedan angivna instrument utgör stöd för klinikern vid beslut om behandling. En sammanvägning av samtliga faktorer som påverkar sjukdomens svårighetsgrad bör göras och nivån av sjukdomsaktivitet definieras i slutändan av behandlande reumatolog.

Utvärdering av axial sjukdom bör omfattas av följande dimensioner:

• Läkarens globala sjukdomsskattning
• Smärta (VAS-skala)
• Patientens globala sjukdoms skattning (VAS)
• Sjukdomsaktivitet (ASDAS och/eller BASDAI*)
• Funktion (BASFI*)
• CRP och/eller SR
• Rörlighet i ryggen (förslagsvis BASMI*) – ej obligatorisk i svensk uppföljning

* De svenska versionerna kan laddas ner från http://srq.nu/for-vardgivare/for-anvandare/

Utvärdering bör göras enligt de första sex punkterna enligt ovan, men det bör läggas störst tyngdpunkt på mått reflekterande inflammatorisk aktivitet (ASDAS och/eller BASDAI, CRP och/eller SR).

Vid samtidigt förekommande perifer ledsjukdom görs uppföljning och utvärdering som vid PsA (se nedan).

Det index som är bäst validerat är ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), som är ett av ASAS rekommenderat index för utvärdering av sjukdomsaktivitet och behandlingseffekt vid axSpA (Tabell 4).[81, 82] Inaktiv sjukdom <1.3, låg 1.3-2.0, hög sjukdomsaktivitet 2.1-3.5, mycket hög sjukdomsaktivitet >3.5. Förbättring: Δ ≥1.1. Uttalad förbättring: Δ ≥2.0. Remission definieras lämpligen genom ASDAS värde < 1.3 alternativt ASAS kriterier för partiell remission (definieras genom absoluta värden för samtliga 4 ingående VAS-skalor < 2) (Tabell 5)

Ett annat ofta använt mått i kliniska studier för att definiera signifikant klinisk förbättring är en relativ förbättring av BASDAI på > 50 % eller mer än 2 skalstegs förbättring (skala 0-10) samt effekt enligt värdering av reumatologspecialist.

Målstyrd behandling, treat-to-target (T2T) vid axSpA har diskuterats och inaktiv sjukdom alternativt låg sjukdomsaktivitet har föreslagits som mål.[83] Det vetenskapliga underlaget för T2T strategi är ännu mycket begränsat. I en icke-blindad, ”cluster” randomiserad, 1-årig studie jämfördes T2T (uppföljning var 4.e vecka) hos patienter med axSpA och ASDAS ≥ 2.1 med standard behandling (uppföljning var 12:e vecka). I T2T gruppen intensifierades behandlingen i syfte att uppnå ASDAS < 2.1. Studiens primära utfall var andelen patienter som förbättrades ≥ 30% i ASAS- Health Index (ASAS-HI).[84] vilket uppnåddes av 47% i T2T gruppen jämfört med 34% i gruppen med standard behandling, en skillnad som inte var statistiskt signifikant.[85] Vissa sekundära utfallsmått uppnåddes såsom ASDAS låg sjukdomsaktivitet, T2T, 52% versus standard behandling 35% (p<0.05). Andelen patienter som erhöll bDMARD var högre vid T2T, 56% jämfört med 27% vid standard behandling (p<0.01). Det primära utfallet uppnåddes således inte i studien och mer underlag avseende T2T strategi erfordras, även beträffande val av mål för behandlingen.

Det vetenskapliga underlaget för utsättande, dosreduktion eller ökat intervall av TNF-hämmare utgörs av två randomiserade studier och ett antal observationsstudier.[86, 87] Den största studien med detta fokus är gjord på certolizumab pegol. 736 patienter med tidig axSpA (AS och nr-axSpA) behandlades öppet med certolizumab pegol under 48 veckor. 43% hade då uppnått bibehållen remission definerat som ASDAS < 1.3 (inaktiv sjukdom) vid v. 32 eller v. 36 samt vid v. 48. Patienterna randomiserades därefter till antingen fortsatt normaldosering 200 mg var annan vecka, halverad dos (200 mg var 4:e vecka) eller placebo under ytterligare 48 veckor. Det primära utfallsmåttet i studien var bibehållen låg sjukdomsaktivitet (ASDAS<2.1) under v. 48-96. Resultaten i de bägge behandlingsarmarna var likvärdiga, 83,7% respektive 79,0% bibehöll låg sjukdomsaktivitet vs. endast 20,2% i placebogruppen.

Den andra RCT:n bestod av patienter med nr-axSpA som uppnått inaktiv sjukdom efter 28 veckors behandling med adaliumumab. De randomiserades till fortsatt behandling respektive placebo. Man fann en signifikant lägre risk under 1 års uppföljning för sjukdomsskov hos de som fortsatte behandling med TNF-hämmare (47% vs. 70%).[86].

Dosreduktion eller ökat intervall av TNF-hämmare är därutöver mest studerat hos patienter med AS och visar hos dessa patienter en bibehållen remission/låg sjukdomsaktivitet hos 53-100% av patienterna efter en genomsnittlig uppföljningstid på ett år.[88, 89]

Sammantaget visar dessa studier att utsättande av TNF-hämmare hos patienter med axSpA och inaktiv sjukdom leder till recidiv med hög sjukdomsaktivitet hos en majoritet av patienterna. Dosreduktion/förlängt behandlingsintervall fungerar ofta väl och kan övervägas för patienter som uppnått bestående inaktiv sjukdom och där prognosen bedöms som god.

Utsättning vid remission av axSpA är också studerat för IL17A-hämmaren ixekizumab. 741 patienter från de 3 ovan beskrivna indikationsgrundande RCTs ingick i studien. Patienterna behöll sin dosering (Ixekizumab 80 mg var annan resp. var 4:e vecka) under 24 veckor. Därefter randomiserades de 155 patienter som uppnått ASDAS remission till 3 armar – fortsatt behandling i respektive dosering samt placebo. Vid utvärdering efter 40 veckor var 85/102, 83,3 % i de två behandlingsgrupperna fria från sjukdomsskov vs. 29/53, 54,7% i placebogruppen. Man såg ingen skillnad mellan r-axSpA och nr-axSpA i utfallet. Prediktorer för sjukdomsskov var högre ASDAS värden över tid (AUC), högt BMI och högt CRP vid baslinjen.[90] Dosreduktion eller utsättning av IL17A-hämmare vid uppnådd god behandlingseffekt är således än så länge ringa studerat. Mot bakgrund av ovan resultat kan utsättningsförsök övervägas hos utvalda patienter men vi rekommenderar i analogi med TNF-hämmare i första hand förlängt behandlingsintervall hos patienter med bestående inaktiv sjukdom.

Perifer SpA (pSpA) används för att beskriva gruppen av patienter med kännetecken för SpA, vars symtom och undersökningsfynd återfinns helt eller övervägande perifert till skillnad från axialt. ASAS publicerade klassifikationskriterier för pSpA 2011, vilka kan tillämpas på patienter med artrit, entesit eller daktylit.[191] Förutom att ha minst ett av dessa symptom omfattar kriterierna två olika scenarier med olika SpA kännetecken, Figur 2.[191, 192]

Ett par RCTs har utförts för att studera effekten av TNF-hämmare vid pSpA utifrån ovanstående klassifikationskriterier. I en studie undersöktes effekten av adalimumab hos patienter med pSpA (dock ej psoriasis eller PsA). Patienter med aktiv sjukdom och med otillräcklig effekt eller biverkningar av NSAID randomiserades till adalimumab (n=84) eller placebo (n=81). [193] Totalt var 61% av patienterna HLA-B27 positiva, 15 % hade haft irit, 8% hade infektionsrelaterat reaktivt insjuknande, och 5% hade IBD. Primärt utfall var andelen patienter med 40% förbättring av sjukdomsaktivitet enligt Peripheral SpA Response Criteria (PSpARC40)⁴ vid vecka 12. Signifikant fler adalimumab-behandlade uppnådde PSpARC40 respons jämfört med placebo (39 vs 20%).

Inducering av klinisk remission med golimumab hos patienter med mycket tidig, aktiv pSpA (symptom <12 veckor) utvärderades i en annan studie.[194] Patienterna randomiserades till golimumab (n = 40) eller placebo (n = 20). Totalt var 55% av patienterna HLA-B27 positiva, 2% hade tidigare irit, 13% hade infektionsrelaterat reaktivt insjuknande, 2% hade IBD och 42% hade psoriasis. Primärt utfall var andelen patienter med klinisk remission vid vecka 24, definierat som frånvaro av artrit, entesit och daktylit. Signifikant högre andel uppnådde klinisk remission av golimumab jämfört med av placebo (75 vs 20%). Andelen patienter som uppnådde PSpARC40% respons var också signifikant högre i golimumab gruppen jämfört med placebo (50 vs 15%).

Bedömning och utvärdering avseende sjukdomsaktivitet kan göras, för perifer sjukdom och för axiala komponenter av sjukdomen som vid PsA respektive axSpA (se ovan).

Sammanfattningsvis finns det inget formellt stöd för att använda csDMARD eller tsDMARD vid pSpA enligt ASAS definition (förutom vid PsA). Det finns å andra sidan visst stöd från ett par RCTs enligt ovan som visar en god effekt av TNF-hämmare. Inget av preparaten har dock godkänd indikation för behandling av pSpA men flera preparat har indikation för, vid pSpA ibland associerade sjukdomar, såsom psoriasis och IBD, var god se avsnittet om särskilda manifestationer vid SpA nedan.

⁴ PSpARC40= >40% förbättring av patientens globala sjukdomsskattning och smärtskattning och förbättring i minst en av följande: antal svullna leder av 76 och ömma leder av 78, totalt antal entesit av 29 eller antal daktylit.

Vid närvaro av måttlig till svår psoriasis vid PsA bör effekten av preparaten på hudkomponenten också vägas in i val av terapi. I en review av RCTs vid PsA graderades förbättring av psoriasis i huden som, excellent (infliximab och IL17A-hämmare), mycket bra (ustekinumab), bra (metotrexat, adalimumab och certolizumab), liten effekt (leflunomid, etanercept, golimumab och apremilast) eller ingen effekt (abatacept).[91] Effekten av tofacitinib och upadacitinib på psoriasis bland bDMARD-naiva patienter är jämförbar med adalimumab.[131, 195] IL23-hämmare har god effekt på plaquepsoriasis.[169, 196]

Vid SpA är främre uveit (irit) den vanligaste formen av uveit. Studier ger stöd för att behandling med TNF-hämmare av monoklonal antikroppstyp, samt certolizumab pegol har en bättre skyddande effekt mot irit vid AS, jämfört med etanercept och IL-17 hämmare.[197-201] Vid svårbehandlad eller frekvent recidiverande irit rekommederas därför i första hand behandling med TNF-hämmare av monoklonal antikroppstyp eller certolizumab pegol om bDMARD terapi är motiverad.

IL17A-hämmare och IL17-receptor hämmare har i fas 2 studier kopplats till ökad inflammatorisk aktivitet vid Crohn och IL17 hämning rekommenderas därför inte vid inflammatorisk tarmsjukdom.[202, 203] I Europa har infliximab och adalimumab indikation ulcerös colit och Crohns sjukdom, golimumab har indikation ulcerös colit, tofacitinib har indikation ulcerös colit och ustekinumab har indikation ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Vid signifikant IBD problematik bör därför preparat med god effekt på denna sjukdom i första hand ges när bDMARD/tsDMARD terapi är motiverad. Bland csDMARD har sulfasalazin även indikation ulcerös colit och Crohns sjukdom.

En studie har visat bättre effekt mot daktylit, vid PsA, av kortisoninjektion i flexorsenskidan, jämfört med 4 veckors behandling med ibuprofen.[109] En RCT har utvärderat effekten av golimumab i kombination med metotrexat jämfört med metotrexat enbart, med daktyliter som primärt utfallsmått vid PsA.[204] I denna studie sågs både klinisk och objektiv (MR) förbättring i båda grupperna, men signifikant bättre effekt sågs för flera utfall för kombinationsbehandling. Det finns även stöd från studier, vid PsA, som inte har daktylit som primärt utfall, för andra TNF-hämmare, IL17A-hämmare, JAK-hämmare, ustekinumab, IL23-hämmare och apremilast.[128, 134, 152, 156, 166, 169, 205, 206] I en meta-analys som jämfört effekten mot daktyliter i RCTs av TNF-hämmare (infliximab, adalimumab och golimumab) mot andra bDMARDs (ustekinumab, secukinumab och ixekizumab tillsammans), fann man ingen skillnad.[207] Stöd för effekt av metotrexat mot daktylit kommer också från SEAMS-studien där likartad effekt mot daktyliter sågs i metotrexat- vs etanercept-armarna.[112, 208] I okontrollerade studier har också förbättring noterats under behandling med metotrexat och leflunomid [122, 209], medan två RCTs inte rapporterat visar effekt av sulfasalazin mot daktyliter.[123, 210]

Sammantaget finns stöd för att behandling mot daktyliter kan innefatta kortisoninjektion i flexorsenskida, metotrexat, TNF-hämmare och övriga, för PsA godkända, bDMARD och tsDMARD, med undantag för abatacept.

Det finns stöd för behandlingseffekt i form av minskat antal entesiter (enligt klinisk bedömning), vid samtidig perifer artritsjukdom vid PsA, från RCTs för TNF-hämmare, IL17A-hämmare, JAK-hämmare, ustekinumab, IL23-hämmare och apremilast.[131, 134, 152, 156, 166, 169, 206, 211] Entesit som primärt utfall har endast studerats i en liten RCT där man fann att ustekinumab var något effektivare än TNF-hämmare.[164] I en meta-analys som jämfört effekten mot entesiter i RCTs av TNF-hämmare (infliximab, adalimumab och golimumab) mot andra bDMARDs (ustekinumab, secukinumab och ixekizumab tillsammans), fann man ingen skillnad.[207]

Bland csDMARDs finns starkast stöd för effekt mot entesiter för metotrexat, där man i SEAMS-studien av PsA fann en likvärdig reduktion av entesiter i gruppen som behandlades med metotrexat som hos de som fick etanercept.[112] Behandlingseffekt mot entesiter har även utvärderat med helkropps MR i ESTHER studien (tidig axSpA), där en tydlig reduktion av entesiter såg bland de som fick etanercept, medan ingen effekt sågs för sulfasalazin.[51] En mindre RCT har inte heller visat effekt av sulfasalazin mot entesiter.[123]

Förekomst av entesit bör vägas in i den totala bedömningen av sjukdomsaktivitet vid start och utvärdering av DMARD. Hos patient med säkerställd SpA är SRFs hållning att otvetydig entesit (diagnosticerad med till exempel bilddiagnostik eller tydlig klinisk svullnad och värmeökning) i sig kan utgöra behandlingsindikation för DMARD. Baserat på ovanstående finns visst stöd för att metotrexat kan provas innan TNF-hämmare eller andra b/tsDMARDs vid entesiter.

För kontraindikationer, varningar och försiktighet, se FASS. Var god se även SRFs rekommendationer för säker läkemedelsbehandling och SRFs Rekommendationer avseende behandling i samband med graviditet och amning. (http://www.svenskreumatologi.se/riktlinjer).

RCTs designade att utvärdera behandlingseffekt vid reumatisk sjukdom, samt meta-analyser av sådana, visar i allmänhet inga större risker för allvarliga biverkningar jmf med placebo. Dock är dessa studier inte i första hand designade för att studera säkerhetsaspekter, speciellt inte över ett längre tidsperspektiv. Nedan följer en genomgång, följt av rekommendationer, för tillstånd av särskilt kliniskt intresse.

Infektioner

I en stor RCT, CIRT-studien på patienter med kardiovaskulär sjukdom (n=4786), sågs en något ökad risk för mildare infektioner hos de som behandlades med metotrexat jmf med placebo, men ingen skillnad för måttliga och allvarliga infektioner.[212] Större studier specifikt på axSpA och PsA populationer saknas.

Incidensen för allvarliga infektionsepisoder hos patienter med PsA som behandlas med TNF-hämmare har rapporterats kring 2,2 och 2,7 per 100 personår,[213, 214] vilket är något lägre än vad som visats för RA (incidens 4.2 i den första studien ovan).[213]

I en head-to head studie av adalimumab vs. secukinumab vid PsA, rapporterades liknande frekvenser av infektioner och allvarliga infektioner, men numeriskt fler fall av candida i secukinumab gruppen.[154] I motsvarande studie för adalimumab vs. ixekizumab, rapporterades numeriskt något fler allvarliga infektioner för adalimumab än för ixekizumab (8 jmf 4) och fler fall av candida med ixekizumab (7 jmf 2).[158]

Två större observationsstudier har visat att behandling med ustekinumab är kopplat till en lägre risk för allvarliga (sjukhusvårdade) infektioner hos patienter med PsA eller psoriasis, jämfört med behandling med TNF-hämmare.[214, 215] I en av dessa studier jämfördes även TNF-hämmare direkt med IL17A-hämmare och ingen skillnad sågs avseende risk för allvarliga infektioner.[214] I den andra studien sågs även högre risk för allvarliga infektioner av apremilast, secukinumab och ixekizumab jmf med ustekinumab.[215]

I en head-to-head studie vid RA, rapporterades numeriskt liknande antal allvarliga infektioner  vid behandling med tofacitinib jmf med adalimumab,[216] och så även i en RCT på tofacitinib vid PsA, med adalimumab som aktiv jämförelse arm.[131] I en RCT jämförande upadacitinib och adalimumab vid PsA rapporterades också likartad förekomst av allvarliga infektioner vid upadacitinib 15mg.[133] Observationsstudier har pekat på en högre risk för herpes zoster vid behandling med JAK-hämmare jmf med andra b/tsDMARDs vid RA.[217]

För salazopyrin, leflunimid, abatacept och IL-13-hämmare, saknas jämförande studier avseende risk för infektioner vid axSpA och PsA.

Metotrexat ökar alltså sannolikt inte påtagligt risken för allvarliga infektioner på gruppnivå. För de patienter med PsA som bedöms ha en ökad risk för infektioner kan ustekinumab vara förknippat med lägre risk för allvarliga infektioner, jämfört med TNF-hämmare, IL17A-hämmare och apremilast. För TNF-hämmare, IL17A-hämmare och JAK-hämmare saknas stöd för att endera är säkrare med hänsyn till allvarliga infektioner (vid FASS-dos), men IL17A-hämmare kan ge ökad risk för mukokutana candidainfektioner och JAK-hämmare kan vara kopplade till en ökad risk för herpes zoster.

Multipel skleros (MS)

Metotrexat har undersökts som behandling mot MS i flera studier, men i en Cochrane analys identifierades bara en studie med tillräcklig kvalitet för att inkluderas. I denna sågs en icke signifikant trend till bättre utfall för metotrexat.[218] Sulfasalazin studerades i en fas III studie på MS och påvisade ingen effekt.[219] Leflunomid metaboliseras snabbt till teriflunomid, vilket är godkänt som behandling mot MS.[220]

Behandling med TNF-hämmare vid axSpA och PsA har misstänkts vara kopplat till en ökad risk för MS, baserat på observationsstudier och fallrapporter.[221] Sambandet är dock inte helt klarlagt och kan vara svårt att skilja från ev. översjuklighet i MS hos patienter med autoimmun sjukdom (t.ex. PsA).[222] En tidig fas II studie av TNF-hämmaren etanercept vid MS visade dock en ökad frekvens av skov i den behandlade gruppen jämfört med placebo [223] och negativ effekt sågs även i en tidig fas I studie på infliximab vid MS.[224]

Två fas II studier av IL-12/23 hämmare vid MS (ustekinumab [225] och biakinumab [226]) påvisade inte någon kliniskt relevant gynnsam effekt (för briakinumab sågs något bättre utfall), men inte heller någon negativ effekt. En liten ”proof of concept” studie av secukinumab vid MS visade en trend till bättre utfall för secukinumab.[227] En fas II studie på abatacept vid MS påvisade inte någon effekt.[228]

För JAK-hämmare, apremilast och rena IL-23 hämmare saknas tillräckligt med data.

Behandling med TNF-hämmare rekommenderas därför inte till patienter med samtidig MS. IL-17A-hämmare, IL12/23-hämmare, metotrexat, salazopyrin, leflunomid och abatacept kan vara säkra, men ev. interaktioner och potentiellt förstärkt immunsuppression vid kombination med MS-läkemedel måste beaktas.

Hjärtsvikt

I CIRT-studien randomiserades 4786 patienter med kardiovaskulär sjukdom till metotrexat eller placebo, varav 13% hade hjärtsvikt (primärt utfall var hjärtinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död). Studien avbröts efter en median-uppföljningstid på 2,3 år, p.g.a. avsaknad av effekt. Ingen skillnad sågs mellan grupperna i frekvens av inläggning p.g.a. försämrad hjärtsvikt (ett av de sekundära utfallen).[229]

Två RCTs avsåg att studera effekten av etanercept vid hjärtsvikt, men båda avslutades i förtid p.g.a. utebliven effekt. I den ena sågs ingen skillnad jmf med placebo, men i den andra sågs försämring av hjärtsvikt jmf med placebo i en av etanerceptgrupperna.[230] I en pilot RCT av behandling med infliximab hos 150 personer med hjärtsvikt, sågs försämring jämfört med placebo för doseringen 10 mg/kg men inte för 5 mg/kg.[231] Därtill finns flera rapporter om försämrad hjärtsvikt och nydebuterad hjärtsvikt under behandling med TNF-hämmare.

För sulfasalazin, IL-17-hämmare, abatacept, ustekinumab, guselkumab och apremilast finns lite rapporterat kring hjärtsvikt.

Metotrexat är sannolikt säkert vid hjärtsvikt. Insättning av TNF-hämmare rekommenderas inte vid NYHA klass III/IV (symptom i vila och vid lätt aktivitet). Vid behandling vid NYHA klass I/II bör man vara observant på ev. försämring av hjärtsvikt. JAK-hämmare rekommenderas inte p.g.a. misstänkt koppling till ökade kardiovaskulära händelser för tofacitinib (även om inga sådana signaler framkommit i studier på PsA och axSpA). Leflunomid och ciklosporin rekommenderas inte p.g.a. koppling till hypertension. Sulfasalazin, IL-17-hämmare, abatacept, ustekinumab, guselkumab och apremilast bör kunna användas med observans på ev. försämring.

Malignitet

En större (8703 patienter, median uppföljningstid 5,6 år) observationsstudie baserad på svenska och danska register, har inte påvisat någon ökad risk för malignitet vid SpA behandlad med TNF-hämmare.[232]

JAK-hämmare

Resultat från en randomiserad säkerhetsstudie på patienter med RA som behandlats med tofacitinib eller TNF-hämmare (ej publicerad), har antytt att tofacitinib är förknippat med en högre risk för venös tromboembolism, malignitet och hjärtinfakt. Enligt läkemedelsverket bör tofacitinib bara användas om inget lämpligt behandlingsalternativ finns för patienter över 65 år, nuvarande eller tidigare rökare, patienter med andra kardiovaskulära riskfaktorer och patienter med andra riskfaktorer för malignitet. Det är i nuläget oklart om riskerna kan extrapoleras till PsA och SpA, samt om det är en effekt kopplat specifikt till tofacitinib eller till gruppen JAK-hämmare. För både tofacitinib och upadacitinib rekommenderas i FASS försiktighet hos patienter som löper risk för venös tromboembolism. För patienter med RA som behandlas med tofacitinib rekommenderar FASS att man följer D-dimer, men för PsA och SpA saknas sådan rekommendation. SRF rekommenderar att man beaktar läkemedelsverkets bedömning och varnings/säkerhetsinformationen i FASS vid förskrivning av JAK-hämmare.

Biosimilar-konceptet innebär att ett biologiskt läkemedel jämförs med ett godkänt biologiskt referensläkemedel och om de uppfyller förutbestämda krav på likhet godkänns som en version av referensläkemedlet. Kraven på dokumentation är minst lika omfattande som för original-produkten vad gäller kemi/farmaci, medan när det gäller klinisk effekt och säkerhet kan studier av en indikation räcka för att få samtliga indikationer. Biologiska substanser som har godkända SpA-indikationer och där biosimilarer finns på marknaden är adalimumab, etanercept och infliximab (alfabetisk ordning). Med utgångspunkt från aktuell kunskap, erfarenhet och konsensus kan biosimilar väljas vid nyinsättning och byte från original-preparat till biosimilar kan övervägas hos välinformerad patient i stabil remission/låg sjukdomsaktivitet, under förutsättning att en strukturerad uppföljning sker.[233-241] Om behandling med original-preparat fått avbrytas på grund av biverkan eller bristande effekt rekommenderas inte behandling med motsvarande biosimilar. Kunskap avseende nytta och långsiktig säkerhet för multipla byten mellan originalpreparat och flera olika biosimilarer tillhörande samma referensläkemedel (s.k. multipel switching) är begränsad och SRF rekommenderar därför försiktighet gällande upprepade byten.[242] Det är av största vikt att följa upp kliniska effekter och säkerhet för bsDMARDs inom ramen för kvalitetsregistret och att möjlighet till distinktion mellan biosimilar och originalpreparat finns i registret.

Arbetsgrupp på uppdrag av Svensk Reumatologisk Förening: Ulf Lindström (delad ordförande), Johan K Wallman (delad ordförande), Helena Forsblad d’Elia, Tomas Husmark, Agnes Szentpetery, Sara Wedrén.

1                           van der Heijde D, Ramiro S, Landewe R, Baraliakos X, Van den Bosch F, Sepriano A, et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:978-91.

2                           Ward MM, Deodhar A, Gensler LS, Dubreuil M, Yu D, Khan MA, et al. 2019 Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network Recommendations for the Treatment of Ankylosing Spondylitis and Nonradiographic Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2019;71:1599-613.

3                           Singh JA, Guyatt G, Ogdie A, Gladman DD, Deal C, Deodhar A, et al. Special Article: 2018 American College of Rheumatology/National Psoriasis Foundation Guideline for the Treatment of Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol 2019;71:5-32.

4                           Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, de Wit M, McInnes I, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020;79:700-12.

5                           Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, Soriano ER, Laura Acosta-Felquer M, Armstrong AW, et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 Treatment Recommendations for Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol 2016;68:1060-71.

6                           van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984;27:361-8.

7                           Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R, Listing J, Akkoc N, Brandt J, et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis 2009;68:777-83.

8                           Boel A, Molto A, van der Heijde D, Ciurea A, Dougados M, Gensler LS, et al. Do patients with axial spondyloarthritis with radiographic sacroiliitis fulfil both the modified New York criteria and the ASAS axial spondyloarthritis criteria? Results from eight cohorts. Ann Rheum Dis 2019;78:1545-9.

9                           Bakland G, Alsing R, Singh K, Nossent JC. Assessment of SpondyloArthritis International Society criteria for axial spondyloarthritis in chronic back pain patients with a high prevalence of HLA-B27. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:448-53.

10                        Strand V, Rao SA, Shillington AC, Cifaldi MA, McGuire M, Ruderman EM. Prevalence of axial spondyloarthritis in United States rheumatology practices: Assessment of SpondyloArthritis International Society criteria versus rheumatology expert clinical diagnosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1299-306.

11                        Lindström U, Bremander A, Bergman S, Haglund E, Petersson IF, Jacobsson LTH. Patients with axial SPA have similar prevalence compared to AS, but worse perceived health. Results from a population based study. Ann Rheum Dis 2013;72:(Suppl3):667.

12                        Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, Brandt J, Braun J, Burgos-Vargas R, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68 Suppl 2:ii1-44.

13                        Maksymowych WP, Lambert RG, Baraliakos X, Weber U, Machado PM, Pedersen SJ, et al. Data-driven definitions for active and structural MRI lesions in the sacroiliac joint in spondyloarthritis and their predictive utility. Rheumatology (Oxford) 2021;60:4778-89.

14                        Creemers MC, Franssen MJ, van’t Hof MA, Gribnau FW, van de Putte LB, van Riel PL. Assessment of outcome in ankylosing spondylitis: an extended radiographic scoring system. Ann Rheum Dis 2005;64:127-9.

15                        Poddubnyy D, Haibel H, Listing J, Marker-Hermann E, Zeidler H, Braun J, et al. Baseline radiographic damage, elevated acute-phase reactant levels, and cigarette smoking status predict spinal radiographic progression in early axial spondylarthritis. Arthritis Rheum 2012;64:1388-98.

16                        van Tubergen A, Ramiro S, van der Heijde D, Dougados M, Mielants H, Landewe R. Development of new syndesmophytes and bridges in ankylosing spondylitis and their predictors: a longitudinal study. Ann Rheum Dis 2012;71:518-23.

17                        Deminger A, Klingberg E, Geijer M, Gothlin J, Hedberg M, Rehnberg E, et al. A five-year prospective study of spinal radiographic progression and its predictors in men and women with ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther 2018;20:162.

18                        Machado P, Landewe R, Braun J, Hermann KG, Baraliakos X, Baker D, et al. A stratified model for health outcomes in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011;70:1758-64.

19                        Protopopov M, Poddubnyy D. Radiographic progression in non-radiographic axial spondyloarthritis. Expert Rev Clin Immunol 2018;14:525-33.

20                        Bennett AN, McGonagle D, O’Connor P, Hensor EM, Sivera F, Coates LC, et al. Severity of baseline magnetic resonance imaging-evident sacroiliitis and HLA-B27 status in early inflammatory back pain predict radiographically evident ankylosing spondylitis at eight years. Arthritis Rheum 2008;58:3413-8.

21                        Dougados M, Sepriano A, Molto A, van Lunteren M, Ramiro S, de Hooge M, et al. Sacroiliac radiographic progression in recent onset axial spondyloarthritis: the 5-year data of the DESIR cohort. Ann Rheum Dis 2017;76:1823-8.

22                        Poddubnyy D, Rudwaleit M, Haibel H, Listing J, Marker-Hermann E, Zeidler H, et al. Rates and predictors of radiographic sacroiliitis progression over 2 years in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:1369-74.

23                        Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis JC, Jr., Dijkmans B, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442-52.

24                        Zochling J, van der Heijde D, Dougados M, Braun J. Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:423-32.

25                        Sieper J, Listing J, Poddubnyy D, Song IH, Hermann KG, Callhoff J, et al. Effect of continuous versus on-demand treatment of ankylosing spondylitis with diclofenac over 2 years on radiographic progression of the spine: results from a randomised multicentre trial (ENRADAS). Ann Rheum Dis 2016;75:1438-43.

26                        Wanders A, Heijde D, Landewe R, Behier JM, Calin A, Olivieri I, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52:1756-65.

27                        Kroon F, Landewe R, Dougados M, van der Heijde D. Continuous NSAID use reverts the effects of inflammation on radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2012;71:1623-9.

28                        Poddubnyy D, Rudwaleit M, Haibel H, Listing J, Marker-Hermann E, Zeidler H, et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Ann Rheum Dis 2012;71:1616-22.

29                        Sieper J, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Rudwaleit M, Mazurov VI, Myasoutova L, et al. Efficacy and safety of infliximab plus naproxen versus naproxen alone in patients with early, active axial spondyloarthritis: results from the double-blind, placebo-controlled INFAST study, Part 1. Ann Rheum Dis 2014;73:101-7.

30                        Sieper J, Rudwaleit M, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Myasoutova L, Park SH, et al. Partial remission in ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis in treatment with infliximab plus naproxen or naproxen alone: associations between partial remission and baseline disease characteristics. Rheumatology (Oxford) 2016.

31                        Kristensen LE, Jakobsen AK, Askling J, Nilsson F, Jacobsson LT. Safety of Etoricoxib, Celecoxib, and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Ankylosing Spondylitis and Other Spondyloarthritis Patients: A Swedish National Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015;67:1137-49.

32                        Haibel H, Fendler C, Listing J, Callhoff J, Braun J, Sieper J. Efficacy of oral prednisolone in active ankylosing spondylitis: results of a double-blind, randomised, placebo-controlled short-term trial. Ann Rheum Dis 2014;73:243-6.

33                        Mishra D, Dhir V, Naidu G, Khullar A, Kumar V, Sharma S, et al. Efficacy of a step-down regimen of oral prednisolone in axial spondyloarthritis: result of a double-blind randomized controlled trial (COBRA-AS Study). Rheumatology (Oxford) 2020.

34                        Chen J, Lin S, Liu C. Sulfasalazine for ankylosing spondylitis. The Cochrane database of systematic reviews 2014:CD004800.

35                        Khanna Sharma S, Kadiyala V, Naidu G, Dhir V. A randomized controlled trial to study the efficacy of sulfasalazine for axial disease in ankylosing spondylitis. Int J Rheum Dis 2018;21:308-14.

36                        Chen J, Veras MM, Liu C, Lin J. Methotrexate for ankylosing spondylitis. The Cochrane database of systematic reviews 2013:CD004524.

37                        van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, Deodhar A, van den Bosch F, Maksymowych WP, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial. Lancet 2019;394:2108-17.

38                        Deodhar A, Sliwinska-Stanczyk P, Xu H, Baraliakos X, Gensler LS, Fleishaker D, et al. Tofacitinib for the treatment of ankylosing spondylitis: a phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 2021.

39                        Davis JC, Jr., Van Der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2003;48:3230-6.

40                        van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582-91.

41                        van der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH, Sieper J, Dijkmans BA, Braun J, et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46.

42                        Inman RD, Davis JC, Jr., Heijde D, Diekman L, Sieper J, Kim SI, et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12.

43                        Landewe R, Braun J, Deodhar A, Dougados M, Maksymowych WP, Mease PJ, et al. Efficacy of certolizumab pegol on signs and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis: 24-week results of a double-blind randomised placebo-controlled Phase 3 study. Ann Rheum Dis 2014;73:39-47.

44                        McLeod C, Bagust A, Boland A, Dagenais P, Dickson R, Dundar Y, et al. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of ankylosing spondylitis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2007;11:1-158, iii-iv.

45                        Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Mease PJ, Maksymowych WP, Brown MA, et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomised placebo-controlled trial (ABILITY-1). Ann Rheum Dis 2013;72:815-22.

46                        Dougados M, Wood E, Combe B, Schaeverbeke T, Miceli-Richard C, Berenbaum F, et al. Evaluation of the nonsteroidal anti-inflammatory drug-sparing effect of etanercept in axial spondyloarthritis: results of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled SPARSE study. Arthritis Res Ther 2014;16:481.

47                        Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Maksymowych WP, Scott BB, Boice JA, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, sixteen-week study of subcutaneous golimumab in patients with active nonradiographic axial spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2015;67:2702-12.

48                        Barkham N, Keen HI, Coates LC, O’Connor P, Hensor E, Fraser AD, et al. Clinical and imaging efficacy of infliximab in HLA-B27-Positive patients with magnetic resonance imaging-determined early sacroiliitis. Arthritis Rheum 2009;60:946-54.

49                        Dougados M, van der Heijde D, Sieper J, Braun J, Maksymowych WP, Citera G, et al. Symptomatic efficacy of etanercept and its effects on objective signs of inflammation in early nonradiographic axial spondyloarthritis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis & rheumatology 2014;66:2091-102.

50                        Maxwell LJ, Zochling J, Boonen A, Singh JA, Veras MM, Tanjong Ghogomu E, et al. TNF-alpha inhibitors for ankylosing spondylitis. The Cochrane database of systematic reviews 2015:CD005468.

51                        Song IH, Hermann K, Haibel H, Althoff CE, Listing J, Burmester G, et al. Effects of etanercept versus sulfasalazine in early axial spondyloarthritis on active inflammatory lesions as detected by whole-body MRI (ESTHER): a 48-week randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2011;70:590-6.

52                        Braun J, van der Horst-Bruinsma IE, Huang F, Burgos-Vargas R, Vlahos B, Koenig AS, et al. Clinical efficacy and safety of etanercept versus sulfasalazine in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind trial. Arthritis Rheum 2011;63:1543-51.

53                        Lie E, Kristensen LE, Forsblad-d’Elia H, Zverkova-Sandstrom T, Askling J, Jacobsson LT, et al. The effect of comedication with conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs on TNF inhibitor drug survival in patients with ankylosing spondylitis and undifferentiated spondyloarthritis: results from a nationwide prospective study. Ann Rheum Dis 2015;74:970-8.

54                        Nissen MJ, Ciurea A, Bernhard J, Tamborrini G, Mueller R, Weiss B, et al. The Effect of Comedication With a Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drug on Drug Retention and Clinical Effectiveness of Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy in Patients With Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2016;68:2141-50.

55                        Heinonen AV, Aaltonen KJ, Joensuu JT, Lahteenmaki JP, Pertovaara MI, Romu MK, et al. Effectiveness and Drug Survival of TNF Inhibitors in the Treatment of Ankylosing Spondylitis: A Prospective Cohort Study. J Rheumatol 2015;42:2339-46.

56                        George MD, Baker JF, Ogdie A. Comparative persistence on methotrexate and TNF inhibitors in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2019.

57                        Glintborg B, Ostergaard M, Krogh NS, Dreyer L, Kristensen HL, Hetland ML. Predictors of treatment response and drug continuation in 842 patients with ankylosing spondylitis treated with anti-tumour necrosis factor: results from 8 years’ surveillance in the Danish nationwide DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2010;69:2002-8.

58                        Sepriano A, Ramiro S, van der Heijde D, Avila-Ribeiro P, Fonseca R, Borges J, et al. Effect of Comedication With Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs on Retention of Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Patients With Spondyloarthritis: A Prospective Cohort Study. Arthritis & rheumatology 2016;68:2671-9.

59                        van der Heijde D, Landewe R, Baraliakos X, Houben H, van Tubergen A, Williamson P, et al. Radiographic findings following two years of infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2008;58:3063-70.

60                        van der Heijde D, Landewe R, Einstein S, Ory P, Vosse D, Ni L, et al. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanercept. Arthritis Rheum 2008;58:1324-31.

61                        van der Heijde D, Salonen D, Weissman BN, Landewe R, Maksymowych WP, Kupper H, et al. Assessment of radiographic progression in the spines of patients with ankylosing spondylitis treated with adalimumab for up to 2 years. Arthritis Res Ther 2009;11:R127.

62                        Haroon N, Inman RD, Learch TJ, Weisman MH, Lee M, Rahbar MH, et al. The impact of tumor necrosis factor alpha inhibitors on radiographic progression in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2013;65:2645-54.

63                        Molnar C, Scherer A, Baraliakos X, de Hooge M, Micheroli R, Exer P, et al. TNF blockers inhibit spinal radiographic progression in ankylosing spondylitis by reducing disease activity: results from the Swiss Clinical Quality Management cohort. Ann Rheum Dis 2017.

64                        Maas F, Arends S, Brouwer E, Essers I, van der Veer E, Efde M, et al. Reduction in Spinal Radiographic Progression in Ankylosing Spondylitis Patients Receiving Prolonged Treatment With Tumor Necrosis Factor Inhibitors. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69:1011-9.

65                        Sari I, Lee S, Tomlinson G, Johnson SR, Inman RD, Haroon N. Factors Predictive of Radiographic Progression in Ankylosing Spondylitis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2019.

66                        van der Heijde D, Baraliakos X, Hermann KA, Landewe RBM, Machado PM, Maksymowych WP, et al. Limited radiographic progression and sustained reductions in MRI inflammation in patients with axial spondyloarthritis: 4-year imaging outcomes from the RAPID-axSpA phase III randomised trial. Ann Rheum Dis 2018;77:699-705.

67                        Karmacharya P, Duarte-Garcia A, Dubreuil M, Murad MH, Shahukhal R, Shrestha P, et al. Effect of Therapy on Radiographic Progression in Axial Spondyloarthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Arthritis Rheumatol 2020;72:733-49.

68                        Park JW, Kim MJ, Lee JS, Ha YJ, Park JK, Kang EH, et al. Impact of Tumor Necrosis Factor Inhibitor Versus Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Treatment on Radiographic Progression in Early Ankylosing Spondylitis: Its Relationship to Inflammation Control During Treatment. Arthritis Rheumatol 2019;71:82-90.

69                        Boers N, Michielsens CAJ, van der Heijde D, den Broeder AA, Welsing PMJ. The effect of tumour necrosis factor inhibitors on radiographic progression in axial spondyloarthritis: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford) 2019;58:1907-22.

70                        Baraliakos X, Davis J, Tsuji W, Braun J. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with the tumor necrosis factor alpha receptor fusion protein etanercept. Arthritis Rheum 2005;52:1216-23.

71                        Braun J, Landewe R, Hermann KG, Han J, Yan S, Williamson P, et al. Major reduction in spinal inflammation in patients with ankylosing spondylitis after treatment with infliximab: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled magnetic resonance imaging study. Arthritis Rheum 2006;54:1646-52.

72                        Lambert RG, Salonen D, Rahman P, Inman RD, Wong RL, Einstein SG, et al. Adalimumab significantly reduces both spinal and sacroiliac joint inflammation in patients with ankylosing spondylitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2007;56:4005-14.

73                        Dougados M, Maksymowych WP, Landewe RBM, Molto A, Claudepierre P, de Hooge M, et al. Evaluation of the change in structural radiographic sacroiliac joint damage after 2 years of etanercept therapy (EMBARK trial) in comparison to a contemporary control cohort (DESIR cohort) in recent onset axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2018;77:221-7.

74                        Baeten D, Sieper J, Braun J, Baraliakos X, Dougados M, Emery P, et al. Secukinumab, an Interleukin-17A Inhibitor, in Ankylosing Spondylitis. N Engl J Med 2015;373:2534-48.

75                        Sieper J, Deodhar A, Marzo-Ortega H, Aelion JA, Blanco R, Jui-Cheng T, et al. Secukinumab efficacy in anti-TNF-naive and anti-TNF-experienced subjects with active ankylosing spondylitis: results from the MEASURE 2 Study. Ann Rheum Dis 2017;76:571-92.

76                        Deodhar A, Blanco R, Dokoupilova E, Hall S, Kameda H, Kivitz AJ, et al. Secukinumab improves signs and symptoms of non-radiographic axial spondyloarthritis: primary results of a randomized controlled phase III study. Arthritis Rheumatol 2020.

77                        Dougados M, Wei JC, Landewe R, Sieper J, Baraliakos X, Van den Bosch F, et al. Efficacy and safety of ixekizumab through 52 weeks in two phase 3, randomised, controlled clinical trials in patients with active radiographic axial spondyloarthritis (COAST-V and COAST-W). Ann Rheum Dis 2020;79:176-85.

78                        Deodhar A, Poddubnyy D, Pacheco-Tena C, Salvarani C, Lespessailles E, Rahman P, et al. Efficacy and Safety of Ixekizumab in the Treatment of Radiographic Axial Spondyloarthritis: Sixteen-Week Results From a Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in Patients With Prior Inadequate Response to or Intolerance of Tumor Necrosis Factor Inhibitors. Arthritis Rheumatol 2019;71:599-611.

79                        Deodhar A, van der Heijde D, Gensler LS, Kim TH, Maksymowych WP, Ostergaard M, et al. Ixekizumab for patients with non-radiographic axial spondyloarthritis (COAST-X): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2020;395:53-64.

80                        Braun J, Haibel H, de Hooge M, Landewe R, Rudwaleit M, Fox T, et al. Spinal radiographic progression over 2 years in ankylosing spondylitis patients treated with secukinumab: a historical cohort comparison. Arthritis Res Ther 2019;21:142.

81                        Lukas C, Landewe R, Sieper J, Dougados M, Davis J, Braun J, et al. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009;68:18-24.

82                        Machado P, Landewe R, Lie E, Kvien TK, Braun J, Baker D, et al. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores. Ann Rheum Dis 2011;70:47-53.

83                        Smolen JS, Braun J, Dougados M, Emery P, Fitzgerald O, Helliwell P, et al. Treating spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2014;73:6-16.

84                        Kiltz U, van der Heijde D, Boonen A, Cieza A, Stucki G, Khan MA, et al. Development of a health index in patients with ankylosing spondylitis (ASAS HI): final result of a global initiative based on the ICF guided by ASAS. Ann Rheum Dis 2015;74:830-5.

85                        Molto A, Lopez-Medina C, Van den Bosch FE, Boonen A, Webers C, Dernis E, et al. Efficacy of a tight-control and treat-to-target strategy in axial spondyloarthritis: results of the open-label, pragmatic, cluster-randomised TICOSPA trial. Ann Rheum Dis 2021;80:1436-44.

86                        Landewe R, Sieper J, Mease P, Inman RD, Lambert RG, Deodhar A, et al. Efficacy and safety of continuing versus withdrawing adalimumab therapy in maintaining remission in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis (ABILITY-3): a multicentre, randomised, double-blind study. Lancet 2018;392:134-44.

87                        Landewe RB, van der Heijde D, Dougados M, Baraliakos X, Van den Bosch FE, Gaffney K, et al. Maintenance of clinical remission in early axial spondyloarthritis following certolizumab pegol dose reduction. Ann Rheum Dis 2020;79:920-8.

88                        Navarro-Compan V, Plasencia-Rodriguez C, de Miguel E, Balsa A, Martin-Mola E, Seoane-Mato D, et al. Anti-TNF discontinuation and tapering strategies in patients with axial spondyloarthritis: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford) 2016;55:1188-94.

89                        Cantini F, Niccoli L, Cassara E, Kaloudi O, Nannini C. Duration of remission after halving of the etanercept dose in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, prospective, long-term, follow-up study. Biologics : targets & therapy 2013;7:1-6.

90                        Landewe RB, Gensler LS, Poddubnyy D, Rahman P, Hojnik M, Li X, et al. Continuing versus withdrawing ixekizumab treatment in patients with axial spondyloarthritis who achieved remission: efficacy and safety results from a placebo-controlled, randomised withdrawal study (COAST-Y). Ann Rheum Dis 2021.

91                        Ritchlin CT, Colbert RA, Gladman DD. Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2017;376:2095-6.

92                        Alinaghi F, Calov M, Kristensen LE, Gladman DD, Coates LC, Jullien D, et al. Prevalence of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: A systematic review and meta-analysis of observational and clinical studies. J Am Acad Dermatol 2019;80:251-65 e19.

93                        Haglund E, Bremander AB, Petersson IF, Strombeck B, Bergman S, Jacobsson LT, et al. Prevalence of spondyloarthritis and its subtypes in southern Sweden. Ann Rheum Dis 2011;70:943-8.

94                        Lofvendahl S, Theander E, Svensson A, Carlsson KS, Englund M, Petersson IF. Validity of diagnostic codes and prevalence of physician-diagnosed psoriasis and psoriatic arthritis in southern Sweden–a population-based register study. PLoS One 2014;9:e98024.

95                        Taylor W, Gladman D, Helliwell P, Marchesoni A, Mease P, Mielants H, et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum 2006;54:2665-73.

96                        Lindqvist UR, Alenius GM, Husmark T, Theander E, Holmstrom G, Larsson PT, et al. The Swedish early psoriatic arthritis register– 2-year followup: a comparison with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008;35:668-73.

97                        Theander E, Husmark T, Alenius GM, Larsson PT, Teleman A, Geijer M, et al. Early psoriatic arthritis: short symptom duration, male gender and preserved physical functioning at presentation predict favourable outcome at 5-year follow-up. Results from the Swedish Early Psoriatic Arthritis Register (SwePsA). Ann Rheum Dis 2014;73:407-13.

98                        Helliwell PS, Ruderman EM. Natural History, Prognosis, and Socioeconomic Aspects of Psoriatic Arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2015;41:581-91.

99                        Bond SJ, Farewell VT, Schentag CT, Gladman DD. Predictors for radiological damage in psoriatic arthritis: results from a single centre. Ann Rheum Dis 2007;66:370-6.

100                      Ritchlin CT, Kavanaugh A, Gladman DD, Mease PJ, Helliwell P, Boehncke WH, et al. Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:1387-94.

101                      Gladman DD, Mease PJ, Choy EH, Ritchlin CT, Perdok RJ, Sasso EH. Risk factors for radiographic progression in psoriatic arthritis: subanalysis of the randomized controlled trial ADEPT. Arthritis Res Ther 2010;12:R113.

102                      Cresswell L, Chandran V, Farewell VT, Gladman DD. Inflammation in an individual joint predicts damage to that joint in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:305-8.

103                      Brockbank JE, Stein M, Schentag CT, Gladman DD. Dactylitis in psoriatic arthritis: a marker for disease severity? Ann Rheum Dis 2005;64:188-90.

104                      Geijer M, Lindqvist U, Husmark T, Alenius GM, Larsson PT, Teleman A, et al. The Swedish Early Psoriatic Arthritis Registry 5-year Followup: Substantial Radiographic Progression Mainly in Men with High Disease Activity and Development of Dactylitis. J Rheumatol 2015;42:2110-7.

105                      El Miedany Y, El Gaafary M, Youssef S, Ahmed I, Nasr A. Tailored approach to early psoriatic arthritis patients: clinical and ultrasonographic predictors for structural joint damage. Clin Rheumatol 2015;34:307-13.

106                      Haroon M, Gallagher P, FitzGerald O. Diagnostic delay of more than 6 months contributes to poor radiographic and functional outcome in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2015;74:1045-50.

107                      Kavanaugh A, Coates LC, van der Windt DA, Corp N, Soriano ER. GRAPPA Treatment Recommendations: Updates and Methods. J Rheumatol Suppl 2020;96:41-5.

108                      Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, de Wit M, Cutolo M, Dougados M, et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis 2016;75:499-510.

109                      Girolimetto N, Macchioni P, Citriniti G, Tinazzi I, Bascherini V, Martinis F, et al. Effectiveness of steroid injection for hand psoriatic dactylitis: results from a multicentre prospective observational study. Clin Rheumatol 2020;39:3383-92.

110                      Kingsley GH, Kowalczyk A, Taylor H, Ibrahim F, Packham JC, McHugh NJ, et al. A randomized placebo-controlled trial of methotrexate in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2012;51:1368-77.

111                      Baranauskaite A, Raffayova H, Kungurov NV, Kubanova A, Venalis A, Helmle L, et al. Infliximab plus methotrexate is superior to methotrexate alone in the treatment of psoriatic arthritis in methotrexate-naive patients: the RESPOND study. Ann Rheum Dis 2012;71:541-8.

112                      Mease PJ, Gladman DD, Collier DH, Ritchlin CT, Helliwell PS, Liu L, et al. Etanercept and Methotrexate as Monotherapy or in Combination for Psoriatic Arthritis: Primary Results From a Randomized, Controlled Phase III Trial. Arthritis Rheumatol 2019;71:1112-24.

113                      Willkens RF, Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, Reading JC, Clements PJ, et al. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1984;27:376-81.

114                      Lacaille D, Stein HB, Raboud J, Klinkhoff AV. Longterm therapy of psoriatic arthritis: intramuscular gold or methotrexate? J Rheumatol 2000;27:1922-7.

115                      Scarpa R, Peluso R, Atteno M, Manguso F, Spano A, Iervolino S, et al. The effectiveness of a traditional therapeutical approach in early psoriatic arthritis: results of a pilot randomised 6-month trial with methotrexate. Clin Rheumatol 2008;27:823-6.

116                      Appani SK, Devarasetti PK, Irlapati RVP, Rajasekhar L. Methotrexate achieves major cDAPSA response, and improvement in dactylitis and functional status in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2019;58:869-73.

117                      Grubisic F. Is methotrexate effective and safe in patients with psoriatic arthritis? A Cochrane Review summary with commentary. Int J Rheum Dis 2021;24:132-4.

118                      Lie E, van der Heijde D, Uhlig T, Heiberg MS, Koldingsnes W, Rodevand E, et al. Effectiveness and retention rates of methotrexate in psoriatic arthritis in comparison with methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:671-6.

119                      Coates LC, Moverley AR, McParland L, Brown S, Navarro-Coy N, O’Dwyer JL, et al. Effect of tight control of inflammation in early psoriatic arthritis (TICOPA): a UK multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2015;386:2489-98.

120                      Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, Rosen CF, Behrens F, Jones P, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004;50:1939-50.

121                      Ravindran V, Scott DL, Choy EH. A systematic review and meta-analysis of efficacy and toxicity of disease modifying anti-rheumatic drugs and biological agents for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:855-9.

122                      Behrens F, Finkenwirth C, Pavelka K, Stolfa J, Sipek-Dolnicar A, Thaci D, et al. Leflunomide in psoriatic arthritis: results from a large European prospective observational study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:464-70.

123                      Clegg DO, Reda DJ, Mejias E, Cannon GW, Weisman MH, Taylor T, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum 1996;39:2013-20.

124                      Spadaro A, Riccieri V, Sili-Scavalli A, Sensi F, Taccari E, Zoppini A. Comparison of cyclosporin A and methotrexate in the treatment of psoriatic arthritis: a one-year prospective study. Clin Exp Rheumatol 1995;13:589-93.

125                      Soriano A, Pipitone N, Salvarani C. Cyclosporine in psoriatic arthropathy. Clin Exp Rheumatol 2015;33:S101-3.

126                      Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J, Gladman DD, et al. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis 2014;73:1020-6.

127                      Cutolo M, Myerson GE, Fleischmann RM, Liote F, Diaz-Gonzalez F, Van den Bosch F, et al. A Phase III, Randomized, Controlled Trial of Apremilast in Patients with Psoriatic Arthritis: Results of the PALACE 2 Trial. J Rheumatol 2016;43:1724-34.

128                      Edwards CJ, Blanco FJ, Crowley J, Birbara CA, Jaworski J, Aelion J, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis and current skin involvement: a phase III, randomised, controlled trial (PALACE 3). Ann Rheum Dis 2016;75:1065-73.

129                      Wells AF, Edwards CJ, Kivitz AJ, Bird P, Nguyen D, Paris M, et al. Apremilast monotherapy in DMARD-naive psoriatic arthritis patients: results of the randomized, placebo-controlled PALACE 4 trial. Rheumatology (Oxford) 2018.

130                      Nash P, Ohson K, Walsh J, Delev N, Nguyen D, Teng L, et al. Early and sustained efficacy with apremilast monotherapy in biological-naive patients with psoriatic arthritis: a phase IIIB, randomised controlled trial (ACTIVE). Ann Rheum Dis 2018;77:690-8.

131                      Mease P, Hall S, FitzGerald O, van der Heijde D, Merola JF, Avila-Zapata F, et al. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo for Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2017;377:1537-50.

132                      Gladman D, Rigby W, Azevedo VF, Behrens F, Blanco R, Kaszuba A, et al. Tofacitinib for Psoriatic Arthritis in Patients with an Inadequate Response to TNF Inhibitors. N Engl J Med 2017;377:1525-36.

133                      McInnes IB, Anderson JK, Magrey M, Merola JF, Liu Y, Kishimoto M, et al. Trial of Upadacitinib and Adalimumab for Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2021;384:1227-39.

134                      Mease PJ, Lertratanakul A, Anderson JK, Papp K, Van den Bosch F, Tsuji S, et al. Upadacitinib for psoriatic arthritis refractory to biologics: SELECT-PsA 2. Ann Rheum Dis 2020.

135                      Glintborg B, Gudbjornsson B, Krogh NS, Omerovic E, Manilo N, Holland-Fischer M, et al. Impact of different infliximab dose regimens on treatment response and drug survival in 462 patients with psoriatic arthritis: results from the nationwide registries DANBIO and ICEBIO. Rheumatology (Oxford) 2014;53:2100-9.

136                      Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004;50:2264-72.

137                      Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, Birbara C, Beutler A, Guzzo C, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005;64:1150-7.

138                      Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, Ruderman EM, Steinfeld SD, Choy EH, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3279-89.

139                      Kavanaugh A, McInnes I, Mease P, Krueger GG, Gladman D, Gomez-Reino J, et al. Golimumab, a new human tumor necrosis factor alpha antibody, administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis: Twenty-four-week efficacy and safety results of a randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2009;60:976-86.

140                      Mease PJ, Fleischmann R, Deodhar AA, Wollenhaupt J, Khraishi M, Kielar D, et al. Effect of certolizumab pegol on signs and symptoms in patients with psoriatic arthritis: 24-week results of a Phase 3 double-blind randomised placebo-controlled study (RAPID-PsA). Ann Rheum Dis 2014;73:48-55.

141                      Saad AA, Symmons DP, Noyce PR, Ashcroft DM. Risks and benefits of tumor necrosis factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic arthritis: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2008;35:883-90.

142                      Lemos LL, de Oliveira Costa J, Almeida AM, Junior HO, Barbosa MM, Kakehasi AM, et al. Treatment of psoriatic arthritis with anti-TNF agents: a systematic review and meta-analysis of efficacy, effectiveness and safety. Rheumatol Int 2014;34:1345-60.

143                      van der Heijde D, Kavanaugh A, Gladman DD, Antoni C, Krueger GG, Guzzo C, et al. Infliximab inhibits progression of radiographic damage in patients with active psoriatic arthritis through one year of treatment: Results from the induction and maintenance psoriatic arthritis clinical trial 2. Arthritis Rheum 2007;56:2698-707.

144                      Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB, Mease P, Krueger GG, Gladman DD, et al. Golimumab in psoriatic arthritis: one-year clinical efficacy, radiographic, and safety results from a phase III, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2012;64:2504-17.

145                      van der Heijde D, Fleischmann R, Wollenhaupt J, Deodhar A, Kielar D, Woltering F, et al. Effect of different imputation approaches on the evaluation of radiographic progression in patients with psoriatic arthritis: results of the RAPID-PsA 24-week phase III double-blind randomised placebo-controlled study of certolizumab pegol. Ann Rheum Dis 2014;73:233-7.

146                      Behrens F, Canete JD, Olivieri I, van Kuijk AW, McHugh N, Combe B. Tumour necrosis factor inhibitor monotherapy vs combination with MTX in the treatment of PsA: a systematic review of the literature. Rheumatology (Oxford) 2015;54:915-26.

147                      Lindstrom U, Di Giuseppe D, Delcoigne B, Glintborg B, Moller B, Ciurea A, et al. Effectiveness and treatment retention of TNF inhibitors when used as monotherapy versus comedication with csDMARDs in 15 332 patients with psoriatic arthritis. Data from the EuroSpA collaboration. Ann Rheum Dis 2021;80:1410-8.

148                      Kristensen LE, Gulfe A, Saxne T, Geborek P. Efficacy and tolerability of anti-tumour necrosis factor therapy in psoriatic arthritis patients: results from the South Swedish Arthritis Treatment Group register. Ann Rheum Dis 2008;67:364-9.

149                      Fagerli KM, Lie E, van der Heijde D, Heiberg MS, Lexberg AS, Rodevand E, et al. The role of methotrexate co-medication in TNF-inhibitor treatment in patients with psoriatic arthritis: results from 440 patients included in the NOR-DMARD study. Ann Rheum Dis 2014;73:132-7.

150                      Thomas ML, Shaddick G, Charlton R, Cavill C, Holland R, Iannone F, et al. Tumor Necrosis Factor Inhibitor Monotherapy Versus Combination Therapy for the Treatment of Psoriatic Arthritis: Combined Analysis of European Biologics Databases. J Rheumatol 2020.

151                      Eder L, Thavaneswaran A, Chandran V, Gladman DD. Tumour necrosis factor alpha blockers are more effective than methotrexate in the inhibition of radiographic joint damage progression among patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2014;73:1007-11.

152                      Mease PJ, McInnes IB, Kirkham B, Kavanaugh A, Rahman P, van der Heijde D, et al. Secukinumab Inhibition of Interleukin-17A in Patients with Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2015;373:1329-39.

153                      McInnes IB, Mease PJ, Kirkham B, Kavanaugh A, Ritchlin CT, Rahman P, et al. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURE 2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2015;386:1137-46.

154                      McInnes IB, Behrens F, Mease PJ, Kavanaugh A, Ritchlin C, Nash P, et al. Secukinumab versus adalimumab for treatment of active psoriatic arthritis (EXCEED): a double-blind, parallel-group, randomised, active-controlled, phase 3b trial. Lancet 2020;395:1496-505.

155                      Baraliakos X, Gossec L, Pournara E, Jeka S, Mera-Varela A, D’Angelo S, et al. Secukinumab in patients with psoriatic arthritis and axial manifestations: results from the double-blind, randomised, phase 3 MAXIMISE trial. Ann Rheum Dis 2021;80:582-90.

156                      Mease PJ, van der Heijde D, Ritchlin CT, Okada M, Cuchacovich RS, Shuler CL, et al. Ixekizumab, an interleukin-17A specific monoclonal antibody, for the treatment of biologic-naive patients with active psoriatic arthritis: results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled and active (adalimumab)-controlled period of the phase III trial SPIRIT-P1. Ann Rheum Dis 2017;76:79-87.

157                      Nash P, Kirkham B, Okada M, Rahman P, Combe B, Burmester GR, et al. Ixekizumab for the treatment of patients with active psoriatic arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled period of the SPIRIT-P2 phase 3 trial. Lancet 2017;389:2317-27.

158                      Mease PJ, Smolen JS, Behrens F, Nash P, Liu Leage S, Li L, et al. A head-to-head comparison of the efficacy and safety of ixekizumab and adalimumab in biological-naive patients with active psoriatic arthritis: 24-week results of a randomised, open-label, blinded-assessor trial. Ann Rheum Dis 2019.

159                      Coates LC, Kishimoto M, Gottlieb A, Shuler CL, Lin CY, Lee CH, et al. Ixekizumab efficacy and safety with and without concomitant conventional disease-modifying antirheumatic drugs (cDMARDs) in biologic DMARD (bDMARD)-naive patients with active psoriatic arthritis (PsA): results from SPIRIT-P1. RMD open 2017;3:e000567.

160                      Nash P, Behrens F, Orbai AM, Rathmann SS, Adams DH, Benichou O, et al. Ixekizumab is efficacious when used alone or when added to conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (cDMARDs) in patients with active psoriatic arthritis and previous inadequate response or intolerance to tumour necrosis factor inhibitors. RMD open 2018;4:e000692.

161                      McInnes IB, Kavanaugh A, Gottlieb AB, Puig L, Rahman P, Ritchlin C, et al. Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013;382:780-9.

162                      Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A, McInnes IB, Puig L, Li S, et al. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis 2014;73:990-9.

163                      Kavanaugh A, Ritchlin C, Rahman P, Puig L, Gottlieb AB, Li S, et al. Ustekinumab, an anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, inhibits radiographic progression in patients with active psoriatic arthritis: results of an integrated analysis of radiographic data from the phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT-1 and PSUMMIT-2 trials. Ann Rheum Dis 2014;73:1000-6.

164                      Araujo EG, Englbrecht M, Hoepken S, Finzel S, Kampylafka E, Kleyer A, et al. Effects of ustekinumab versus tumor necrosis factor inhibition on enthesitis: Results from the enthesial clearance in psoriatic arthritis (ECLIPSA) study. Semin Arthritis Rheum 2019;48:632-7.

165                      Deodhar A, Helliwell PS, Boehncke WH, Kollmeier AP, Hsia EC, Subramanian RA, et al. Guselkumab in patients with active psoriatic arthritis who were biologic-naive or had previously received TNFalpha inhibitor treatment (DISCOVER-1): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2020;395:1115-25.

166                      Mease PJ, Rahman P, Gottlieb AB, Kollmeier AP, Hsia EC, Xu XL, et al. Guselkumab in biologic-naive patients with active psoriatic arthritis (DISCOVER-2): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2020;395:1126-36.

167                      McInnes IB, Rahman P, Gottlieb AB, Hsia EC, Kollmeier AP, Chakravarty SD, et al. Efficacy and Safety of Guselkumab, an Interleukin-23p19-Specific Monoclonal Antibody, Through One Year in Biologic-Naive Patients With Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol 2021;73:604-16.

168                      Kristensen LE, Keiserman M, Papp K, McCasland L, White D, Lu W, et al. Efficacy and safety of risankizumab for active psoriatic arthritis: 24-week results from the randomised, double-blind, phase 3 KEEPsAKE 1 trial. Ann Rheum Dis 2021.

169                      Ostor A, Van den Bosch F, Papp K, Asnal C, Blanco R, Aelion J, et al. Efficacy and safety of risankizumab for active psoriatic arthritis: 24-week results from the randomised, double-blind, phase 3 KEEPsAKE 2 trial. Ann Rheum Dis 2021.

170                      Mease P, Genovese MC, Gladstein G, Kivitz AJ, Ritchlin C, Tak PP, et al. Abatacept in the treatment of patients with psoriatic arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial. Arthritis Rheum 2011;63:939-48.

171                      Mease PJ, Gottlieb AB, van der Heijde D, FitzGerald O, Johnsen A, Nys M, et al. Efficacy and safety of abatacept, a T-cell modulator, in a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III study in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:1550-8.

172                      Strand V, Alemao E, Lehman T, Johnsen A, Banerjee S, Ahmad HA, et al. Improved patient-reported outcomes in patients with psoriatic arthritis treated with abatacept: results from a phase 3 trial. Arthritis Res Ther 2018;20:269.

173                      Schoels MM, Aletaha D, Alasti F, Smolen JS. Disease activity in psoriatic arthritis (PsA): defining remission and treatment success using the DAPSA score. Ann Rheum Dis 2016;75:811-8.

174                      Aletaha D, Alasti F, Smolen JS. Disease activity states of the DAPSA, a psoriatic arthritis specific instrument, are valid against functional status and structural progression. Ann Rheum Dis 2017;76:418-21.

175                      Lindqvist U, Wernroth ML, Husmark T, Larsson P, Geijer M, Teleman A, et al. DAPSA, DAS28 and MDA predict long-term treatment regime in psoriatic arthritis. The Swedish Early Psoriatic Arthritis Cohort. Clin Exp Rheumatol 2017.

176                      Healy PJ, Helliwell PS. Measuring clinical enthesitis in psoriatic arthritis: assessment of existing measures and development of an instrument specific to psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2008;59:686-91.

177                      Terslev L, Naredo E, Iagnocco A, Balint PV, Wakefield RJ, Aegerter P, et al. Defining enthesitis in spondyloarthritis by ultrasound: results of a Delphi process and of a reliability reading exercise. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:741-8.

178                      Balint PV, Terslev L, Aegerter P, Bruyn GAW, Chary-Valckenaere I, Gandjbakhch F, et al. Reliability of a consensus-based ultrasound definition and scoring for enthesitis in spondyloarthritis and psoriatic arthritis: an OMERACT US initiative. Ann Rheum Dis 2018;77:1730-5.

179                      Coates LC, Fransen J, Helliwell PS. Defining minimal disease activity in psoriatic arthritis: a proposed objective target for treatment. Ann Rheum Dis 2010;69:48-53.

180                      Coates LC, Helliwell PS. Validation of minimal disease activity criteria for psoriatic arthritis using interventional trial data. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:965-9.

181                      Coates LC, Helliwell PS. Defining Low Disease Activity States in Psoriatic Arthritis using Novel Composite Disease Instruments. J Rheumatol 2016;43:371-5.

182                      Finlay AY. Current severe psoriasis and the rule of tens. Br J Dermatol 2005;152:861-7.

183                      Fredriksson T, Pettersson U. Severe psoriasis–oral therapy with a new retinoid. Dermatologica 1978;157:238-44.

184                      Coates LC, Mahmood F, Freeston J, Emery P, Conaghan PG, Helliwell PS. Long-term follow-up of patients in the TIght COntrol of inflammation in early Psoriatic Arthritis (TICOPA) trial. Rheumatology (Oxford) 2020;59:807-10.

185                      Fong W, Holroyd C, Davidson B, Armstrong R, Harvey N, Dennison E, et al. The effectiveness of a real life dose reduction strategy for tumour necrosis factor inhibitors in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2016;55:1837-42.

186                      Cantini F, Niccoli L, Cassara E, Kaloudi O, Nannini C. Sustained maintenance of clinical remission after adalimumab dose reduction in patients with early psoriatic arthritis: a long-term follow-up study. Biologics : targets & therapy 2012;6:201-6.

187                      Huynh DH, Boyd TA, Etzel CJ, Cox V, Kremer J, Mease P, et al. Persistence of low disease activity after tumour necrosis factor inhibitor (TNFi) discontinuation in patients with psoriatic arthritis. RMD open 2017;3:e000395.

188                      Harrold LR, Stolshek BS, Rebello S, Collier DH, Mutebi A, Wade SW, et al. Rebound in Measures of Disease Activity and Symptoms in Corrona Registry Patients with Psoriatic Arthritis Who Discontinue Tumor Necrosis Factor Inhibitor Therapy after Achieving Low Disease Activity. J Rheumatol 2018;45:78-82.

189                      Araujo EG, Finzel S, Englbrecht M, Schreiber DA, Faustini F, Hueber A, et al. High incidence of disease recurrence after discontinuation of disease-modifying antirheumatic drug treatment in patients with psoriatic arthritis in remission. Ann Rheum Dis 2015;74:655-60.

190                      Coates LC, Pillai SG, Tahir H, Valter I, Chandran V, Kameda H, et al. Withdrawing Ixekizumab in Patients With Psoriatic Arthritis Who Achieved Minimal Disease Activity: Results From a Randomized, Double-Blind Withdrawal Study. Arthritis Rheumatol 2021;73:1663-72.

191                      Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R, Akkoc N, Brandt J, Chou CT, et al. The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis 2011;70:25-31.

192                      Gladman DD. Editorial: What is peripheral spondyloarthritis? Arthritis & rheumatology 2015;67:865-8.

193                      Mease P, Sieper J, Van den Bosch F, Rahman P, Karunaratne PM, Pangan AL. Randomized controlled trial of adalimumab in patients with nonpsoriatic peripheral spondyloarthritis. Arthritis & rheumatology 2015;67:914-23.

194                      Carron P, Varkas G, Cypers H, Van Praet L, Elewaut D, Van den Bosch F, et al. Anti-TNF-induced remission in very early peripheral spondyloarthritis: the CRESPA study. Ann Rheum Dis 2017;76:1389-95.

195                      Mcinnes I, Anderson J, Magrey M, Merola JF, Liu Y, Kishimoto M, et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib Versus Placebo and Adalimumab in Patients With Active Psoriatic Arthritis and Inadequate Response to Non-Biologic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (SELECT-PsA-1): a Double-Blind, Randomized Controlled Phase 3 Trial. Ann Rheum Dis 2020;79:Supplement 1, P12 [Abstract].

196                      Sbidian E, Chaimani A, Afach S, Doney L, Dressler C, Hua C, et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2020;1:CD011535.

197                      Lie E, Lindstrom U, Zverkova-Sandstrom T, Olsen IC, Forsblad-d’Elia H, Askling J, et al. Tumour necrosis factor inhibitor treatment and occurrence of anterior uveitis in ankylosing spondylitis: results from the Swedish biologics register. Ann Rheum Dis 2017;76:1515-21.

198                      van Bentum RE, Heslinga SC, Nurmohamed MT, Gerards AH, Griep EN, Koehorst C, et al. Reduced Occurrence Rate of Acute Anterior Uveitis in Ankylosing Spondylitis Treated with Golimumab – The GO-EASY Study. J Rheumatol 2018.

199                      Kim MJ, Lee EE, Lee EY, Song YW, Yu HG, Choi Y, et al. Preventive effect of tumor necrosis factor inhibitors versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs on uveitis in patients with ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol 2018;37:2763-70.

200                      van der Horst-Bruinsma I, van Bentum R, Verbraak FD, Rath T, Rosenbaum JT, Misterska-Skora M, et al. The impact of certolizumab pegol treatment on the incidence of anterior uveitis flares in patients with axial spondyloarthritis: 48-week interim results from C-VIEW. RMD Open 2020;6.

201                      Lindstrom U, Bengtsson K, Olofsson T, Di Giuseppe D, Glintborg B, Forsblad-d’Elia H, et al. Anterior uveitis in patients with spondyloarthritis treated with secukinumab or tumour necrosis factor inhibitors in routine care: does the choice of biological therapy matter? Ann Rheum Dis 2021;80:1445-52.

202                      Hueber W, Sands BE, Lewitzky S, Vandemeulebroecke M, Reinisch W, Higgins PD, et al. Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn’s disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Gut 2012;61:1693-700.

203                      Targan SR, Feagan B, Vermeire S, Panaccione R, Melmed GY, Landers C, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Study of Brodalumab in Patients With Moderate-to-Severe Crohn’s Disease. Am J Gastroenterol 2016;111:1599-607.

204                      Vieira-Sousa E, Alves P, Rodrigues AM, Teixeira F, Tavares-Costa J, Bernardo A, et al. GO-DACT: a phase 3b randomised, double-blind, placebo-controlled trial of GOlimumab plus methotrexate (MTX) versus placebo plus MTX in improving DACTylitis in MTX-naive patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2020;79:490-8.

205                      Rose S, Toloza S, Bautista-Molano W, Helliwell PS, Group GDS. Comprehensive treatment of dactylitis in psoriatic arthritis. J Rheumatol 2014;41:2295-300.

206                      Nash P, Coates LC, Fleischmann R, Papp KA, Gomez-Reino JJ, Kanik KS, et al. Efficacy of Tofacitinib for the Treatment of Psoriatic Arthritis: Pooled Analysis of Two Phase 3 Studies. Rheumatology and therapy 2018;5:567-82.

207                      Mourad A, Gniadecki R. Treatment of Dactylitis and Enthesitis in Psoriatic Arthritis with Biologic Agents: A Systematic Review and Metaanalysis. J Rheumatol 2020;47:59-65.

208                      Ye W, Coates LC. Should Methotrexate Have Any Place in the Treatment of Psoriatic Arthritis? Rheum Dis Clin North Am 2019;45:325-39.

209                      Coates LC, Helliwell PS. Methotrexate Efficacy in the Tight Control in Psoriatic Arthritis Study. J Rheumatol 2016;43:356-61.

210                      Dougados M, vam der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, Juhlin R, Veys E, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618-27.

211                      Orbai AM, Weitz J, Siegel EL, Siebert S, Savage LJ, Aydin SZ, et al. Systematic review of treatment effectiveness and outcome measures for enthesitis in psoriatic arthritis. J Rheumatol 2014;41:2290-4.

212                      Solomon DH, Glynn RJ, Karlson EW, Lu F, Corrigan C, Colls J, et al. Adverse Effects of Low-Dose Methotrexate: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2020;172:369-80.

213                      Christensen IE, Lillegraven S, Mielnik P, Bakland G, Loli L, Sexton J, et al. Serious infections in patients with rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis treated with tumour necrosis factor inhibitors: data from register linkage of the NOR-DMARD study. Ann Rheum Dis 2021.

214                      Li X, Andersen KM, Chang HY, Curtis JR, Alexander GC. Comparative risk of serious infections among real-world users of biologics for psoriasis or psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2020;79:285-91.

215                      Jin Y, Lee H, Lee MP, Landon JE, Merola JF, Desai RJ, et al. Risk of Hospitalized Serious Infection After Initiating Ustekinumab or Other Biologics for Psoriasis or Psoriatic Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2021.

216                      Fleischmann R, Mysler E, Hall S, Kivitz AJ, Moots RJ, Luo Z, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet 2017;390:457-68.

217                      Curtis JR, Xie F, Yun H, Bernatsky S, Winthrop KL. Real-world comparative risks of herpes virus infections in tofacitinib and biologic-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2016;75:1843-7.

218                      Gray O, McDonnell GV, Forbes RB. Methotrexate for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD003208.

219                      Noseworthy JH, O’Brien P, Erickson BJ, Lee D, Sneve D, Ebers GC, et al. The Mayo Clinic-Canadian Cooperative trial of sulfasalazine in active multiple sclerosis. Neurology 1998;51:1342-52.

220                      O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365:1293-303.

221                      Kopp TI, Delcoigne B, Arkema EV, Jacobsen RK, Magyari M, Ibfelt EH, et al. Risk of neuroinflammatory events in arthritis patients treated with tumour necrosis factor alpha inhibitors: a collaborative population-based cohort study from Denmark and Sweden. Ann Rheum Dis 2020;79:566-72.

222                      Kunchok A, Aksamit AJ, Jr., Davis JM, 3rd, Kantarci OH, Keegan BM, Pittock SJ, et al. Association Between Tumor Necrosis Factor Inhibitor Exposure and Inflammatory Central Nervous System Events. JAMA Neurol 2020;77:937-46.

223                      TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 1999;53:457-65.

224                      van Oosten BW, Barkhof F, Truyen L, Boringa JB, Bertelsmann FW, von Blomberg BM, et al. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosis patients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2. Neurology 1996;47:1531-4.

225                      Segal BM, Constantinescu CS, Raychaudhuri A, Kim L, Fidelus-Gort R, Kasper LH, et al. Repeated subcutaneous injections of IL12/23 p40 neutralising antibody, ustekinumab, in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase II, double-blind, placebo-controlled, randomised, dose-ranging study. Lancet Neurol 2008;7:796-804.

226                      Vollmer TL, Wynn DR, Alam MS, Valdes J. A phase 2, 24-week, randomized, placebo-controlled, double-blind study examining the efficacy and safety of an anti-interleukin-12 and -23 monoclonal antibody in patients with relapsing-remitting or secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:181-91.

227                      Havrdova E, Belova A, Goloborodko A, Tisserant A, Wright A, Wallstroem E, et al. Activity of secukinumab, an anti-IL-17A antibody, on brain lesions in RRMS: results from a randomized, proof-of-concept study. J Neurol 2016;263:1287-95.

228                      Khoury SJ, Rochon J, Ding L, Byron M, Ryker K, Tosta P, et al. ACCLAIM: A randomized trial of abatacept (CTLA4-Ig) for relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2017;23:686-95.

229                      Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, MacFadyen JG, Solomon DH, Zaharris E, et al. Low-Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events. N Engl J Med 2019;380:752-62.

230                      Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109:1594-602.

231                      Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT, Anti TNFTACHFI. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003;107:3133-40.

232                      Hellgren K, Dreyer L, Arkema EV, Glintborg B, Jacobsson LT, Kristensen LE, et al. Cancer risk in patients with spondyloarthritis treated with TNF inhibitors: a collaborative study from the ARTIS and DANBIO registers. Ann Rheum Dis 2017;76:105-11.

233                      Kay J, Schoels MM, Dorner T, Emery P, Kvien TK, Smolen JS, et al. Consensus-based recommendations for the use of biosimilars to treat rheumatological diseases. Ann Rheum Dis 2018;77:165-74.

234                      Park W, Hrycaj P, Jeka S, Kovalenko V, Lysenko G, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis 2013;72:1605-12.

235                      Park W, Yoo DH, Jaworski J, Brzezicki J, Gnylorybov A, Kadinov V, et al. Comparable long-term efficacy, as assessed by patient-reported outcomes, safety and pharmacokinetics, of CT-P13 and reference infliximab in patients with ankylosing spondylitis: 54-week results from the randomized, parallel-group PLANETAS study. Arthritis Res Ther 2016;18:25.

236                      Park W, Yoo DH, Miranda P, Brzosko M, Wiland P, Gutierrez-Urena S, et al. Efficacy and safety of switching from reference infliximab to CT-P13 compared with maintenance of CT-P13 in ankylosing spondylitis: 102-week data from the PLANETAS extension study. Ann Rheum Dis 2016.

237                      Jorgensen KK, Olsen IC, Goll GL, Lorentzen M, Bolstad N, Haavardsholm EA, et al. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2017;389:2304-16.

238                      Glintborg B, Ostergaard M, Krogh NS, Tarp U, Manilo N, Loft AG, et al. Clinical response, drug survival and predictors thereof in 432 ankylosing spondylitis patients after switching tumour necrosis factor alpha inhibitor therapy: results from the Danish nationwide DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2013;72:1149-55.

239                      Benucci M, Gobbi FL, Bandinelli F, Damiani A, Infantino M, Grossi V, et al. Safety, efficacy and immunogenicity of switching from innovator to biosimilar infliximab in patients with spondyloarthritis: a 6-month real-life observational study. Immunol Res 2017;65:419-22.

240                      Glintborg B, Loft AG, Omerovic E, Hendricks O, Linauskas A, Espesen J, et al. To switch or not to switch: results of a nationwide guideline of mandatory switching from originator to biosimilar etanercept. One-year treatment outcomes in 2061 patients with inflammatory arthritis from the DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2018.

241                      Kristensen LE, Alten R, Puig L, Philipp S, Kvien TK, Mangues MA, et al. Non-pharmacological Effects in Switching Medication: The Nocebo Effect in Switching from Originator to Biosimilar Agent. BioDrugs 2018;32:397-404.

242                      Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket. Producentoberoende information om biosimilarer. 2017.

243                      Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, Aletaha D, Landewe R. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2014;73:3-5.

244                      Anderson JJ, Baron G, van der Heijde D, Felson DT, Dougados M. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001;44:1876-86.

245                      Brandt J, Listing J, Sieper J, Rudwaleit M, van der Heijde D, Braun J. Development and preselection of criteria for short term improvement after anti-TNF alpha treatment in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1438-44.

246                      American College of Rheumatology Committee to Reevaluate Improvement C. A proposed revision to the ACR20: the hybrid measure of American College of Rheumatology response. Arthritis Rheum 2007;57:193-202.

247                      Schoels M, Aletaha D, Funovits J, Kavanaugh A, Baker D, Smolen JS. Application of the DAREA/DAPSA score for assessment of disease activity in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:1441-7.

248                      Tan AL, Marzo-Ortega H, O’Connor P, Fraser A, Emery P, McGonagle D. Efficacy of anakinra in active ankylosing spondylitis: a clinical and magnetic resonance imaging study. Ann Rheum Dis 2004;63:1041-5.

249                      Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J. Open label trial of anakinra in active ankylosing spondylitis over 24 weeks. Ann Rheum Dis 2005;64:296-8.

250                      Song IH, Heldmann F, Rudwaleit M, Listing J, Appel H, Braun J, et al. Different response to rituximab in tumor necrosis factor blocker-naive patients with active ankylosing spondylitis and in patients in whom tumor necrosis factor blockers have failed: a twenty-four-week clinical trial. Arthritis Rheum 2010;62:1290-7.

251                      Song IH, Heldmann F, Rudwaleit M, Haibel H, Weiss A, Braun J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with abatacept: an open-label, 24-week pilot study. Ann Rheum Dis 2011;70:1108-10.

252                      Pathan E, Abraham S, Van Rossen E, Withrington R, Keat A, Charles PJ, et al. Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2013;72:1475-80.

253                      Taylor PC, van der Heijde D, Landewe R, McCue S, Cheng S, Boonen A. A Phase III Randomized Study of Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, for Active Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol 2021;48:1259-67.

254                      Sieper J, Porter-Brown B, Thompson L, Harari O, Dougados M. Assessment of short-term symptomatic efficacy of tocilizumab in ankylosing spondylitis: results of randomised, placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis 2014;73:95-100.

255                      Sieper J, Braun J, Kay J, Badalamenti S, Radin AR, Jiao L, et al. Sarilumab for the treatment of ankylosing spondylitis: results of a Phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled study (ALIGN). Ann Rheum Dis 2015;74:1051-7.

256                      Poddubnyy D, Hermann KG, Callhoff J, Listing J, Sieper J. Ustekinumab for the treatment of patients with active ankylosing spondylitis: results of a 28-week, prospective, open-label, proof-of-concept study (TOPAS). Ann Rheum Dis 2014;73:817-23.

257                      Deodhar A, Gensler LS, Sieper J, Clark M, Calderon C, Wang Y, et al. Three Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studies Evaluating the Efficacy and Safety of Ustekinumab in Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2018.

258                      Baeten D, Ostergaard M, Wei JC, Sieper J, Jarvinen P, Tam LS, et al. Risankizumab, an IL-23 inhibitor, for ankylosing spondylitis: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, dose-finding phase 2 study. Ann Rheum Dis 2018;77:1295-302.

259                      Jung N, Hellmann M, Hoheisel R, Lehmann C, Haase I, Perniok A, et al. An open-label pilot study of the efficacy and safety of anakinra in patients with psoriatic arthritis refractory to or intolerant of methotrexate (MTX). Clin Rheumatol 2010;29:1169-73.

260                      Jimenez-Boj E, Stamm TA, Sadlonova M, Rovensky J, Raffayova H, Leeb B, et al. Rituximab in psoriatic arthritis: an exploratory evaluation. Ann Rheum Dis 2012;71:1868-71.

261                      Wendling D, Dougados M, Berenbaum F, Brocq O, Schaeverbeke T, Mazieres B, et al. Rituximab treatment for spondyloarthritis. A nationwide series: data from the AIR registry of the French Society of Rheumatology. J Rheumatol 2012;39:2327-31.

262                      Mease PJ. Is there a role for rituximab in the treatment of spondyloarthritis and psoriatic arthritis? J Rheumatol 2012;39:2235-7.

263                      Hughes M, Chinoy H. Successful use of tocilizumab in a patient with psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2013;52:1728-9.

264                      Ogata A, Umegaki N, Katayama I, Kumanogoh A, Tanaka T. Psoriatic arthritis in two patients with an inadequate response to treatment with tocilizumab. Joint Bone Spine 2012;79:85-7.